CC BY
238
|ЛЕКЦИИ
А.В. Чупрова, С.А. Лоскутова, Т.Ю. Анохина
Новосибирская государственная медицинская академия, г. Новосибирск
АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИИ
В статье приводится характеристика основных принципов профилактики и терапии ДВС-синдромов и других тромботических состояний у детей с помощью обычного гепарина, фраксипарина и сулодексида. Даны рекомендации по способам осуществления лабораторного контроля за действием этих препаратов.
Ключевые слова: ДВС-синдром, профилактика, терапия.
In clause the characteristic of the basic principles of preventive maintenance and therapy DIC and thrombotic complications at children with the help usual heparinum, low molecular weight heparin fraxiparine and heparinoid sulodexide is resulted. The recommendations for ways of realization of the laboratory control behind action of these preparations are given.
Key words: DIC, preventive maintenance, therapy.
Геморрагические и тромбогеморрагические заболевания и синдромы относятся к частым и опасным формам патологии детского возраста, имеющим самостоятельное значение, либо сопутствующим большому числу других состояний и процессов. Единые методические подходы к профилактике и терапии тромбозов, микротромбовас-кулитов и ДВС-синдромов у детей практически отсутствуют.
Принципы проведения гепаринотерапии. Препараты обычного (нефракционированного) гепарина с лечебной и профилактической целью применяются подкожно, внутривенно струйно (болюсно), внутривенно непрерывно и комбинированным способом. С целью профилактики ДВС-синдромов и тромботических осложнений, гепарин вводится подкожно, 4-6 раз в день, в низких и средних дозах, из расчета 150-300 ЕД/кг/сут. При преобладании в клинике тромботических (ишемических) проявлений, а в системе гемостаза — выраженной гиперкоагуляции, по данным активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) и других коагуляционных тестов, он назначается внутривенно струйно каждые 4 часа, либо непрерывно на протяжении суток, в высоких дозах (более 300 ЕД/кг/сут). Интермиттирующий режим в виде болюсного введения для детей нежелателен, из-за резких колебаний в течение дня концентрации гепарина в плазме крови, что часто приводит к развитию кровотечений и «рикошетного» тромбооб-разования.
Для обеспечения непрерывной внутривенной ин-фузии используются шприцевые дозаторы (перфу-зоматы), позволяющие поддерживать постоянную концентрацию гепарина в кровяном русле. Комбинированный способ основан на введении 1-й инъекции гепарина внутривенно струйно, далее — подкожно, через равные промежутки времени.
Для лабораторного контроля за проводимой гепа-ринотерапией используются время свертывания цельной крови, АПТВ, аутокоагуляционный тест, тромбиновое время. Критерием достаточности назначенной дозы является увеличение АПТВ в 1,5-2 раза, по сравнению с нормой. Исключение составляют низкие дозы гепарина, применяемые с профилактической целью, не вызывающие гипокоагуляцию в АПТВ.
Назначение высоких доз требует проведения лабораторного мониторинга с помощью АПТВ и/или тромбинового времени (ТВ): перед введением гепарина, повторно через 6 и 12 час в первые сутки лечения, затем 1 раз в день. При увеличении АПТВ и/или ТВ более чем в 2 раза, введение гепарина временно прекращается, либо уменьшается скорость его инфузии.
Применение гепарина при ДВС-синдроме. В
клинике используются принципы коррекционно-за-местительной терапии ДВС крови, предложенные Баркаганом З.С. [1]. При этом упор в лечении делается на трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) вместе с гепарином. Выбор дозы определяется тяжестью, остротой течения и фазой развития ДВС-синдрома. При тромботических (ишемических) повреждениях органов с их прогрессирующей дисфункцией, гепарин назначается из расчета 200300 ЕД/кг/сут; 1/3 дозы вводится струйно вместе с плазмой, остальное — круглосуточно. При восстановлении гемодинамики и микроциркуляции в органах, водно-электролитного равновесия, приросте количества тромбоцитов в крови, снижении уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме, гепарин применятся в поддерживающей дозе 100-150 ЕД/кг/сут. При инфекционно-септическом генезе ДВС-синдрома стойко отрицательные показания паракоагуляционных проб с нормализацией других лабораторных параметров отмечаются обычно к
АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ I _В ПЕДИАТРИИ |
6-8 дню после начала лечения, иногда — к концу 2-й недели, что позволяет отменить трансфузии СЗП с гепарином.
Более проблематично использовать гепарин в случаях прогрессирования ДВС-синдрома, когда на первый план в клинике выступают геморрагические проявления, а по данным базисных тестов регистрируется выраженная гипокоагуляция. Во всех этих случаях гепарин следует применять лишь для прикрытия трансфузий криоплазмы (его вводят непосредственно в контейнер с СЗП — 1 ЕД гепарина на 1 мл криоплазмы).
Коммерческие препараты стандартного гепарина могут вызвать ряд побочных реакций и осложнений, частота развития и выраженность которых определяются дозой, способом и продолжительностью введения. Наиболее опасна «гепариновая тромбоцитопе-ния», возникающая у 2,4-9,9 % больных, в том числе у 5 % детей [2, 3, 4]. Сроки ее появления — между 3 и 15 днями после начала гепаринотерапии, что требует проведения динамического лабораторного контроля за количеством тромбоцитов в анализах крови. Гепарин в сочетании с глюкокортикоидами способствует развитию системного остеопороза, крайним выражением которого являются переломы костей. Меньшее клиническое значение имеют аллергические реакции, аллопеция, некроз кожи, гипоальдосте-ронизм.
Принципы применения низкомолекулярных ге-паринов (НМГ). Использование НМГ у детей еще весьма ограниченно, в связи с отсутствием унифицированных рекомендаций по их применению в педиатрической практике. Между тем, в мире накоплена важная информация об их эффективности при тромбозах магистральных сосудов, нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, острой тромбоэмболии легочной артерии и др. [5, 6]. Мы располагаем опытом лечения более 350 больных с ДВС-синдромом, у которых, наряду с трансфузиями СЗП, применялся фраксипарин. Мы отдаем ему предпочтение в связи с высокой эффективностью и относительной безопасностью [7, 8].
В ходе выполнения исследований было показано, что при ДВС-синдроме фраксипарин целесообразно назначать непрерывно (круглосуточно), с помощью шприцевого дозатора. При преобладании тромботических (ишемических) расстройств в кли-нико-лабораторной картине ДВС крови, его следует вводить из расчета 150-250 анти-Ха ЕД/кг (4000-6000 анти-Ха ЕД/м2/сут). В последующие 24 дня суточную дозу поддерживают на уровне 80150 анти-Ха ЕД/кг/сут, под динамическим контролем уровня РФМК в плазме и анти-Ха-актив-ности плазмы (терапевтической является такая доза НМГ, при которой анти-Ха-активность повышается до 0,3-0,7 МЕ/мл; профилактической — до 0,1-0,2 ЕД/мл).
В случаях прогрессирования ДВС-синдрома, при начинающемся снижении в крови количества тромбоцитов и факторов свертывания крови, а также у детей в возрасте до 1 года, фраксипарин назначается
по 80-150 анти-Ха ЕД/кг (2000-3000 анти-Ха ЕД/м2/ сут).
При завершении курса лечения фраксипарин вводится однократно в дозе 100 анти-Ха ЕД/кг в подкожную жировую клетчатку передней брюшной стенки, что предупреждает развитие «рикошетного» тромбообразования. Продолжительность использования фраксипарина при терапии ДВС-синдрома составляет 10-14 дней, реже 2-3 недели.
НМГ могут вызывать геморрагические осложнения, что лимитирует их использование у детей, особенно раннего возраста. По нашим данным, фракси-парин вызывает различной степени выраженности кровоточивость у 1-1,5 % больных в возрасте до 1 года. С учетом этих фактов, нами были разработаны рекомендации по использованию фраксипарина у детей раннего возраста:
- при коррекционно-заместительной терапии суб-компенсированных форм острого ДВС-синдро-ма (в анализах крови нормальные либо субнормальные показатели тромбоцитов, АПТВ, других коагуляционных тестов), фраксипарин вводится из расчета 100-150 анти-Ха ЕД/кг/сут;
- при коррекционно-заместительной терапии де-компенсированных форм (тромбоцитопения и/или гипокоагуляция), фраксипарин применяется по 50-80 анти-Ха ЕД/кг/сут, что достаточно для активации АТШ.
Применение НМГ при претромботических и тромботических состояниях. НМГ применяются при многих аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваниях. При этих процессах выделяют следующие основные формы патологии гемостаза: 1) гиперкоа-гуляционный статус (латентная тромбинемия); 2) локальное микротромбообразование; 3) синдром множественного тромбирования микрососудов; 4) хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. На частоту развития и выраженность тромботических осложнений влияют не только активность основного воспалительного процесса, но и высокие дозы глюкокортикоидов, цитостатиков (пульс-терапия) и лечебный плазмаферез.
Дозы, способы и режим введения НМГ следует выбирать с учетом выявляемой формы патологии в системе свертывания крови.
При латентной гиперкоагуляции, когда отсутствуют тромботические повреждения тканей и органов, а изменения в коагулограмме ограничиваются гиперкоагуляцией, гиперфибриногенемией, незначительным увеличением уровня РФМК (менее чем в 1,5-2 раза), при нормальной концентрации продуктов деградации фибрина (ПДФ), мы используем НМГ с профилактической целью. При этом фраксипарин вводится 1 раз в день, подкожно, 100 анти-Ха ЕД/кг/сут, что вполне достаточно для активации АТШ.
При преобладании локального микротромбооб-разования (свойственном гломерулонефритам, юве-нильному ревматоидному артриту с преимущественным поражением суставов), коагуляционный потенциал крови обычно повышен (гиперкоагуля-
с/^иь и^^та вс7^узбассе №1(12) 2003
■ АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИИ_
ция по данным АПТВ, гиперфибриногенемия, увеличение концентрации РФМК и ПДФ в 1,5-2 раза и более), а уровень ATIII незначительно снижен. Таким больным СЗП не показана, а фраксипарин вводится по 150-200 анти-Ха Ед/кг/сут, подкожно, в 2 приема. При достижении клинико-лабора-торного эффекта, суточную дозу снижают до поддерживающей (100 анти-Ха Ед /кг/сут), с целью активации ATIII. Общий курс лечения составляет, в среднем, 3-4 недели.
При системном геморрагическом васкулите (ГВ) имеет место пристеночное множественное тромбиро-вание мелких сосудов (МТМ-синдром), что сближает по патогенезу ГВ с ДВС-синдромом [9]. Но при МТМ-синдроме отсутствует коагулопатия потребления. У большинства больных количество тромбоцитов увеличено, регистрируется гиперкоагуляция по АПТВ и протромбиновому времени, содержание ATIII нормальное или субнормальное.
В терапии ГВ в нашей клинике с успехом применяются НМГ. При кожно-суставной форме, протекающей без некротических элементов на коже и слизистых оболочках, при отсутствии абдоминальных болей, фраксипарин вводится подкожно по 100150 анти-Ха ЕД/кг/сут; в более тяжелых случаях — по 200-250 анти-Ха ЕД/кг/сут, в режиме круглосуточной внутривенной инфузии. При получении клинического эффекта, отчетливом снижении концентрации РФМК, доза снижается до 150 анти-Ха ЕД/кг/сут, через 4-5 дней — до 80-100 анти-Ха ЕД/кг/сут.
По нашим данным, НМГ эффективны и в терапии суб- и компенсированных форм хронического ДВС-синдрома, при котором коагуляционный потенциал крови сохранен, а резерв ATIII умеренно снижен. У таких больных фраксипарин применяется подкожно, 1-2 раза в день, по 100-150 анти-Ха ЕД/кг/сут.
В последние годы, при ряде терапевтических ситуаций, все более широко используется гепариноида сулодексид (Vessel Due F). В нашей клинике он был апробирован у больных с нефротическим синдромом (НС) и диабетической нефропатией [8]. Показанием для назначения сулодексида при НС являлось повышение общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой и очень низкой плотности, с повышением индекса атерогенности, и увеличение уровня триглице-ридов, что свидетельствовало о комбинированном типе гиперлипидемии. Указанное обстоятельство делает назначение сулодексида предпочтительным, поскольку ему свойственно двойное, антитромботи-ческое и липидснижающее, действие. Последнее у сулодексида выражено более существенно, чем у обычного гепарина и НМГ.
Сулодексид применяется из расчета 600 LRU/сут (единиц активности высвобождения липопротеидли-пазы). В остром периоде препарат вводится внутримышечно, 1-2 раза в день. При достижении клинико-лабораторного эффекта суточная доза снижается до
300 LRU, а спустя 2-3 недели — до 250 LRU, через рот, 3-4 недели. Контроль за действием сулодексида осуществляется по динамике уровня РФМК.
Применение сулодексида оправдано и у больных с диабетической нефропатией (способствует восстановлению селективной проницаемости почечного фильтра и отрицательного заряда гломерулярных ба-зальных мембран). Мы применяли его по 600 LRU внутримышечно, 1 раз в сутки, 10-15 дней, затем — внутрь по 250 LRU, 2 раза в день, 3-4 недели.
При введении сулодексида клинически значимые геморрагии и тромбозы у больных не регистрировались, что свидетельствует об относительной безопасности препарата. Полученные данные свидетельствуют о том, что сулодексид, по сравнению с гепарином, является более мягким антикоагулянтом и эффективным липидснижающим средством. От последнего препарат отличается и комплаентностью (используется внутримышечно и внутрь в капсулах, 1-2 раза в день), что делает его одним из оптимальных лекарственных средств при профилактике и коррекции ги-перкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза и гиперлипидемии у больных с липоидным нефрозом и диабетической нефропатией.
Большой личный опыт и данные литературы позволяют сделать вывод о том, что низкомолекулярные гепарины и гепариноиды имеют целый ряд преимуществ перед обычным гепарином и должны занять достойное место в профилактике и терапии ДВС-син-дромов, тромбозов и микротромбоваскулитов у детей различного возраста.
Фраксипарин и сулодексид являются эффективными и сравнительно безопасными лекарственными препаратами, как при инъекционном способе введения, так и при приеме внутрь. Это позволяет использовать их не только в отделениях интенсивной терапии и реанимации, но и в профилактике и лечении тромбофилических состояний в амбулаторных условиях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / Барка-ган З.С. - М., 1988. - 187 с.
2. Баркаган З.С. // Тер. архив. - 1999. - № 7. - С. 72-76.
3. Boon D., Kappers-Klunne M., Michiels J. et al. // Neth. J. Med. - 1995. -№ 46. - Р. 146-152.
4. Michelson A., Bovill E., Monagle P., Andrew M. // Chest. - 1998. -V. 114. - Р. 748-769.
5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Кардиология. - 1996. -№ 2. - С. 76-87.
6. Kay R., Wong K., Yu Y. et al. // N. Engl. Med. - 1995. - V. 333(4). -Р. 1588-1593.
7. Анохина Т.Ю. ,Соловьев О.Н., Лоскутова С.А., Чупрова А.В. // Педиатрия. - 2001. - № 4. - С. 92-96.
8. Чупрова А.В., Лоскутова С.А. //Рос. педиатр. журнал. - 2002. -№ 1. - С. 50-51.
9. Баркаган, Л.З. Нарушения гемостаза у детей / Баркаган Л.З. - М., 1993. - 208 с.
