CC BY
111
лей риск ХЛЛ не возрос у эмигрантов, переселившихся в США из стран с низкой заболеваемостью ХЛЛ. Это подчеркивает роль генетических факторов в возникновении ХЛЛ. Цитогенетиче-ские исследования методом FISH показали, что у 12 из 14 больных, имевших больных ХЛЛ родственников, имелась делеция 13q, что значительно превышает частоту этой аберрации среди всей популяции больных ХЛЛ — 50—60% в больших сериях наблюдений. У 3,5% здоровых людей старше 40 лет и у 5,5% старше 65 лет обнаруживается моноклоновый В-лимфоцитоз, иммунологически соответствующий иммунологическому профилю В-ХЛЛ, однако, с числом лимфоцитов, меньше необходимого для диагноза ХЛЛ. У части носителей моноклонового лим-фоцитоза обнаружена делеция 13q 14. Многолетнее наблюдение за 111 такими индивидуумами показало, что у 42% из них количество лимфоцитов с имму-нофенотипом В-ХЛЛ возросло до уровня, необходимого для диагноза ХЛЛ, в среднем за 3,7 года, а 5% этих пациентов потребовалось лечение. Несмотря настойчивые исследования семейного ХЛЛ, все попытки идентифицировать гены, ответственные за его возникновение, пока не увенчались успехом.
Дополняет представление о мо-ноклоновом лимфоцитозе как об очень ранней стадии ХЛЛ и исследование, проведенное в клинике Mayo в Рочестере (США). В этом исследовании было показано, что время до прогрессирования и необходимости в лечении было достоверно короче при экспрессии на лимфоцитах CD38 (Abstract # 748).
Среди докладов, посвященных биологии ХЛЛ, был интересный доклад о прогностическом значении числа разрушенных клеток (теней Боткина— Гумпрехта) в мазке. Как известно, эти клетки появляются при приготовлении мазка и считаются не имеющими прогностического значения, поскольку отражают свойственную ХЛЛ неустойчивость лейкемических лимфоцитов к механическим воздействиям. Однако при исследовании мазков 337 больных оказалось, что число разрушенных клеток коррелировало с выживаемостью больных: выживаемость оказалась достоверно более высокой у больных с более чем 30% разрушенных клеток в мазках (Abstract # 745).
В докладе из MD Anderson Cancer Center на большом числе наблюдений (473 больных) было показано, что наличие комплексных хромосомных
аберраций при стандартном цитогене-тическом исследовании является более важным прогностическим фактором для результатов терапии и выживаемости больных, чем данные FISH, иммунный статус и экспрессия ZAP 70 (Abstract # 2065). В наблюдениях из этого же госпиталя показано, что наличие делеции 11q при современной терапии не является больше неблагоприятным прогностическим признаком. У 69 больных из 708 обследованных была обнаружена 11q— без сочетания с 17р —, но нередко в сочетании с другими хромосомными аберрациями (делеция 13 q— или трисомия 12). Больные получали лечение РФЦ и Р+ГМ-КСФ или РФЦ+кэмпас. Общий эффект получен у 100% больных, получавших РФЦ и РФЦ+кэмпас, и лишь у 33% в группе, получавшей мабтеру в сочетании с ко-лониестимулирующим фактором. Частота полных ремиссий составила 88% в группе леченных РФЦ 100% в группе получавших РФЦ и кэмпас и 0 среди леченных без цитостатических препаратов (группа получавших мабтеру и Г-КСФ). Авторы делают вывод, что при лечении больных d1q— схема РФЦ в чистом виде или в сочетании с консолидацией кэмпасом должна использоваться обязательно.
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
Подготовил В.А. Доронин
В-клеточные лимфомы
Фолликулярная лимфома
Фолликулярная лимфома (ФЛ) — второй (после диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, ДВККЛ) наиболее часто встречающийся вариант неходжкинской лимфомы (НХЛ), который составляет 20—25% всех случаев НХЛ в США и Европе. За последние два десятилетия было предложено несколько прогностических моделей заболевания. Наиболее распространен специально разработанный для ФЛ прогностический индекс, получивший название FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index). Он включает пять независимых прогностических факторов (уровень гемоглобина, ЛДГ, стадию по Ann Arbor, количество вовлеченных нодальных зон, возраст) и позволяет разделить больных в зависимости от выживаемости на три категории: низкого, промежуточного и высокого риска. К его недостат-
кам можно отнести то, что он не всегда позволяет определить необходимость начала терапии. Так, например, молодые пациенты с 1—11 стадиями, большой локализованной ретроперитоне-альной массой опухоли и со временем (но не на момент диагностики) повышенным уровнем ЛДГ будут отнесены к группе низкого риска, хотя для большинства клиницистов такая ситуация является основанием для начала терапии. И наоборот, у некоторых пожилых больных с диссеминированной ФЛ без клинических и биологических признаков активности заболевания оправдана выжидательная тактика, несмотря на то что многие из них попадают в группу высокого риска. Тем не менее FLIPI прост для клинического использования и является основой для статистического анализа в подавляющем большинстве клинических исследований.
В последнее десятилетие активно изучаются различные биологические факторы прогноза. Международным
консорциумом LLMPP (Leukemia Lymphoma Molecular Profiling Project) было исследовано 286 образцов ФЛ с целью определения профиля экспрессии генов. Исследователями были выделены две основные геномные характеристики, которые независимо влияли на выживаемость больных с ФЛ. Первая, ассоциирующаяся с благоприятным прогнозом, получила название «иммунный ответ 1» и включала экспрессию генов, кодирующих Т-клеточные маркеры, некоторые из которых четко определены на Т-лимфоцитах различных субпопуляций. Вторая — «иммунный ответ 2», где преобладали гены, преимущественно эксперссирующиеся в макрофагах. Она позволила выделить группу пациентов (25%), где медиана выживаемости составляла только 3,9 года. Эти данные позволили различным исследовательским группам изучить иммуногистохимические особенности клеточного микроокружения при ФЛ. Так, группой из Ванкувера было
Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США
впервые показано, что большое количество CD68+ макрофагов в клеточном микроокружении является неблагоприятным прогностическим фактором. Другие авторы получили аналогичные результаты, исследуя макрофагальную экспрессию транскрипционного фактора STAT1. (Gilles A.Salles)
Группой из Стэнфордского университета (D. Tan et al) представлен исторический анализ выживаемости при ФЛ за период с 1960 по 2003 г. Всего проанализировано 1334 входящих в базу данных случая ФЛ (1 и 2 градации). Выделено четыре исторические группы больных на момент установления диагноза: 1-я (1960-1975 гг., n = 180), 2-я (1976-1986 гг., n = 42б), 3-я (1987996 гг., n = 471), 4-я (1997-2003 гг., n = 257). Общая выживаемость (ОВ) для всей когорты пациентов составила 12,6 года. Средний возраст (49 лет), пол (мужчины 54%) и стадия (83% — III-IV) в представленных четырех группах не различались. Медиана ОВ увеличилась с 11,2 года (1-я и 2-я группы 1960-1986 гг.) до 18,4 года (3-я и 4-я группы 1986-2003 гг.). Наибольший прирост был отмечен у больных моложе 60 лет с поздними стадиями заболевания. Несмотря на разницу в терапевтических подходах между 1-2-й и 3-4-й группами, выживаемость без прогрессии (ВБП) была идентичной. Частота гистологической трансформации в крупноклеточную лимфому во всех временных периодах не отличалась, ОВ была существенно выше, если до констатации трансформации лечение не проводилось. Использование ритуксимаба по группам распределялось следующим образом: 1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%).
До эры моноклональных антител с целью улучшения результатов лечения использовались различные варианты терапии, включающие комбинации ан-трациклинов с алкилирующими препаратами, использование интерферонов, пуриновых аналогов, высокодозную терапию. Ни один из этих подходов, несмотря на увеличение продолжительности ответа в каких-то случаях, не влиял на общую выживаемость и не был рекомендован в качестве стандарта терапии. В настоящее время стандартом терапии первой линии, в особенности у молодых пациентов с неблагоприятными факторами прогноза, является иммунохимиотерапия, включающая ритуксимаб, поскольку такой подход позволяет увеличить ВБП и ОВ. Группой авторов (L.Vidal et al) был представлен метаанализ использования ри-туксимаба в качестве поддерживающей терапии. Было обработано 226 работ.
Таблица 1. Данные метаанализа результатов использования ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии
Автор, год Число больных Вариант лимфомы Индyкционнaя терапия Ритуксимаб (протокол)
Hainsworth, 2005 90 Ранее леченные ФЛ, ЛМЛ Ритyксимaб 1 раз в неделю 4 нед каждые 6 мес в течение двух лет
Hochster, 2005 304 Не леченные ФЛ, ЛМЛ CVP То же
Hochster, 2007 69 Не леченные ФЛ, ЛМЛ FC -«-
Forstpointer, 2006 195 Рецидив ФЛ, ЛМЗ FCM+/-ритyксимaб 1 раз в неделю 4 нед 3-й и 9-й месяцы
Ghielmini, 2004 151 Первичные и рецидив ФЛ Ритyксимaб 1 инфузия каждые 2 мес (всего 4 инфузии)
vanOers, 2006 334 Рецидив ФЛ СНОР+/-ритyксимaб 1 инфузия каждые 3 мес в течение двух лет
Примечание. ФЛ — фолли^лярная лимфома, ЛМЛ — лимфома из малых лимфоцитов, ЛМЗ — лимфома мантийной зоны.
Проанализированы результаты пяти исследований (табл. 1), которые соответствовали критериям включения. 1053 больных рандомизированы в период с 1998 по 2004 г. Медиана наблюдения составляла 26—41 мес. Минимальными требованиями для включения в анализ являлись либо стабилизация заболевания после индукционной терапии (3 исследования), либо частичная ремиссия (2 исследования). Исследователями сделан вывод о статистически достоверном увеличении ОВ у больных с рецидивом или рефрактерной ФЛ при проведении поддерживающей терапии ритуксимабом в сравнении с контрольной группой, где осуществлялось только наблюдение. Однако в группе поддерживающей терапии отмечено большее количество инфекционных осложнений.
В настоящее время в лечении ФЛ активно изучается роль иммуноконью-гатов. A Hagenbeek et al (международное исследование FIT) представили интересные данные по использованию 90Y-ibritumomab Tiuxetan (Зевалин) в качестве консолидации первой ремиссии у больных с поздними стадиями ФЛ. Основная концепция исследования заключалась в оценке ВБП у пациентов с минимальной остаточной болезнью (МОБ) после однократного введения Зевалина. С 08.2001 по 01.2005 г. в исследование было включено 414 больных. За период наблюдения в среднем 2,9 года медиана ВБП увеличилась с 13,5 мес (контрольная группа) до 37 мес (Зевалин). Для подгрупп больных с частичной ремиссией (ЧР) или полной ремиссией (ПР) после индукционной терапии медиана ВБП составила 6,3 против 29,7 мес и 29,9 против 54,6 мес соответственно. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата: у 87% пациентов достигнута ПР/ ПР (недоказанная), ВБП увеличилась приблизительно на 2 года в сравнении с контролем.
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома
ДBKKЛ — наиболее часто встречающаяся лимфатическая опухоль у взрослых, она составляет почти 40% всех лимфом. Клиническая и морфологическая гетерогенность данной нозологической формы предполагает наличие соответствующих молекулярных механизмов ее развития. Первоначально на основании изучения профиля экспрессии 375 генов были выделены 2 основные группы заболевания: ДBKKЛ из клеток герминального центра (ГЦ) и активированных B-клеток (ABK). B дальнейшем исследование клеточного происхождения было сужено до анализа экспрессии 100 и затем 27 генов, которые маркируют опухоль из клеток ГЦ и ABK. Это позволило выделить третью категорию (тип 3/ другие), которая по последним данным включает до 40% ранее изученных случаев ДBKKЛ. Первоначально было показано, что пациенты с ДBKKЛ из клеток ГЦ лучше отвечают на стандартную химиотерапию. Oднако в более поздних исследованиях, где использовалась химиотерапия в комбинации с ритук-симабом, прогностические преимущества ДBKKЛ из клеток ГЦ не доказаны (Margaret A.Shipp).
B рандомизированном исследовании GELA LNH в8-5 (T.J. Molina et al) проведен иммуногистохимический анализ с целью определения прогностической значимости фенотипа ГЦ при ДBKKЛ. B исследовании сравнивались результаты терапии CHOP и R-CHOP. Bœro включено 3вв пациентов. Тканевые образцы были доступны в 172 случаях. Для выделения группы больных, где фенотип опухоли соответствовал происхождению из клеток ГЦ, анализировалась экспрессия CD10, bcl-6 и mum-1 антигенов. Oкончатель-ный анализ проведен у 101 больного. Oсновные характеристики пациентов (пол, возраст, стадия, уровень ЛДГ, соматический статус, количество экстра-
www.medprint.ru
99
Таблица 2. Результаты международных исследовании эффективности CHOP и R-CHOP в терапии ДВККЛ
Исследование, медиана наблюдения; терапия Характеристики исследования EFS или FFS, % Общая выживаемость, %
GELA, 7 лет; R-CHOP ДВККЛ EFS
CHOP 60-80 лет
Все МПИ 42 53
25 36
Межгрупповое США, 3 года; R-CHOP CHOP
RICOVER, 3 года; 6 х СНОР-14, 8 х СНОР-14, 6 х R-CH0P-14, 8 х R-CH0P-14
Примечание. EFS
нодальных очагов, международный прогностический индекс — МПИ, медиана наблюдения 85 мес) в этой группе не отличались от таковых в остальной исследуемой популяции. Терапия СНОР была проведена 49 больным и R-СНОР — 52. 44 случая классифицированы как ДВККЛ из клеток ГЦ. Мультивариант-ный анализ позволил показать, что на бессобытийную и на общую выживаемость влияет только вариант терапии (СНОР или R-СНОР) и МПИ, но не фенотип лимфомы, характеризующий её принадлежность к ГЦ.
До недавнего времени курс химиотерапии СНОР-21 являлся стандартом в лечении ДВККЛ, 5-летняя выживаемость при его использовании составляла 30—40%. Результаты терапии значимо изменились с внедрением в клиническую практику моноклональ-ных анител, в частности ритуксимаба. Thomas M. Haberman обобщил результаты основных международных клинических исследований с применением иммунохимиотерапии (табл. 2).
В исследовании германской группы DENSE-R-CHOP-14 (M Pfreund-schuh et al) наряду с шестью курсами СНОР-14 было выполнено 12 введений ритуксимаба (0, 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 85 и 99-й дни), что позволило достигнуть высоких плазменных концентраций препарата за более короткий срок. Авторами показано, что при таком режиме терапии увеличивается процент полных ремиссий и общая выживаемость в группе пожилых больных с неблагоприятным прогнозом. ПР достигнута у 81% пациентов в сравнении с R-СНОР-М, где частота ПР только 68%. EFS в течение одного года также отличалась и составляла 74 и 65% соответственно. Той же группой авторов, в рамках исследования
ДВККЛ FFS
>60 лет Все МПИ
52 67
39 58
ДВККЛ EFS
61-80 лет
Все МПИ 47 68 52 66 66 78 _63_72
выживаемость без неудач в лечении.
ЩСОУЕИ-бО, показано, что количество циклов И-СНОР (6 или 8) не влияет на результаты терапии. Два дополнительных курса терапии не приводят к увеличению ВБП и ОВ.
Т-клеточные лимфомы
Julie M.Vose были представлены результаты эпидемиологического международного исследования Т-НХЛ в которое были включены 1314 центров из Северной Америки, Европы и Азии. По данным исследования, наиболее часто встречающимися формами Т-НХЛ являются периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная и ангиоимму-нобластная лимфома, 23 и 18% соответственно от всех Т-НХЛ. Частота встречаемости основных нозологических форм Т-НХЛ в зависимости от географического региона представлена в табл. 3.
Большинство Т-клеточных лим-фом имеют плохой прогноз. Включение в схему лечения антрациклинов не влияет на результаты терапии, что диктует необходимость поиска альтернативных терапевтических возможностей.
Nam H. Dang представил обзор применения новых антител в лечении Т-НХЛ.
Занолимумаб (HuMax CD4) — человеческое IgGlk анти-СD4 моно-
клональное антитело. Вводится в дозе 4—14 мг/кг 1 раз в неделю в течение 12 нед. По данным разных исследований, у 20—40% резистентных больных с CD4+ Т-НХЛ получен объективный ответ.
SGN-30 — химерное анти-CD30 моноклональное антитело. Доза препарата — 12 мг/кг каждые 2—3 нед. У больных с CD 30+ лимфопроли-феративными заболеваниями общий ответ составляет 58%. Сиплизумаб (MEDI-507) — гуманизированное Ig-G1k анти-СD2 моноклональное антитело. Исследуемые дозы препарата от 0,7 до 4,8 мг/кг. Даклизумаб (анти-Tac, анти-1Ь2-рецептор) — гуманизированное моноклональное антитело против СD25 антигена рецепторного комплекса IL-2. Проводятся исследования I фазы.
Новой молекулярной мишенью является CD26 антиген, который представлен на активированных Т-лимфоцитах. В настоящее время проводятся исследования I фазы по использованию гуманизированного анти-CD26 антитела.
У больных с Т-НХЛ широкое применение нашли схемы терапии, включающие комбинацию моноклональных антител и химиопрепаратов.
Наиболее часто используются комбинированные режимы лечения, включающие гуманизированное моно-клональное анти-CD52 антитело — алемтузумаб: А-СНОР, А-FCD. При использовании схемы A-СНОР в качестве терапии первой линии общий ответ составляет 88%, ПР достигается в 65—71% случаев.
В последнее время большое внимание уделяется малым молекулам. К ним, например, относятся ингибиторы гисто-новой диацетилазы — HDAC. Madeleine Duvic представила обзор применения во-риностата при Т-клеточных кожных лим-фомах. В одно из исследований II фазы были включены 33 пациента, ранее получавших лечение. Препарат назначался внутрь в дозе 400 мг/сут. Ответ получен у 24% резистентных больных. В процессе клинических исследований находятся другие ингибиторы HDAC: роми-депсин, PDX 101.
Таблица 3. Частота (в %) отдельных вариантов Т-клеточных лимфом в различных регионах мира
Вариант Северная Америка Европа Азия
ПТКЛн 33,7 22,1 22,1
АИЛ 15,7 30,8 17,6
АККЛ,ALK+ 16,0 9,1 3,6
АККЛ, ALK- 7,7 11,6 2,5
NK/T-клеточная 5,0 5,4 22,1
ТЛЛ взрослых 2,0 1,4 24,6
Примечание. ПТКЛн — периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная, АИЛ — ангиоиммунобластная лимфома, АККЛ — анаплазированная крупноклеточная лимфома, ТЛЛ — Т-клеточный лейкоз/лимфома.
MinT, 3 года; ДВККЛ EFS
R+химиотерапия <60 лет
химиотерапия МПИ 0-1 79 93
59 84
— бессобытийная выживаемость, FFS —
