CC BY
53
Конференция «Новые препараты в гематологии:
перерывов в приеме препарата и назначения диуретиков, кортикостероидов или выполнения торакоцентеза. Главные факторы риска этого осложнения — заболевания сердца в анамнезе, гипертензия, прием препарата
2 раза в сутки. Пациентам с панкреатитом в анамнезе, по мнению G. Sa-glio, не следует назначать нилотиниб в связи с его токсическим влиянием на поджелудочную железу.
В случае выявления мутации
Т3151, при неудаче терапии иматини-бом пациентов в ФА или бластного криза, а также при неудаче терапии ингибиторами тирозинкиназы II поколения при выборе дальнейшей терапии показана алло-ТГСК.
КОНФЕРЕНЦИЯ «НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЕЕМАТОЛОРИН»
Подготовила канд. мед. наук Т. Е. Бялик
5—7 октября 2008 г. в г. Болонья (Италия) проходила конференция «Новые препараты в гематологии», посвященная новым препаратам для лечения лимфо- и миелопролиферативных заболеваний.
Новые препараты для лечения лимфопролиферативных заболеваний
В течение последних 10 лет используется моноклональное антитело к антигену CD20 (ритуксимаб), что значительно улучшило результаты лечения пациентов с индолентными и агрессивными лимфомами. Остаются открытыми вопросы: какой оптимальный режим поддерживающей терапии при фолликулярной лимфоме; нужна ли поддерживающая терапия при диффузных крупноклеточных лимфомах? Ритуксимаб высокоэффективен в терапии фолликулярной лимфомы, при ионотерапии ритуксимабом общий ответ составляет 73%, но часть пациентов нечувствительна к лечению. В ближайшем будущем будут начаты исследования по изучению прогностических факторов, которые помогут определить группы больных с разной чувствительностью к терапии моноклональным антителом к антигену CD20.
У пациентов, страдающих фолликулярной лимфомой, рефрактерных к лечению ритуксимабом или имеющих рецидив, в последнее время широко применяется 90У-ибритумумаб (Зева-лин).
Многоцентровое рандомизированное исследование, включавшее 143 пациента с рецидивом и рефрактерной формой фолликулярной лимфомы, в котором эффективность Зевалина сравнивалась с ритуксимабом, показало, что общий ответ при применении 90У-ибритумумаба составил 80%, а при лечении ритуксимабом — 56 %; полные ремиссии достигнуты в 34 и 20 % случаев соответственно. При ретроспективном анализе 211 пациентов с рецидивами неходжкинских лимфом показано, что в первом рецидиве Зевалин более эффективен: полные ремиссии при лечении первого рецидива составили 49 и
28% у больных, получавших ранее более 2 режимов терапии. Применение Зевалина в качестве консолидирующего лечения пациентов с индолентными лимфомами значительно увеличило количество полных ремиссий. 414 пациентов с фолликулярной лимфомой
III—IV стадии были рандомизированы на две группы: одна группа получала Зевалин в качестве консолидирующей терапии, а вторая — находилась под наблюдением. В группе больных, получавших Зевалин, полные ремиссии составили 87,4%, а в контрольной группе — 53,3%. У 8 пациентов Зевалин совместно с ритуксимабом применен как первая линия терапии; во всех случаях получен эффект: полные ремиссии — у 5 (62%) больных, частичные ремиссии — у 3 (38 %).
В последнее время для лечения хронического лимфолейкоза применяется алемтузумаб, моноклональное антитело к антигену CD52 (Кэмпас). В исследовании III фазы 93 пациента, рефрактерные к лечению пуриновыми аналогами, получали Кэмпас в монорежиме; общий эффект был достигнут в 33% случаев, из них 2% полных ремиссий. Это послужило основанием для регистрации Кэмпаса как препарата, рекомендованного для лечения рефрактерных случаев хронического лимфолейкоза.
Применение Кэмпаса в качестве первой линии терапии показало еще большую эффективность: общий ответ составил 83%, из них полных ремиссий — 24 %.
Эти данные превосходят результаты используемых ранее препаратов (лейкеран, флударабин, ритуксимаб) в монорежиме; кроме того, алемтузумаб доказал свою эффективность при лечении больных с неблагоприятными прогностическими факторами (наличие хромосомных аномалий 11 q и 17р). Использование Кэмпаса в качестве консолидирующей терапии дает улучшение результатов у 50 % пациентов. В настоящее время используются разные дозы и режимы — от 10 до 30 мг 3 раза в не -делю подкожно или внутривенно, вре-
мя начала консолидирующего лечения варьирует от 2 до 6 мес. Исследование германской группы, включавшее 21 пациента (11 — получали алемтузумаб и 10 — оставлены под наблюдением), было прекращено из-за высокой частоты инфекций, развившихся у больных, получавших алемтузумаб. Однако даже малое количество наблюдений показало улучшение отдаленных результатов. В группе больных, получавших Кэмпас, медиана беспрогрессивной выживаемости не достигнута, а в группе контроля составила 27,7 мес. Тем не менее необходимо большое рандомизированное исследование для определения эффективности и безопасности препарата, а также определения оптимального выбора времени начала, дозы и режима консолидирующего лечения.
Эпратузумаб — гуманизированное антитело к антигену CD22, применяется для лечения индолент-ных лимфом и лимфом высокой степени злокачественности. В исследовании I—II фазы изучалась эффективная и переносимая доза препарата: 55 пациентов с рецидивом индолентной лимфомы и 56 — с рецидивом крупноклеточной лимфомы получали Эпратузумаб в дозе 120—1000 мг/м2. При лечении лимфом низкой степени злокачественности общий ответ был достигнут в 24 % случаев, из них 3% составили полные ремиссии, в случае диффузных крупноклеточных лимфом общий ответ был 15%. Наблюдались хорошая переносимость и отсутствие дозолимитирующей токсичности. Комбинация с ритуксимабом демонстрирует более высокие результаты, чем использование ритуксимаба в монорежиме. 23 пациента с рецидивами индолентной и агрессивной лимфом получали эпратузумаб в дозе 360 мг/м2 и ритуксимаб в дозе 375 мг/м2. Общий эффект отмечен в 67% случаев. Многоцентровое европейское исследование включало 65 пациентов, имевших рецидив индолентной и агрессивной лимфомы. При лечении лимфомы низкой степени злокачественности общий ответ был получен в 64 % случаев, медиана без-
www .medprint.ru
385
Конференция «Новые препараты в гематологии:
рецидивной выживаемости составила
10,9 мес. При лечении лимфомы высокой степени злокачественности общий ответ достигнут в 47 % случаев, медиана безрецидивной выживаемости составила 5,7 мес. Токсичность комбинации (Е + R) не превышала количество побочных эффектов, наблюдаемых при лечении только ритуксимабом. У первичных больных эпратузумаб был применен совместно с режимом R-CHOR 76 больных с диффузной крупноклеточной лимфомой получили лечение по схеме Е + R-CHOP, и полные ремиссии были достигнуты в 62% случаев. Токсичность была несколько выше: фебрильная нейтропения III—IV степени отмечалась у 20% больных.
Галиксимаб — химерное антитело к антигену CD80, состоящее из человеческого иммуноглобулина G1 и вариабельного региона иммуноглобулина приматов. Исследование I—II фазы доказало хорошую переносимость и противоопухолевую активность препарата. При использовании галиксимаба в дозе 500 мг/м2 1 раз в неделю, всего 4 инфузии для лечения рецидивов неходжкин-ских лимфом полные ремиссии были достигнуты в 11 % случаев, редукция опухоли — в 49%. При применении галиксимаба совместно с ритуксимабом для лечения рецидивов фолликулярной лимфомы уровень общего ответа достигал 66%, полные ремиссии наблюдались в 33% случаев, медиана безрецидивной выживаемости составила 12,1 мес.
Офтамумаб — первое полностью человеческое антитело к антигену CD20. В многоцентровое исследование было включено 33 пациента с рефрактерным хроническим лимфолейкозом или имеющих рецидив. Все пациенты получили 4 инфузии офтамумаба 1 раз в неделю: 1 инфузия в дозе 500 мг, 3 последующие в дозе 2000 мг. Эффективность данного режима составила 50%, но не было получено полных ремиссий. Инфекции развивались в 51% случаев, большинство (88%) I—II степени. При рецидивах и рефрактерных формах фолликулярной лимфомы изучался дозозависимый эффект. В исследование было включено 4 группы пациентов (10 человек в каждой), которые получали офтамумаб в дозе 300, 500, 700, 1000 мг. Дозозависимого эффекта отмечено не было, общий ответ составил 20—63% при медиане длительности ответа 29,9 мес.
Люмиксимаб — моноклональное антитело к антигену CD23. CD23 — гликопротеид, который экспрессируется на большинстве зрелых лимфоцитов, составляющих субстрат хроническо-
го лимфолейкоза. Преклинические исследования применения люмиксимаба в монорежиме 1 или 3 раза в неделю в течение 4 нед. доказали хорошую переносимость и эффективность: снижение уровня лейкоцитов у 91 % пациентов, уменьшение размеров лимфоузлов в 51 % случаев. Доказан синергизм действия люмиксимаба с ритуксимабом, флударабином и циклофосфаном.
В многоцентровое исследование I—II фазы по изучению безопасности и эффективности люмиксимаба включен 31 пациент с рецидивом хронического лимфолейкоза. Пациенты получали люмиксимаб в дозе 350 или 500 мг/м2 совместно с ритуксимабом, флударабином и циклофосфаном (L-RFC). Все больные полностью завершили лечение и получили по 6 курсов химиотерапии. Общий эффект составил 65%, из них полных ремиссий — 52%. Медиана беспрогрессивной выживаемости для всех пациентов составила 23,4 мес., а для больных, достигших полной ремиссии, — 30,4 мес. В 74% случаев развивались нежелательные явления III — IV степени.
Занолимумаб (Золинза) — человеческое моноклональное антитело к антигену CD4. Проведено многоцентровое открытое проспективное исследование безопасности и эффективности золинзы при Т-клеточных лимфомах кожи на ранних и продвинутых стадиях. В исследование вошло 38 пациентов с грибовидным микозом и 9 пациентов с синдромом Сезари. Больные получали золинзу в дозе от 280 до 560 мг на ранних стадиях болезни и от 280 до 980 мг — в продвинутых. При оценке результатов отмечался дозозависимый эффект. Общий ответ в группе пациентов с грибовидным микозом, получавших высокие дозы, констатирован в 56% случаев, а у пациентов, получавших золинзу в дозе 280 мг, — в 15%. В группе пациентов с синдромом Сезари, получавших высокие дозы, общая эффективность была 20%, при применении низких доз — 25%, но длительность эффекта при использовании золинзы в дозе 980 мг составила 61 нед., а при дозе 280 мг — только 8 нед. В настоящее время открыто клиническое исследование III фазы для пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари, рефрактерных к стандартной терапии, где золинза будет применяться в дозе 14 мг/кг 1 раз в неделю в течение 12 нед.
Новые препараты для лечения миелопролиферативных заболеваний
С развитием таргетной терапии и появлением ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы лечение и исход тера-
пии больных хроническим миелолейко-зом кардинально изменились. Полный гематологический ответ в ранней хронической фазе миелолейкоза при использовании ингибиторов тирозин-киназы достигает 98%. Тем не менее бывают случаи развития резистентности и непереносимости гливека. Это привело к разработке и внедрению новых ингибиторов тирозинкиназы.
Нилотшшб — дериват аминопи-римидина, ингибирует активность тирозинкиназы в химерном белке BCR-ABL и применяется для лечения хронического миелолейкоза.
В исследование I фазы по эффективности нилотиниба было включено 119 пациентов с хроническим мие-лолейкозом, резистентных к терапии гливеком. Больные получали препарат в дозе от 50 до 1200 мг 1 раз в день и в дозе от 400 до 600 мг 2 раза в день. Полный гематологический ответ у больных в хронической фазе был получен в 92% случаев и у 8% больных с властным кризом.
В исследование II фазы было включено 132 пациента, из них 91 (63%) были резистентны к гливеку и 41 (31 %) пациент имел непереносимость препарата. Больные получали нилоти-ниб по 400 мг 2 раза в сутки, длительность приема 226 дней (3—379 дней). Полный гематологический ответ был достигнут в 69% случаев, большой цитогенетический ответ — в 42% и полный цитогенетический ответ — в 25% случаев. Профиль токсичности в наибольшей степени был представлен развитием тромбоцитопении (26%), нейтропении (18%) и анемии (7%). Прекратили лечения 38% больных по следующим причинам: 26 — из-за развития неблагоприятных явлений, 15 — из-за прогрессирования болезни, 7 — по другим причинам; 2 пациента умерли в ходе исследования: один — в результате прогрессии болезни, второй — из-за развития инфаркта миокарда.
Дазатиниб также является ингибитором BCR-ABL-тирозинкиназы и применяется при резистентности или непереносимости гливека. II фаза клинических исследований показала, что при приеме дазатиниба в дозе 70 мг 2 раза в сутки у пациентов в хронической фазе миелолейкоза в 59 % случаев достигается большой и в 49% — полный цитогенетический ответ. Препарат хорошо переносится, и в ходе исследования отмечается низкий уровень мие-лосупрессии III—IV степени. Однако у части пациентов наблюдается развитие резистентности к нилотинибу и дазати-нибу, обусловленной появлением мутаций ТЗ151 и ТЗ171 белка BCR-ABL.
386
Клиническая онкогематология
Конференция «Новые препараты в гематологии»
Бозутиниб (SKI-606) — новый ингибитор тирозинкиназы, эффективный при развитии мутаций T315I и ТЗ171. В настоящее время проводится клиническое исследование по эффективности и безопасности бо-зутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом при непереносимости дазатиниба. Это дозоопределяющее исследование: пациенты будут получать препарат в дозе 400, 500 и 600 мг в день.
Гемтузумаб — моноклональное антитело кантигену CD33. Антиген CD33 экспрессируется в 90 % случаев острого миелоидного лейкоза, и его экспрессия отмечена более чем на 20% бластных клеток. Многоцентровое исследование II фазы по изучению эффективности гем-тузумаба включало 277 пациентов (медиана возраста 61 год) с первым рецидивом острого миелобластного лейкоза. Препарат применялся в дозе 9 мг/м2. Согласно критериям NCI, общий ответ
составил 26%, из них полных ремиссий было 13% и полных ремиссий с неполным восстановлением тромбоцитов — 13%. При использовании гемтузумаба в качестве индукционной и консолидирующей терапии пациентов в возрасте от 61 до 75 лет с острым миелобластным лейкозом общий ответ был получен в 54,4 % случаев, полные ремиссии — в 35,1%, полные ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов — в 19,3% случаев.
www .medprint.ru
387
