Острые лейкозы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТОМ 1

НОМЕР 1

ЯНВАРЬ - МАРТ 2008

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКОгематология

I МАТЕРИАЛЫ 49-го ЕЖЕГОДНОГО КОНГРЕССА АМЕРИКАНСКОГО ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА,

8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8—11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

С 8 по 11 декабря в Атланте проходил 49-й конгресс Американского гематологического общества. Первый конгресс этого общества состоялся в 1958 году, на нем присутствовало 300 гематологов. С тех пор ASH-конгресс стал важнейшим ежегодным событием в жизни мирового гематологического сообщества, на нем присутствует все больше гематологов из разных стран. В этом году в конгрессе участвовали 20 000 человек. Во время многочисленных заседаний на конгрессе обсуждаются ключевые вопросы различных гематологических заболеваний, помимо тезисов ежегодно выпускается том Education Book, содержащий лекции ведущих специалистов мира по различным проблемам гематологии. Мы публикуем лишь некоторые материалы, касающиеся только онкогематологических заболеваний. Насыщенность программы и параллельное проведение заседаний не дают возможности посетить все заседания, вызывающие интерес. Мы останавливаемся на вопросах, которые рассматривались во время тех заседаний, на которых присутствовали наши коллеги.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Подготовила д-р мед. наук проф. М.А. Волкова

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)

Основное внимание в терапии ОЛЛ в настоящее время сосредоточено на лечении Ph-позитивных форм заболевания. Это обусловлено плохими результатами их лечения при использовании как стандартных, так и усиленных (Hyper-CVAD) программ терапии в предыдущие годы и появлением ингибиторов тирозин-киназ (иматиниб, дасатиниб, нилотиниб), высокоэффективных в терапии ХМЛ и некоторых других заболеваний, патогенез которых обусловлен изменениями тирозин-киназной активности.

Лечение Ph-позитивных ОЛЛ до появления ингибиторов тирозин-киназ позволяло получить ремиссии более чем у половины пациентов, однако, средняя продолжительность жизни больных из-за быстро наступающих рецидивов колебалась, по данным разных клиник, от 8 до 16 мес. Только в тех случаях, когда в результате интенсивной терапии удавалось получить уменьшение количества Ph-позитивных клеток в 1000 раз (на 3 lg) или после проведения аллогенной трансплантации в период первой ремиссии, 2-летняя общая выживаемость составляла 48%. Никто из больных, у которых уменьшение количества Ph-позитивных клеток составило менее 3 lg, не прожил двух лет (D. Thomas, Education Book, p. 435). Результаты аллогенной трансплантации тоже нельзя признать хорошими: 5-летняя выживаемость составила 34% среди больных, которым

трансплантация сделана в первой ремиссии, 21% — во второй ремиссии и 9% в группе получивших трансплантацию вне ремиссии.

Появление ингибиторов тирозинкиназ изменило ситуацию. Вначале иматиниб(гливек)был применен в монорежиме в рецидиве и у рефрактерных к химиотерапии больных. Было получено до 29% полных, но кратковременных ремиссий. Поздней имати-ниб стал применяться одновременно с такими интенсивными режимами, как Hyper-CVAD, в дозе 600 мг в день на протяжении всего периода лечения, а при хорошей переносимости и в периоде поддерживающего лечения — по 800 мг в день на протяжении 24 мес. В настоящее время еще отсутствуют большие исследования в связи с относительной редкостью этого варианта ОЛЛ, однако, исследования большинства международных кооперативных групп показали эффективность такого режима: частота полных ремиссий составляет от 72 до 96%, общая двухлетняя выживаемость — 43—59%. Во многих случаях после достижения ремиссии при таком режиме терапии удается успешно провести аллогенную трансплантацию. (D.Thomas, Education Book, p. 436—37). Применение иматиниба в дозе 400 мг в день для эрадикации минимальной остаточной болезни после трансплантации оказалось успешным в половине случаев.

Во многих клиниках в настоящее время перед назначением ингибиторов тирозинкиназ проводится

исследование на наличие мутаций ABL-тирозинкиназы. При обнаружении таких мутаций применяются не иматиниб, а другие ингибиторы: нилотиниб и дасатиниб, которые в 30—50 раз активней иматиниба и оказываются активными при большинстве мутаций ABL-тирозинкиназы. В кооперированном исследовании из Италии дасатиниб назначался по 70 мг 2 раза в день в комбинации с преднизолоном по 60 мг/м2 в день для лечения 23 больных с Ph-позитивным ОЛЛ. Медиана возраста больных составила 57 лет. Дасати-ниб назначался на протяжении 84 дней, преднизолон за 7 дней до начала лечения дасатинибом (префаза, в течение которой делалось цитогенетическое исследование) и его прием продолжался в течение 31 дня. Больные получали профилактику нейролейкемии. У всех 23 больных к концу лечения была достигнута полная ремиссия, однако у 1 больного после прекращения приема дасатиниба развился рецидив, в связи с которым он погиб, остальные больные остаются в полной ремиссии от 2 до 7 мес наблюдения (Abstract # 7).

Аналогичные высокие результаты получены в MD Anderson Cancer Center (США). Дасатиниб назначался одновременно с Hyper-CVAD или чередовавшимися с циклами Hyper-CVAD циклами высоких доз цитарабина и метотрексата, дасатиниб — по 50 мг 2 раза в день в течение первых 14 дней на протяжении всех 8 циклов лечения. В результате получено 93% полных ремиссий (Abstract # 2814).

90

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

Германская кооперативная группа использовала иматиниб для поддерживающего лечения у пожилых больных с Ph-позитивным ОЛЛ, которым по их состоянию невозможно было сделать трансплантацию. Медиана возраста больных 69,5 года, 42% больных остаются в ремиссии на протяжении 28 мес (Abstract # 2817).

В лечении Ph-негативного ОЛЛ новых подходов пока нет. Исследованиями французской кооперативной группы подтверждено, что при лечении взрослых больных (до 35 лет) с Ph-негативным ОЛЛ результаты значительно лучше при использовании детских протоколов лечения за счет более высоких доз L-аспарагиназы, кортикостероидов, метотрексата и 6-меркап-топурина: при использовании детского протокола общая 4-летняя выживаемость составила 90% и безрецидивная — 83%, при лечении по протоколам, принятым для взрослых, 47 и 35% соответственно (р = 0,05) (Abstract # 2822).

Вопрос о трансплантации при ОЛЛ остается окончательно не решенным. Аутологичная трансплантация у взрослых дает худшие результаты, чем химиотерапия, и поэтому не должна рекомендоваться взрослым больным. Аллогенная трансплантация от сиблинга должна быть рекомендована пациентам с высоким риском рецидива (неблагоприятными прогностическими признаками). Однако это касается только пациентов моложе 40 лет. У них результаты трансплантации, сделанной в первой ремиссии, оказываются значительно лучше, чем результаты химиотерапии: общая 5-летняя выживаемость при химиотерапии колеблется от 11 до 49 мес в разных сериях наблюдений, при аллогенной трансплантации в первой ремиссии — от 46 до 75 мес, будучи достоверно выше в большинстве наблюдений (р = 0,04—0,007) (H.M. Lazarus, S. Liger. Education Book, p. 444-452).

Из MDAnderson Cancer Center опубликованы интересные наблюдения развития вторичных острых ми-елоидных лейкозов (ОМЛ) и миело-диспластических синдромов (МДС) у больных с ОЛЛ, получавших Hyper-CVAD. С 1992 по 2007 г. в этом центре Hyper-CVAD получил 641 больной с ранее нелеченным ОЛЛ. У 6 больных развились ОМЛ и у 8 — МДС. Медиана возраста ко времени развития вторичных миелоидных заболеваний составила 52 года с колебаниями от 23 до 66 лет. Лишь у одного больного был Ph-позитивный ОЛЛ. Вторичные лейкозы развились через 11-74

мес (медиана 31 мес) со времени начала терапии ОЛЛ. Цитогенетические изменения в период развития второго заболевания были типичными для вторичных миелоидных лейкозов и МДС: у большинства больных — потери 5 и 7 хромосом. Лечение вторичных лейкозов проводилось в большинстве случаев цитозин-арабинозидом и антра-циклинами. Были получены 2 полные и 6 частичных ремиссий. Средняя продолжительность жизни этих больных со времени развития вторичных лейкозов составила 8,3 мес. Пяти пациентам (все с МДС) была сделана аллогенная трансплантация стволовых клеток, 4 из них умерли в среднем в течение трех месяцев после процедуры, 1 жив в течение 14 мес. Таким образом, частота развития вторичных ми-елоидных заболеваний при лечении ОЛЛ Hyper-CVAD составила 2,18%, лечение вторичных лейкозов остается неудовлетворительным.

Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ)

На заседаниях, посвященных ОНЛЛ, и в опубликованных материалах рассматривались главным образом три проблемы: молекулярные изменения при ОНЛЛ, прогностические факторы и их учет при выборе терапии и вопросы терапии в целом.

1) Генетические аберрации при ОНЛЛ в основном являются мутациями. Изменения, возникающие в результате этих мутаций, можно разделить на 2 класса: мутации класса I, в результате которых активируются сигнальные пути, что ведет к увеличению пролиферации и/или выживаемости лейке-мических предшественников, и мутации класса II, в результате которых активируются транскрипционные факторы или компоненты сопутствующих активационных комплексов, что ведет к нарушению дифференцировки миелоид-ных предшественников. Например, мутации FLT3 тирозинкиназы или RAS-сигнального пути можно отнести к мутациям класса I, мутации, ведущие к транслокациям (8;21), (16;16) или inv(16), t(15;17), относятся к мутациям второго класса.

В последние годы открыты различные мутации во многих случаях цитогенетически нормальных ОНЛЛ, что позволяет разделить эту группу, всегда рассматривавшуюся как группу с промежуточным прогнозом, на прогностически более определенные подгруппы.

Наиболее частыми среди таких мутаций являются мутации гена ну-клеофосмина — ген NPM1. Нуклео-фосмин — ядерный фосфопротеин, который перемещается между ядром и цитоплазмой и участвует во многих процессах (развитие рибосом, регулирование стабильности генов-супрессоров опухолевого роста, в том числе ТР53, регулирование активности ретиноевой кислоты). По данным разных исследований, у взрослых больных ОНЛЛ с отсутствием цитогенетических аберраций мутации гена NPM1 встречаются в 45-62% случаев. Мутации гена NPM1 при ОНЛЛ чаще встречаются у женщин, лейкозы с этой мутацией характеризуются высоким лейкоцитозом со значительным содержанием бласт-ных клеток в костном мозге, высоким числом тромбоцитов и уровнем лактатдегидрогеназы, высокой экспрессией CD33 и низкой CD34 на бластных клетках. Во многих исследованиях показано благоприятное прогностическое значение мутации NPM1: большая частота ремиссий, значительный процент больных с длительной общей и беспрогрессивной выживаемостью. Однако это подтверждено не всеми исследованиями.

Второй по частоте мутацией при ОНЛЛ без выявляемых стандартными цитогенетическими методами аберраций являются мутации гена тирозинкиназы FLT3. Эта тирозинкиназа играет важную роль в регулировке пролиферации и дифференцировки ранних гемопоэтических предшественников. Мутации в тирозинкиназном домене FLT3 приводят в конечном результате к активации важнейших сигнальных пролиферативных путей: RAS/MAPK, STAT5, P13K/AKT. Метаанализ, включивший 1160 случаев ОНЛЛ, среди которых было 833 с FLT3-мутациями, показал отрицательное прогностическое значение этой мутации, но она часто сочетается с другими мутациями, поэтому данные иногда оказываются противоречивыми. Например, примерно 40% больных с мутацией гена NPM1 одновременно имеют мутации FLT3, что затрудняет определение прогностического значения каждой из них.

Мутации гена транскрипционного фактора CEBPA не столь часты, как мутации NPM1 и FLT3. Этот фактор участвует в дифференцировке мультипотентных миелоидных предшественников. В нескольких работах показана прогностически благоприятная роль мутации этого гена.

Первая мутация, которая при острых миелоидных лейкозах описана как влияющая на прогноз, была му-

www .medprint.ru

91

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8-11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

тация гена MLL. Она встречается при ОНЛЛ в 5—11% случаев, по данным разных авторов. Мутация заключается в тандемном удвоении экзонов с 5 по 11 или 12. Эта мутация ассоциируется с более короткой продолжительностью полных ремиссий, однако при аутологичной трансплантации в первой ремиссии результаты оказались одинаковыми у больных с этой мутацией и без нее. Показано также положительное влияние децитабина в лечении больных с мутацией гена MLL.

Описаны также более редкие мутации генов NRAS и WT1 (ген опухоли Вильмса). Они встречаются у 10—15% больных с ОНЛЛ без цитогенетически определяемых изменений. Имеющиеся наблюдения не указывают на прогностическое значение мутации NRAS, в небольшом количестве наблюдений с мутацией гена опухоли Вильмса было отмечено отрицательное влияние этой мутации на исход индукционной терапии.

Сейчас ведутся многочисленные исследования по выявлению других мутаций при ОНЛЛ и определению их прогностического значения, в том числе и у больных с известными аберрациями кариотипа. Например, уже имеются наблюдения мутации гена KIT у больных с t(8;21), которые существенно ухудшают прогноз больных. Как известно, эта транслокация при отсутствии других аберраций является прогностически благоприятной (H. Dohner, Education Book, p. 412—419).

2) При оценке роли различных прогностических факторов главное внимание было обращено на пожилых пациентов с ОНЛЛ, поскольку хорошо известно, что результаты их лечения практически не улучшились за последние 30 лет и это связано не только с частыми сопутствующими заболеваниями, не позволяющими провести в полном объеме необходимую терапию, но и с большей частотой прогностически неблагоприятных признаков ОНЛЛ у этой группы больных.

При анализе данных медицинских страховых документов 2657 больных ОНЛЛ старше 65 лет в США выяснилось, что на протяжении первого года умирает 86% впервые заболевших, на протяжении двух лет — 94%. Только 30% больных этой группы получали внутривенную химиотерапию (44% больных 65—74 лет, 24% больных 75—84 лет и лишь 6% больных старше 85 лет). В то же время продолжительность жизни была больше у леченых пациентов (7 мес против 1 мес у нелеченных). Европейская организация

по изучению и лечению рака (EORTC) провела рандомизированное исследование, в котором больные ОНЛЛ старше 65 лет без существенных нарушений функций органов, связанных с другими заболеваниями, получали даунору-бицин по 30 мг/м2 в течение трех дней, цитозин-арабинозид по 100 мг/м2 в день в течение семи дней и винкристин

2 мг однократно или были оставлены под наблюдением. У пациентов, получавших химиотерапию, в 58% были достигнуты полные ремиссии (против 0% в группе наблюдения), меньше случаев ранней смерти (3 из 31 против 18 из 29 больных в группе наблюдения), более длительная медиана общей выживаемости (21 против 11 нед) и больший шанс прожить 2,5 года (17 против 0% в группе наблюдения).

Как показали данные нескольких рандомизированных исследований американской юго-западной онкологической группы (SWOG), включившие 888 больных, плохие результаты терапии больных старших возрастных групп связаны не только с ухудшением общего статуса с возрастом (пропорция больных с показателями общего статуса 2 и

3 составляет 15% в группе до 56 лет, 24% в группе 56—65 лет, 26% среди тех, кому от 66 до 75 лет, и 32% в группе старше 75 лет). Вторичные ОНЛЛ достигают 22—24% среди пациентов 56 лет и старше, экспрессия гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 встречается у 33% больных моложе 56 лет и у 57—62% старше 56 лет, прогностически плохой кариотип встречается у 35% больных моложе 56 лет и у 75,5% больных старше этого возраста, а благоприятные транслокации, такие как t(8;21), inv 16, наоборот у 17% больных моложе 56 лет и лишь у 4% больных старше 75 лет.

В MD Anderson Cancer Center проанализировали результаты терапии 998 больных старше 65 лет с ОНЛЛ и МДС с высоким риском трансформации, леченных с 1980г. Средний возраст был 71 год, 20% имели МДС высокого риска, у 54% были неблагоприятные цитогенетические изменения и 33% получали раньше химиотерапию по поводу других злокачественных опухолей. 65% этих больных получили интенсивную терапию, включающую высокие дозы цитозин-арабинозида. Полные ремиссии получены у 45% больных, 29% умерли в период индукционной химиотерапии. Медиана общей выживаемости составила 5,4 мес, 1 год прожили 30% и 2 года 16% больных.

Аналогичные результаты получены Германской кооперативной группой, включившей в анализ 361 больно-

го старше 60 лет с первичным ОНЛЛ у 64% из них и вторичным — у 33%. Больные получали идарубицин, цита-рабин и этопозид в стандартных дозах. Полные ремиссии получены в 43%, медиана общей выживаемости составила 9,9 мес.

Особенно отрицательно влияют на прогноз неблагоприятные цитогенетические изменения. Группа ECOG показала, что среди больных старше 55 лет с благоприятным кариотипом при интенсивных режимах терапии ремиссии удается получить в 72%, при неблагоприятном (комплексные хромосомные аберрации) — только в 26%. Аналогичны данные опубликованы CALGB: 635 больных старше 60 лет получали цита-рабин и даунорубицин, часть из них с этопозидом. Частота полных ремиссий составила 48,5%, 31,5% оказались резистентными к лечению и 20% умерли во время индукционной терапии. У больных с благоприятными хромосомными аберрациями ремиссии удалось получить в 77%, с нормальным кариотипом в 57%, а при неблагоприятных кариологических изменениях лишь в 22—25% случаев. 5-летняя выживаемость составила 19,4% у больных с благоприятными хромосомными аберрациями и 0% у больных с неблагоприятными.

Проведенные исследования показывают, что стандартное лечение при удовлетворительном общем статусе может и должно назначаться пожилым больным, но многие врачи бояться включать пожилых больных в рандомизированные исследования, лишая таким образом многих из них шанса на получение ремиссии (H. Erba, Education Book, стр. 420—428).

3) В общем направлении лечения ОНЛЛ идут поиски новых лекарственных средств с новым механизмом действия, поскольку очевидно, что современная общепринятая терапия достигла лимита своих возможностей. В настоящее время проводится несколько больших кооперированных исследований по использованию gemtuzum-ab ozogomicin, представляющего собой конъюгированную молекулу антител к антигену CD33 с цитотоксическим агентом calicheami-cin. Ведутся также исследования по эффективности ингибиторов активности FLT3 тирозинкиназы, фарнезилтрансферазы и других протеаз, например, изучается эффективность дасатиниба как ингибитора cKIT тирозин-киназы (A. Barnett, S. Knapper. Education Book, p. 429—434).

92

Клиническая онкогематология

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Подготовили д-р мед. наук проф. А.Ю. Зарицкий, канд. мед. наук Е.Г. Ломаиа

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) как модель гемобластоза с наиболее успешно изученным патогенезом и высокоэффективной патогенетически направленной терапией продолжает привлекать большое внимание ученых всего мира. Доказательством этому является огромное количество представленных абстрактов, постеров, образовательных программ и сессий, посвященных проблемам ХМЛ, в декабре 2007 г. на конгрессе Американской ассоциации гематологов.

Статус иматиниба как первой линии терапии хронической фазы (ХФ) ХМЛ прочно укрепили результаты клинического исследования IRIS. В данном исследовании к шести годам наблюдения большинство больных (65,8%) продолжают терапию иматинибом. Общая выживаемость (ОВ) на фоне терапии иматинибом остается высокой — 88% в общей группе и 91% при исключении больных, получивших аллотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Крайне важным является то, что частота трансформации в фазу акселерации (ФА) и бластный криз (БК) с годами постепенно уменьшалась и между 5 и 6 годами наблюдения составила 0%. Частота достижения полного гематологического ответа (ПГО), большого цитогенетического ответа (БЦГО) и полного цитогенетического ответа (ПЦГО) составила 97, 89 и 83% соответственно. Важно, что ПЦГО сохраняется стабильным у 91,5% пациентов. Кроме того, при цитогенетическом рецидиве у части больных сохраняется возможность восстановления ПЦГО (Abstract #25). В данном исследовании частота полного и большого молекулярного ответов (ПМО и БМО) к шести годам терапии иматинибом достигла 41 и 80% соответственно. Высокая эффективность иматиниба у больных в ранней хроничесокй фазе ХМЛ была показана и в других исследованиях (Abstracts #1045; 4554; 4558).

F. Guilhot et al подтвердили важность достижения ПЦГО. Было показано, что ОВ, бессобытийная выживаемость (БВ) и выживаемость без прогрессии в ФА или БК (ВБП) достоверно выше у больных с ПЦГО по сравнению с пациентами, никогда его не достигшими (Abstract #27). Хотя в данном исследовании выявить четкую связь между этими показателями и временем достижения ПЦГО не удалось, в опубликованных ранее, а также пред-

ставленных на данном конгрессе работах была показана значимость своевременного получения ПЦГО, как одного из наиболее важных маркеров скорости элиминации опухолевых клеток.

Время достижения ПЦГО, так же как и ПГО, БЦГО и БМО, лежит в основе деления больных на группы «оптимального», «субоптимального» и «недостаточного» ответов на терапию иматинибом. Актуальность выделения данных групп еще раз подтвердили результаты проведенного исследования J.Cortes et al. Было показано, что к 24 мес лечения частота достижения ПЦГО и БМО наиболее высокая, а вероятность трансформации в ФА или БК наиболее низкая в группе больных с «оптимальным» ответом, которая определяется как достижение ПГО к 3 мес, БЦГО к 6 мес, ПЦГО к 12 мес и БМО к 18 мес. Самой неблагоприятной оказалась группа больных с «недостаточным» ответом, определенным как отсутствие ПГО к 3 мес, БЦГО к 12 мес и ПЦГО к 18 мес терапии иматинибом или утрата ранее достигнутых ответов. Хотя эффективность терапии больных с «субоптимальным» ответом была выше, чем в этой последней группе, она оказалась достоверно хуже по сравнению с группой больных с «оптимальным» ответом (Abstract #1932).

В качестве преодоления резистентности по-прежнему широко обсуждалась целесообразность повышения дозы иматиниба. Улучшение результатов терапии (достижение ПЦГО, БМО и их стабильность) при применении иматиниба в суточной дозе 600—800 мг в группах пациентов как с «субоптимальным», так и с «недостаточным» ответом было показано во многих работах (Abstracts #1035; 1047; 2967). При этом в работе D. Rea et al было показано, что если повышение дозы има-тиниба в группе больных с «субоптимальным» цитогенетическим ответом (минимальный или малый ЦГ ответ к 6 мес, БЦГО к 12 мес) было достоверно эффективным, улучшение результатов при применении более высоких доз препарата у пациентов с «субоптимальным» молекулярным ответом (отсутствие БМО к 18 мес) выявлено не было (Abstract #1052).

Одним из способов предотвращения резистентности к терапии иматини-бом может быть исходное применение препарата в высоких дозах. Проведенные работы подтверждают целесоо-

бразность такого подхода (Abstracts #26; 1048). При этом в докладах, посвященных этому вопросу, говорилось об очень высокой эффективности стандартных доз иматиниба в ХФ ХМЛ в общей группе пациентов. В связи с этим отмечалось, что нецелесообразно исходное применение препарата в высоких дозах у всех больных, подвергая их более высокому риску осложнений. Приоритетной задачей остается определение группы больных в ХФ ХМЛ с высоким риском резистентности к има-тинибу и оценка эффекта применения высоких доз препарата в данной группе пациентов. В этом отношении интересными могут оказаться результаты исследования по применению иматиниба в дозе 800 мг в группе больных с высоким риском прогрессии ХМЛ по критериям Sokal (Abstract #26).

В контексте преодоления резистентности к иматинибу широко обсуждалось и применение новых ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназы — нилотиниба и дасатиниба.

Нилотиниб доказал как высокую эффективность, так и низкую токсичность у больных, резистентных к гливе-ку (Abstracts #735; 1029; 2960). Кроме того, повышение дозы нилотиниба до 1200 мг/день у больных, резистентных к стандартной дозе препарата (800 мг/ день), приводило к достижению ПГО и ПЦГО в этой группе пациентов (Abstract #1038).

Еще более привлекательным является терапия нилотинибом у больных в ХФ в качестве первой линии. В этой группе пациентов уже к 3 мес терапии 95%, а к 6 мес 100% больных достигают ПЦГО и сохраняют его к 12 мес терапии. Эти результаты выше по сравнению с ранее полученными данными на фоне лечения иматинибом в суточной дозе как 400 мг, так и 800 мг (Abstract #29). Кроме того, показана высокая частота достижения БМО и ПМО на фоне терапии нилотинибом как в качестве первой линии, так и у больных, резистентных к иматинибу (Abstract #2961).

Эффективность дасатиниба сравнима с результатами терапии нило-тинибом как у больных в поздней, так и в ранней ХФ ХМЛ (Abstracts #29; 30; 734; 735). Частота ПЦГО к 3, 6 и 12 мес терапии дасатинибом в качестве первой линии, так же как и у нилотини-ба, оказалась очень высокой и составила, соответственно, 79, 94 и 100% (Abstract #30).

www .medprint.ru

93

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8-11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

Эффективность нилотиниба и даса-тиниба у больных в ФА с резистентностью или непереносимостью к имати-нибу была показана в работах F. Guilhot et al и P Coutre et al (Abstracts #470; 471). При медиане наблюдения 14 мес частота ПГО, БЦГО и ПЦГО на фоне терапии дасатинибом, составила 45, 39 и 32% соответственно. Эти же показатели на фоне терапии нилотинибом (в исследование включены больные, получающие терапию в течение не менее 6 мес) составили 26,1, 29,4 и 16% соответственно.

Терапия дасатинибом в наиболее неблагоприятной группе больных — у больных в фазе БК с резистентностью или непереносимостью к иматини-бу — оказалась достаточно эффективной. При наблюдении не менее 12 мес на фоне терапии дасатинибом большой гематологический ответ, БЦГО и ПЦГО достигли 34, 33 и 26% соответственно в группе больных с миело-идным БК и 35, 52 и 46% у больных с лимфоидным БК. Однако ответы были нестабильными. Так, медианы ВБП и ОВ у больных с миелоидным и лимфоидным БК составили, соответственно,

6,7 и 11,8 мес, 3 и 5,3 мес. Переносимость терапии в целом была неплохой, хотя задержка жидкости с выпотом в плевральную полость III—IV степени достигала 15 и 6% при миелоидном и лимфоидном БК соответственно. Требуются дальнейшие наблюдения для подтверждения эффективности дасати-ниба в этой группе пациентов как в качестве монотерапии, так и в сочетании со стандартной полихимиотерапией.

Нилотиниб и дасатиниб зарегистрированы в США и во многих странах Европы. При этом применение да-сатиниба рекомендовано во всех фазах, а нилотиниба — в ХФ и ФА ХМЛ. Препараты разрешены для применения в качестве второй или последующей линии терапии у больных с резистентностью к иматинибу или ее непереносимостью. Сравнительная оценка эффективности и безопасности этих препаратов не проводилась и вопрос о выборе между ними остается открытым. По всей вероятности, частота как гематологической, так и негематологической токсичности на фоне терапии дасатинибом выше по сравнению с нилотинибом. Однако при применении препарата в дозе 100 мг/день заметно улучшается его переносимость без снижения результатов терапии по сравнению с дозой 140 мг/день (Abstract #736). Кроме того, было отмечено, что выбор между нилотинибом и дасатинибом у резистентных к иматинибу пациентов может основываться на ха-

рактере выявленных у больного мутаций гена BCR-ABL.

В клинических и доклинических исследованиях продолжается оценка эффективности и безопасности новой генерации ингибиторов тирозинкиназ, как не подавляющих (босутиниб, INNO-406), так и подавляющих (ингибиторы аврора киназы, PHA 739358, XL228 и др.) T315I мутантные клетки, а также препаратов, блокирующих образование BCR-ABL белка (ингибиторы «белков теплового шока», гомохаррингтонин, ингибиторы гистондеацетилаз^ВН589) (N.P. Shah. Education Book, p. 371—375; Abstract #733; 1030; 1032; 1050; 1051).

Интересно, что обсуждались вопросы возможности отмены иматини-ба у больных с ПЦГО и/или БМО. Известно, что отмена иматиниба даже у больных с длительным ПМО приводит к молекулярному и цитогенетичесокму рецидиву. В связи с этим рекомендована продолжительная терапия иматини-бом, а его отмена — только при отсутствии эффекта или развитии тяжелых не корригируемых симптоматической терапией побочных реакций. Интересной является работа A. Hochhaus et al: пациенты в ХФ в качестве первой линии получали сочетанную терапию иматинибом с препаратами ИНФ-а и монотерапию последними после достижения ПЦГО и/или БМО. Примечательно, что после отмены иматиниба у большинства больных при медиане наблюдения 1,2 года не только сохранялась ПЦГО и/или БМО, но часть из них впервые достигли ПМО на фоне поддерживающей монотерапии препаратами ИНФ-а. При этом глубина снижения BCR-ABL транскрипта на фоне монотерапии ИНФ-а коррелировала с экспрессией м-РНК миелобластина (протеиназа 3)-мишени для цитотоксических Т-лимфоцитов, через которых опосредован иммунный антилей-кемический эффект препаратов данной группы (Abstract #28). В другом исследовании было показано, что иматиниб резко подавляет экспрессию протеина-зы 3, и хотя при сочетанной терапии с ИНФ-а была достигнута высокая частота ПЦГО и БМО, высказаны сомнения в целесообразности такой сочетанной терапии, учитывая способность иматиниба подавлять иммунный ответ на ИНФ-а, а также вероятность усиления токсических эффектов лечения (Abstract #1027).

Несмотря на несомненно более высокую курабельность больных с помощью аллоТГСК по сравнению с има-тинибом, роль данного метода лечения в ХФ ХМЛ остается неясной (Abstract

#1009). Иматиниб в качестве первой линии терапии у взрослых признан практически всеми учеными. В настоящее время спорным является роль аллоТГСК уже в качестве второй линии терапии. Успехи лечения больных второй генерацией ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназ (нилоти-ниб, дасатиниб) постепенно расширяют круг приверженцев консервативной терапии и для больных, резистентных к иматинибу. Тем не менее несомненно, что отсутствие эффекта на имати-ниб является неблагоприятным фактором и, хотя на фоне новых ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназы можно получить ПЦГО и БМО, их стабильность еще недостаточно изучена. С другой стороны, более широкое применение немиелоаблативных режимов кондиционирования, снижающих риск развития ранних посттрансплантационных осложнений, может повысить привлекательность аллоТГСК в группе пациентов, резистентных к иматини-бу. В работе R.E. Champlin et al показана высокая эффективность и низкая смертность от осложнений аллоТГСК у больных в ХФ ХМЛ. Возможно, применение данного вида аллоТГСК является оправданным не только у больных, не достигших ПЦГО на фоне терапии иматинибом, но и у больных с ПЦГО, но без молекулярной ремиссии с целью индукции ПМО. В данном исследовании при сохранении лейкемиче-ских клеток после аллоТГСК с целью их элиминации использовали терапию иматинибом или донорскими лимфоцитами (Abstract #1028). Целесообразность применения иматиниба после аллоТГСК является несколько спорной. В работе D.Bund et al показано, что у больных, получивших аллоТГСК, in vitro под воздействием иматини-ба резко снижается активность донорских Т-лимфоцитов (Abstract #2956). Подавление антилейкемического иммунного ответа, преимущественно опосредованного Т-лимфоцитами, может перевесить значимость циторедуктивного эффекта иматиниба. Требуется дальнейшее наблюдение для выяснения целесообразности применения иматиниба после аллоТГСК.

Несмотря на эффективность ни-лотиниба и дасатиниба у больных в продвинутых фазах ХМЛ, всеми учеными было признано, что аллоТГСК по-прежнему является терапией выбора в этой группе пациентов. Консервативная терапия должна использоваться как этап подготовки к аллоТГСК. У больных, не подлежащих аллоТГСК, необходимы дальнейшие поиски сочетанной терапии ингибиторов тиро-

94

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

зинкиназ со стандартными режимами полихимиотерапии или экспериментальными препаратами.

Недостаточная эффективность монотерапии как иматинибом, так и новыми ингибиторами тирозинкиназ, вероятно, обусловлена, BCR-ABL-независимой активацией многих сигнальных путей, обеспечивающих устойчивость лейкемической клетки к этой группе препаратов.

Доклад J.P Radich на конгрессе был посвящен патогенезу БК ХМЛ. Было подчеркнуто, что ХМЛ на этапе БК перестает быть моногенным, т. е. контролируемым только сигналами, активированными геном BCR-ABL. Возникновение новых хромосомных аберраций (изохромосома 17 со снижением экспрессии р53, трисо-мия 8 хромосомы с последующей гиперэкспрессией гена myc, дополнительная Ph-хромосома), точечных мутаций в генах-супрессорах онкогенной трансформации (p53) или в генах, регулирующих процессы траснкрипции и трансляции (CEBPA, PP2A, GATA2 и др.) характерно для лейкемических клеток в бластном кризе (J.P Radich. Education Book, p.384—391; Abstract #1022).

В настоящее время в стандарты обследования больных ХМЛ для оценки эффекта терапии наряду с цитогенетическим исследованием, прочно вошли и молекулярные методы детекции количества гена BCR-ABL и его мутаций. Хотя проблемы стандартизации методик количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) по-прежнему существуют, целесообразность и значимость регулярного молекулярного мониторинга, особенно после достижения ПЦГО не вызывает сомнений. Прогностическое значение БМО и ПМО на фоне терапии ингибиторами тирозин-

киназ, а также после аллоТГСК несомненно. В докладе S.Branford еще раз было подчеркнуто, что увеличение количества BCR-ABL транскрипта даже при сохранении ПЦГО может быть сигналом возникновения резистентных клонов клеток и дальнейшего цитогенетического или гематологического рецидива. Была показана также значимость молекулярных методик исследования для определения мутантных клонов клеток у резистентных больных.

В кооперированном исследовании T.Ernst et al изучали чувствительность разных методик для детекции мутаций гена BCR-ABL у больных, получающих терапию нилотинибом или дасатинибом. Высокоразрешающая денатурирующая жидкая хроматография (denaturing high-performance liquid chromatography-DHPLC) и количественная аллельспецифичная ПЦР признаны наиболее оптимальными методами для выявления мутаций гена BCR-ABL, особенно в незначительном количестве. Было показано, что при появлении или исходном присутствии небольшого количества T315I мутантных клонов клеток на фоне терапии ни-лотинибом или дасатинибом даже при сохранении клинического эффекта отмечалось постепенное увеличение данного патологического мутантного клона (Abstract #321). Вероятно, при появлении мутаций гена BCR-ABL, вызывающих резистентность к применяемому ингибитору тирозинкиназы, независимо от наблюдаемого клинического эффекта, препарат должен быть отменен с целью предотвращения дальнейшей селекции резистентных клеток и прогрессии заболевания. Если основным механизмом резистентности к имати-нибу у больных в поздней ХФ, вероятно, является появление мутаций в гене

BCR-ABL, у пациентов в ранней ХФ, получающих препарат в качестве первой линии, по-видимому, этот механизм не является значимым. Мутации гена BCR-ABL были выявлены только у небольшого количества больных данной группы (Abstract #1934). Требуется дальнейший поиск истинных причин недостаточного эффекта терапии има-тинибом в этой группе пациентов.

Если исследование BCR-ABL транскрипта в динамике может способствовать раннему выявлению резистентных к терапии клонов клеток, то определение вида мутации гена BCR-ABL в этих клетках, безусловно, поможет в подборе оптимальной терапии в этой группе пациентов. S.Branford в своем докладе подчеркнула важность широкого исследования обоих методик при рутинном ведении больных ХМЛ (S. Branford. Education Book, p. 376-383).

Таким образом, усовершенствование методов терапии ХМЛ, оценка их эффективности и поиск причин резистентности к ним остается в центре внимания ученых всего мира. Большинство больных на фоне терапии има-тинибом в стандартных дозах своевременно получают цитогенетическую, а часть из них и молекулярную ремиссии. Для остальных пациентов методами выбора терапии остаются увеличение дозы иматиниба, применение ингибиторов тирозинкиназ второй генерации (нилотиниб, дасатиниб), а также широкое использование аллоТГСК. Результаты терапии новыми ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы, а также другими экспериментальными препаратами также оптимистичны, но требуется дальнейшее подтверждение их эффективности при хроническом мие-лолейкозе.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Подготовили канд. мед. наук Ю.А. Алексеева, д-р мед. наук проф. М.А. Волкова

Хроническому лимфолейкозу (ХЛЛ) были посвящены несколько заседаний, на которых обсуждались вопросы патогенеза и терапии. Еще до официального открытия конференции 7 декабря был проведен симпозиум, который назывался «Great Debates in CLL» — большие дебаты по ХЛЛ. На этом симпозиуме доклады были посвящены факторам прогноза при ХЛЛ, определению оптимальной тактики лечения, стандартам лечения и перспективам. В

первом докладе, который был сделан на симпозиуме и посвящен лечению ХЛЛ, председательствующая профессор MD Anderson Cancer Center Susan O’Brien представила данные в пользу использования сочетания флударабина, цикло-фосфана и мабтеры (режим РФЦ) в качестве первой линии терапии для всех больных, которым показано лечение. Проанализирована группа, состоящая из 93 пациентов. Не менее 50% из них имели III—IV стадию ХЛЛ по Rai. Ме-

диана возраста в исследованных группах составила 74 года. В качестве первой линии терапии были использованы программы флударабин + циклофос-фан (ФЦ), эти же препараты в сочетании с ритуксимабом (мабтерой) — схема РФЦ и лечение сочетанием мабтеры и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора — схема Р-ГМ-КСФ. Преимущество имели группы, где были использованы флударабинсодержащие схемы, ча-

www .medprint.ru

95

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8-11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

стота общего ответа на лечение в них составила 88—89%. Наилучший показатель частоты полных ремиссий был достигнут при назначении режима РФЦ — 52%, в то время как при сочетании флударабина и циклофосфана, но без мабтеры — только 18%, а в группе, получавшей лечение сочетанием мабте-ры и колониестимулирующего фактора, всего 6%. Беспрогрессивная выживаемость также была наилучшей в группе, получавшей все три препарата. Попытка замены флударабина пентостатином привела к снижению частоты полных ремиссий до 40%. В 49% наблюдений после курсов с флударабином отмечена миелосупрессия III—IV степени. Ее длительность удается сократить назначением колониестимулирующих факторов.

Martin Dyer из University of Leicester (Великобритания) возражал Susan O’Brien. C его точки зрения, более оправданным является дифференцированный подход к назначению препаратов первой линии, а выбор должен делаться с учетом возраста и факторов риска. Он считает, что больным с серьезной сопутствующей патологией следует назначать хлорбутин. В наблюдениях из клиники, которую он представляет, этот вариант лечения позволял контролировать симптомы заболевания, но не влиял на продолжительность жизни пациентов. При выборе лечения для больных без серьезной сопутствующей патологии учитывались данные цитогенетического исследования. Больные, не имеющие делеции короткого плеча 17 хромосомы (17р —), получали лечение комбинацией флу-дарабина с циклофосфаном или флу-дарабина, циклофосфана и мабтеры. Больным с делецией 17р— назначался алемтузумаб (кэмпас) в сочетании с метилпреднизолоном. Алемтузумаб — гуманизированное моноклональное антитело против антигена CD52. В настоящее время известно, что больные с делецией 17р — практически нечувствительны к терапии, не включающей кэмпас, ремиссии, получаемые при использовании других препаратов (например, флударабина), оказываются кратковременными. Алемтузумаб и ме-тилпреднизолон обладают способностью индуцировать апоптоз лимфоидных клеток р53-независимым путем, что важно при наличии делеции 17р—, при которой этот путь в значительной степени блокирован. Важно использовать терапию кэмпасом у таких больных рано, с самого начала лечения, чтобы избежать селекции агрессивного клона с 17р — под влиянием другой терапии, к которой клетки этого клона не чувствительны.

В то же время профессор Martin Dyer подтвердил, что в общей группе наилучшие показатели по частоте ремиссий, в том числе полных, достигаются при использовании схемы РФЦ: в их наблюдениях общих ответов и полных ремиссий при назначении РФЦ получено 90 и 70% соответственно, при назначении алемтузумаба (кэмпаса) — 83 и 24%.

В докладах Stephan Stilgenbau-er (University of Ulm, Германия) и Mark A. Weiss (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, США) обсуждался вопрос о роли прогностических факторов при выборе тактики лечения пациента с ХЛЛ. Продемонстрирована наибольшая общая выживаемость пациентов c деле-цией 13 хромосомы, средние показатели выживаемости при трисомии 12 хромосомы, крайне неблагоприятно влияют делеции 11 и 17 хромосом (рис. 1).

Однако в настоящее время отсутствуют большие клинические исследования внутри каждой из цитогенетических прогностических групп, позволяющие оценить эффективность различных методов терапии в зависимости от наличия или отсутствия других прогностических признаков: таких, как экспрессия ZAP 70 или CD 38.

Особое внимание было уделено вопросу, который при ХЛЛ привлек внимание лишь в последние годы: эра-дикации минимальной резидуальной болезни (получение полной молекулярной ремиссии). Можем ли мы сегодня считать целью терапии достижение эрадикации минимальной резидуальной болезни и таким образом излечить ХЛЛ? Да, считает профессор Martin Dyer. Это делает оправданной консолидирующую и поддерживающую терапию алемтузумабом, поскольку у 20% больных с ремиссией после терапии

алемтузумабом достигается эрадика-ция минимальной остаточной болезни. В настоящее время план лечения больного ХЛЛ должен включать максимальное уменьшение объема опухоли с помощью флюдарабин-содержащего режима (предпочтительно РФЦ) и консолидацию алемтузумабом с достижением эрадикации минимальной остаточной болезни. Молодым пациентам следует проводить аутологичную или аллогенную, в том числе от неродственного донора, трансплантацию гемопоэтических клеток.

В то же время прозвучали и возражения против столь активной терапии ХЛЛ. Alessandra Ferrajolli (MD Anderson Cancer Center, США) обратила внимание на высокую частоту инфекционных осложнений при проведении подобного рода режимов и считает возможным их внедрение в широкую клиническую практику только при появлении более надежных методов профилактики цитомегаловирусной инфекции. Высокая частота инфекционных осложнений при ХЛЛ обусловлена ги-погаммаглобулинемией, нейтропени-ей, изменением функции комплемента и Т-клеточной активности, а также ассоциируется с определенными видами терапии. Внедрение флюдарабин-содержащих программ и алемтузумаба сопряжено с возрастанием частоты оппортунистических инфекций. Использование терапии с высоким риском осложнений в каждодневной практике для лечения резидуальной болезни, по мнению Alessandra Ferrajolli, нецелесообразно.

О. John Byrd (The Ohio State University, США) выступил с докладом о возможностях новых лекарственных средств в лечении ХЛЛ. Лумиликси-маб — химерное моноклональное ан-

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с ХЛЛ при выявлении цитогенетических нарушений (H.Dohner et al. N Eng J Med. 2000; 343:1910-6)

96

Клиническая онкогематология

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

титело против CD23 антигена, высоко экспрессированного на клетках ХЛЛ. Предварительные результаты III фазы клинического исследования сравнения комбинаций РФЦ и РФЦ с лумилик-симабом у больных с рецидивом ХЛЛ показали сравнимую частоту общего ответа (72 и 73%) и преимущество в частоте полных ремиссий при добавлении лумиликсимаба 25 и 52% соответственно. Синтезированные новые анти-СD-20 молекулы — ofatumumab и veltusumab — обладают, по предварительным данным, большой эффективностью. Активно изучаются препараты из группы ингибиторов ацетилирования гистонов, цитокины (IL-21).

Сегодня на выбор варианта лечения влияет оценка состояния пациента, персональный опыт врача, биология конкретного варианта опухоли (иммунологические, молекулярнобиологические прогностические факторы) и существующие стандарты терапии. Эти стандарты определяются результатами клинических исследований, но в клинические исследования включаются пациенты с лучшим соматическим статусом и предпочтение при их наборе отдается не самой старшей возрастной группе. Однако следует помнить, что ХЛЛ — заболевание, для которого средний возраст составляет 65 лет. Это не позволяет однозначно проецировать данные клинических исследований в широкую клиническую практику и заставляет спорить: для всех ли больных оптимально то, что представляется лучшим?

В нескольких докладах на основных сессиях подчеркивалось, что качество жизни больных ХЛЛ не всегда прямо коррелирует с проявлениями болезни, и нередко больные с минимальными проявлениями ХЛЛ, не нуждающиеся в лечении, испытывают депрессию, связанную с сознанием болезни и вызывающую резкое снижение качества их жизни. Вопреки существующему мнению, чаще депрессия развивается у больных, которым не назначается лечения. Она вызвана беспокойством о возможности «упустить время» для достижения наилучшего результата. Как указывают T.D. Shanafelt и N.E. Kay (Education Book, p. 324—332), наибольшее беспокойство у больного вызывает то, что у него обнаружена болезнь, но «ничего не делается». Авторы подчеркивают, что при возможностях современной терапии ее целью является достижение полной или хотя бы выраженной частичной ремиссии и максимальное продление полученного эффекта. Препаратами выбора даже для больных старше 70 лет во

всех случаях, когда соматический статус больного позволяет надеяться, что его продолжительность жизни превысит 2 года, должны быть схемы РФЦ или РФ, или ФЦ. Хлорамбуцил может быть рекомендован реже, преимущественно тогда, когда больной фактически не нуждается в лечении, но беспокоится, что «ничего не делается».

Преимущества современного «золотого стандарта» терапии ХЛЛ — схемы РФЦ продемонстрировано в совместном исследовании из MD Anderson Cancer Center и University of California. Исследовано 190 больных ХЛЛ и показано, что мутационный статус лейкемических лимфоцитов, являющийся наиболее значимым фактором прогноза, при терапии РФЦ не влияет на частоту получаемых ремиссий: независимо от мутационного статуса удается получить 74—75% полных ремиссий. Мутационный статус влиял лишь на длительность получаемых ремиссий, которая была высокой в обеих группах, но продолжительней в группе с мутировавшими генами иммуноглобулинов лейкемических лимфоцитов: в группе с мутировавшими генами у 93% больных после терапии РФЦ ремиссия сохранялась на протяжении 5 лет, в то время как в группе с немутировавшими генами лишь у 46% больных. Тем не менее в обеих группах сохранялась высокая продолжительность жизни: 5-летняя общая выживаемость составила 83 и 77% (Abstract # 753).

Эффективность включения маб-теры в схемы терапии ХЛЛ продемонстрирована в пока небольшом кооперированном рандомизированном многоцентровом исследовании NCRI CLL201 из Великобритании. Больные получали либо флударабин, цикло-фосфан и митоксантрон (ФЦМ), либо те же препараты и мабтеру (ФЦМ-Р). Как частота общего эффекта, так и число полных ремиссий были выше в группе, получавшей мабтеру: общий эффект 57% в группе ФЦМ и 70% в группе ФЦМ-Р, полных ремиссий 13 и 43% соответственно, молекулярных ремиссий 9 и 22% соответственно (Abstract #752).

На конгрессе подчеркивалось, что современная терапия ХЛЛ, будучи высокоэффективной, в то же время является причиной углубления свойственного ХЛЛ дефицита иммунитета и вызванного этим учащения и утяжеления инфекционных осложнений (VA Morrison. Education Book, p. 332—338). Однако при проведении профилактики инфекционных осложнений (особенно вирусных инфекций и пневмоцистных пневмоний) исполь-

зование наиболее эффективной терапии РФЦ сопровождается тяжелыми инфекциями только в 2,6% случаев. Инфекции возникают чаще у больных, ранее уже получавших терапию и реже — у первичных больных. Особенно часто наблюдаются инфекции у рефрактерных к флударабину и поэтому леченных кладрибином больных: у 26% первичных больных ХЛЛ, получавших кладрибин, и у 45% больных, которым кладрибин назначался как терапия второй линии при рефрактерно-сти к флударабину.

В нескольких докладах было продемонстрировано, что при проведении консолидирующей терапии кэм-пасом (алемтузумабом) необходима профилактика герпетических и бактериальных инфекций, особенно после терапии, включающей флударабин (Abstracts # 755,756).

В совместном исследовании из Швеции и Австралии было проведено сравнение эффективности относительно высоких доз хлорамбуцила (по 10 мг/м2 в течение 10 дней), флудараби-на (по 25 мг/м2 в течение 5 дней) и кла-дрибина (по 5 мг/м2 в течение 5 дней). Всего больные получали по 6 курсов терапии. В исследование был включен 221 больной. Общая эффективность терапии была ниже у получавших хлорамбуцил и практически одинаковой в двух других группах: 62, 70 и 75% соответственно. Среднее время до прогрессирования составило 9 мес при лечении хлорамбуцилом, 10 мес — флудараби-ном и 25 мес при терапии кладриби-ном. Однако длительность цитопении и частота инфекционных осложнений, в том числе послуживших причиной смерти, были больше среди получавших кладрибин (Abstract # 630).

Одним из вопросов, рассматривавшихся на конгрессе и освещенных в обзоре L.R. Goldin и S.L. Slager (Education Book, p. 339—345) является вопрос о семейном ХЛЛ. По последним опубликованным в США данным, в период 2000—2004 гг. частота ХЛЛ в США составила 3,9 на 100 000 населения со средним возрастом при установлении диагноза 72 года. Из них у 5% имеются кровные родственники, больные ХЛЛ. Наиболее часто ХЛЛ болеют белые (4,14 на 100 000), на втором месте — черные (3,03 на 100 000), за ними следуют выходцы из стран Латинской Америки (1,94 на 100 000), на предпоследнем месте по частоте ХЛЛ находятся коренные жители Америки (американские индейцы — 1,44 на 100 000) и на последнем — выходцы из азиатских стран — 0,84 на 100 000 населения. В отличие от солидных опухо-

www .medprint.ru

97

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8-11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

лей риск ХЛЛ не возрос у эмигрантов, переселившихся в США из стран с низкой заболеваемостью ХЛЛ. Это подчеркивает роль генетических факторов в возникновении ХЛЛ. Цитогенетические исследования методом FISH показали, что у 12 из 14 больных, имевших больных ХЛЛ родственников, имелась делеция 13q, что значительно превышает частоту этой аберрации среди всей популяции больных ХЛЛ — 50—60% в больших сериях наблюдений. У 3,5% здоровых людей старше 40 лет и у 5,5% старше 65 лет обнаруживается моноклоновый В-лимфоцитоз, иммунологически соответствующий иммунологическому профилю В-ХЛЛ, однако, с числом лимфоцитов, меньше необходимого для диагноза ХЛЛ. У части носителей моноклонового лим-фоцитоза обнаружена делеция 13q 14. Многолетнее наблюдение за 111 такими индивидуумами показало, что у 42% из них количество лимфоцитов с иммунофенотипом В-ХЛЛ возросло до уровня, необходимого для диагноза ХЛЛ, в среднем за 3,7 года, а 5% этих пациентов потребовалось лечение. Несмотря настойчивые исследования семейного ХЛЛ, все попытки идентифицировать гены, ответственные за его возникновение, пока не увенчались успехом.

Дополняет представление о мо-ноклоновом лимфоцитозе как об очень ранней стадии ХЛЛ и исследование, проведенное в клинике Mayo в Рочестере (США). В этом исследовании было показано, что время до прогрессирования и необходимости в лечении было достоверно короче при экспрессии на лимфоцитах CD38 (Abstract # 748).

Среди докладов, посвященных биологии ХЛЛ, был интересный доклад о прогностическом значении числа разрушенных клеток (теней Боткина— Гумпрехта) в мазке. Как известно, эти клетки появляются при приготовлении мазка и считаются не имеющими прогностического значения, поскольку отражают свойственную ХЛЛ неустойчивость лейкемических лимфоцитов к механическим воздействиям. Однако при исследовании мазков 337 больных оказалось, что число разрушенных клеток коррелировало с выживаемостью больных: выживаемость оказалась достоверно более высокой у больных с более чем 30% разрушенных клеток в мазках (Abstract # 745).

В докладе из MD Anderson Cancer Center на большом числе наблюдений (473 больных) было показано, что наличие комплексных хромосомных

аберраций при стандартном цитогенетическом исследовании является более важным прогностическим фактором для результатов терапии и выживаемости больных, чем данные FISH, иммунный статус и экспрессия ZAP 70 (Abstract # 2065). В наблюдениях из этого же госпиталя показано, что наличие делеции 11q при современной терапии не является больше неблагоприятным прогностическим признаком. У 69 больных из 708 обследованных была обнаружена 11q— без сочетания с 17р—, но нередко в сочетании с другими хромосомными аберрациями (делеция 13 q— или трисомия 12). Больные получали лечение РФЦ и Р+ГМ-КСФ или РФЦ+кэмпас. Общий эффект получен у 100% больных, получавших РФЦ и РФЦ+кэмпас, и лишь у 33% в группе, получавшей мабтеру в сочетании с колониестимулирующим фактором. Частота полных ремиссий составила 88% в группе леченных РФЦ 100% в группе получавших РФЦ и кэмпас и 0 среди леченных без цитостатических препаратов (группа получавших мабтеру и Г-КСФ). Авторы делают вывод, что при лечении больных d1q— схема РФЦ в чистом виде или в сочетании с консолидацией кэмпасом должна использоваться обязательно.

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Подготовил В.А. Доронин

В-клеточные лимфомы

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома (ФЛ) — второй (после диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, ДВККЛ) наиболее часто встречающийся вариант неходжкинской лимфомы (НХЛ), который составляет 20—25% всех случаев НХЛ в США и Европе. За последние два десятилетия было предложено несколько прогностических моделей заболевания. Наиболее распространен специально разработанный для ФЛ прогностический индекс, получивший название FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index). Он включает пять независимых прогностических факторов (уровень гемоглобина, ЛДГ, стадию по Ann Arbor, количество вовлеченных нодальных зон, возраст) и позволяет разделить больных в зависимости от выживаемости на три категории: низкого, промежуточного и высокого риска. К его недостат-

кам можно отнести то, что он не всегда позволяет определить необходимость начала терапии. Так, например, молодые пациенты с I—II стадиями, большой локализованной ретроперитонеальной массой опухоли и со временем (но не на момент диагностики) повышенным уровнем ЛДГ будут отнесены к группе низкого риска, хотя для большинства клиницистов такая ситуация является основанием для начала терапии. И наоборот, у некоторых пожилых больных с диссеминированной ФЛ без клинических и биологических признаков активности заболевания оправдана выжидательная тактика, несмотря на то что многие из них попадают в группу высокого риска. Тем не менее FLIPI прост для клинического использования и является основой для статистического анализа в подавляющем большинстве клинических исследований.

В последнее десятилетие активно изучаются различные биологические факторы прогноза. Международным

консорциумом LLMPP (Leukemia Lymphoma Molecular Profiling Project) было исследовано 286 образцов ФЛ с целью определения профиля экспрессии генов. Исследователями были выделены две основные геномные характеристики, которые независимо влияли на выживаемость больных с ФЛ. Первая, ассоциирующаяся с благоприятным прогнозом, получила название «иммунный ответ 1» и включала экспрессию генов, кодирующих Т-клеточные маркеры, некоторые из которых четко определены на Т-лимфоцитах различных субпопуляций. Вторая — «иммунный ответ 2», где преобладали гены, преимущественно эксперссирующиеся в макрофагах. Она позволила выделить группу пациентов (25%), где медиа -на выживаемости составляла только

3,9 года. Эти данные позволили различным исследовательским группам изучить иммуногистохимические особенности клеточного микроокружения при ФЛ. Так, группой из Ванкувера было

98

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

Таблица 1. Данные метаанализа результатов использования ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии

Автор, год Число больных Вариант лимфомы Индукционная терапия Ритуксимаб (протокол)

Hainsworth, 2005 90 Ранее леченные ФЛ, ЛМЛ Ритуксимаб 1 раз в неделю 4 нед каждые 6 мес в течение двух лет

Hochster, 2005 304 Не леченные ФЛ, ЛМЛ CVP То же

Hochster, 2007 69 Не леченные ФЛ, ЛМЛ FC -«-

Forstpointer, 2006 195 Рецидив ФЛ, ЛМЗ FCM+/- ритуксимаб 1 раз в неделю 4 нед 3-й и 9-й месяцы

Ghielmini, 2004 151 Первичные и рецидив ФЛ Ритуксимаб 1 инфузия каждые 2 мес (всего 4 инфузии)

vanOers, 2006 334 Рецидив ФЛ СНОР+/- ритуксимаб 1 инфузия каждые 3 мес в течение двух лет

Примечание. ФЛ — фолликулярная лимфома, ЛМЛ — лимфома из малых лимфоцитов, ЛМЗ — лимфома мантийной зоны.

впервые показано, что большое количество CD68+ макрофагов в клеточном микроокружении является неблагоприятным прогностическим фактором. Другие авторы получили аналогичные результаты, исследуя макрофагальную экспрессию транскрипционного фактора STAT1. (Gilles A.Salles)

Группой из Стэнфордского университета (D. Tan et al) представлен исторический анализ выживаемости при ФЛ за период с 1960 по 2003 г. Всего проанализировано 1334 входящих в базу данных случая ФЛ (1 и 2 градации). Выделено четыре исторические группы больных на момент установления диагноза: 1-я (1960—1975 гг., n = 180), 2-я (1976-1986 гг., n = 42б), 3-я (1987— 996 гг., n = 471), 4-я (1997—2003 гг., n = 257). Общая выживаемость (ОВ) для всей когорты пациентов составила 12,6 года. Средний возраст (49 лет), пол (мужчины 54%) и стадия (83% —

III—IV) в представленных четырех группах не различались. Медиана ОВ увеличилась с 11,2 года (1-я и 2-я группы 1960—1986 гг.) до 18,4 года (3-я и

4-я группы 1986—2003 гг.). Наибольший прирост был отмечен у больных моложе 60 лет с поздними стадиями заболевания. Несмотря на разницу в терапевтических подходах между 1—2-й и 3—4-й группами, выживаемость без прогрессии (ВБП) была идентичной. Частота гистологической трансформации в крупноклеточную лимфому во всех временных периодах не отличалась, ОВ была существенно выше, если до констатации трансформации лечение не проводилось. Использование ритуксимаба по группам распределялось следующим образом: 1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%).

До эры моноклональных антител с целью улучшения результатов лечения использовались различные варианты терапии, включающие комбинации ан-трациклинов с алкилирующими препаратами, использование интерферонов, пуриновых аналогов, высокодозную терапию. Ни один из этих подходов, несмотря на увеличение продолжительности ответа в каких-то случаях, не влиял на общую выживаемость и не был рекомендован в качестве стандарта терапии. В настоящее время стандартом терапии первой линии, в особенности у молодых пациентов с неблагоприятными факторами прогноза, является иммунохимиотерапия, включающая ритуксимаб, поскольку такой подход позволяет увеличить ВБП и ОВ. Группой авторов (L.Vidal et al) был представлен метаанализ использования ри-туксимаба в качестве поддерживающей терапии. Было обработано 226 работ.

Проанализированы результаты пяти исследований (табл. 1), которые соответствовали критериям включения. 1053 больных рандомизированы в период с 1998 по 2004 г. Медиана наблюдения составляла 26—41 мес. Минимальными требованиями для включения в анализ являлись либо стабилизация заболевания после индукционной терапии (3 исследования), либо частичная ремиссия (2 исследования). Исследователями сделан вывод о статистически достоверном увеличении ОВ у больных с рецидивом или рефрактерной ФЛ при проведении поддерживающей терапии ритуксимабом в сравнении с контрольной группой, где осуществлялось только наблюдение. Однако в группе поддерживающей терапии отмечено большее количество инфекционных осложнений.

В настоящее время в лечении ФЛ активно изучается роль иммуноконью-гатов. A Hagenbeek et al (международное исследование FIT) представили интересные данные по использованию 90Y-ibritumomab Tiuxetan (Зевалин) в качестве консолидации первой ремиссии у больных с поздними стадиями ФЛ. Основная концепция исследования заключалась в оценке ВБП у пациентов с минимальной остаточной болезнью (МОБ) после однократного введения Зевалина. С 08.2001 по 01.2005 г. в исследование было включено 414 больных. За период наблюдения в среднем 2,9 года медиана ВБП увеличилась с 13,5 мес (контрольная группа) до 37 мес (Зевалин). Для подгрупп больных с частичной ремиссией (ЧР) или полной ремиссией (ПР) после индукционной терапии медиана ВБП составила 6,3 против 29,7 мес и 29,9 против 54,6 мес соответственно. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата: у 87% пациентов достигнута ПР/ ПР (недоказанная), ВБП увеличилась приблизительно на 2 года в сравнении с контролем.

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

ДВККЛ — наиболее часто встречающаяся лимфатическая опухоль у взрослых, она составляет почти 40% всех лимфом. Клиническая и морфологическая гетерогенность данной нозологической формы предполагает наличие соответствующих молекулярных механизмов ее развития. Первоначально на основании изучения профиля экспрессии 375 генов были выделены 2 основные группы заболевания: ДВККЛ из клеток герминального центра (ГЦ) и активированных В-клеток (АВК). В дальнейшем исследование клеточного происхождения было сужено до анализа экспрессии 100 и затем 27 генов, которые маркируют опухоль из клеток ГЦ и АВК. Это позволило выделить третью категорию (тип 3/ другие), которая по последним данным включает до 40% ранее изученных случаев ДВККЛ. Первоначально было показано, что пациенты с ДВККЛ из клеток ГЦ лучше отвечают на стандартную химиотерапию. Однако в более поздних исследованиях, где использовалась химиотерапия в комбинации с ритук-симабом, прогностические преимущества ДВККЛ из клеток ГЦ не доказаны (Margaret A.Shipp).

В рандомизированном исследовании GELA LNH 98-5 (T.J. Molina et al) проведен иммуногистохимический анализ с целью определения прогностической значимости фенотипа ГЦ при ДВККЛ. В исследовании сравнивались результаты терапии СНОР и R-СНОР Всего включено 399 пациентов. Тканевые образцы были доступны в 172 случаях. Для выделения группы больных, где фенотип опухоли соответствовал происхождению из клеток ГЦ, анализировалась экспрессия CD 10, bcl-6 и mum-1 антигенов. Окончательный анализ проведен у 101 больного. Основные характеристики пациентов (пол, возраст, стадия, уровень ЛДГ, соматический статус, количество экстра-

www .medprint.ru

99

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8-11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

Таблица 2. Результаты международных исследований эффективности CHOP и R-ChOp в терапии ДВККЛ

Исследование, медиана наблюдения; терапия Характеристики исследования EFS или FFS,% Общая выживаемость, %

GELA, 7 лет; R-CHOP ДВККЛ EFS

CHOP 60-80 лет

Все МПИ 42 53

25 36

Межгрупповое США, 3 года; R-CHOP ДВККЛ FFS

CHOP >60 лет

Все МПИ

52 67

39 58

MinT, 3 года; ДВККЛ EFS

R+химиотерапия <60 лет

химиотерапия МПИ 0-1 79 93

59 84

RICOVER, 3 года; 6 х СНОР-14, 8 х СНОР-14, ДВККЛ EFS

6 х R-CH0P-14, 8 х R-СНОР-М 61-80 лет

Все МПИ 47 68

52 66

66 78

63 72

Примечание. EFS — бессобытийная выживаемость, FFS — выживаемость без неудач в лечении.

нодальных очагов, международный прогностический индекс — МПИ, медиана наблюдения 85 мес) в этой группе не отличались от таковых в остальной исследуемой популяции. Терапия СНОР была проведена 49 больным и R-СНОР — 52. 44 случая классифицированы как ДВККЛ из клеток ГЦ. Мультивариантный анализ позволил показать, что на бессобытийную и на общую выживаемость влияет только вариант терапии (СНОР или R-СНОР) и МПИ, но не фенотип лимфомы, характеризующий её принадлежность к ГЦ.

До недавнего времени курс химиотерапии СНОР-21 являлся стандартом в лечении ДВККЛ, 5-летняя выживаемость при его использовании составляла 30—40%. Результаты терапии значимо изменились с внедрением в клиническую практику моноклональных анител, в частности ритуксимаба. Thomas M. Haberman обобщил результаты основных международных клинических исследований с применением иммунохимиотерапии (табл. 2).

В исследовании германской группы DENSE-R-CHOP-14 (M Pfreund-schuh et al) наряду с шестью курсами СНОР-14 было выполнено 12 введений ритуксимаба (0, 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 85 и 99-й дни), что позволило достигнуть высоких плазменных концентраций препарата за более короткий срок. Авторами показано, что при таком режиме терапии увеличивается процент полных ремиссий и общая выживаемость в группе пожилых больных с неблагоприятным прогнозом. ПР достигнута у 81% пациентов в сравнении с R-СНОР-М, где частота ПР только 68%. EFS в течение одного года также отличалась и составляла 74 и 65% соответственно. Той же группой авторов, в рамках исследования

RICOVER-60, показано, что количество циклов R-СНОР (6 или 8) не влияет на результаты терапии. Два дополнительных курса терапии не приводят к увеличению ВБП и ОВ.

Т-клеточные лимфомы

Julie M.Vose были представлены результаты эпидемиологического международного исследования Т-НХЛ в которое были включены 1314 центров из Северной Америки, Европы и Азии. По данным исследования, наиболее часто встречающимися формами Т-НХЛ являются периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная и ангиоимму-нобластная лимфома, 23 и 18% соответственно от всех Т-НХЛ. Частота встречаемости основных нозологических форм Т-НХЛ в зависимости от географического региона представлена в табл. 3.

Большинство Т-клеточных лимфом имеют плохой прогноз. Включение в схему лечения антрациклинов не влияет на результаты терапии, что диктует необходимость поиска альтернативных терапевтических возможностей.

Nam H. Dang представил обзор применения новых антител в лечении Т-НХЛ.

Занолимумаб (HuMax CD4) — человеческое IgG1k анти-СD4 моно-

клональное антитело. Вводится в дозе

4—14 мг/кг 1 раз в неделю в течение 12 нед. По данным разных исследований, у 20—40% резистентных больных с CD4+ Т-НХЛ получен объективный ответ.

SGN-30 — химерное анти-CD30 моноклональное антитело. Доза препарата — 12 мг/кг каждые 2—3 нед. У больных с CD 30+ лимфопролиферативными заболеваниями общий ответ составляет 58%. Сиплизумаб (MEDI-507) — гуманизированное Ig-G1 k анти-СD2 моноклональное антитело. Исследуемые дозы препарата от 0,7 до 4,8 мг/кг. Даклизумаб (анти-Tac, анти-М2-рецептор) — гуманизированное моноклональное антитело против СD25 антигена рецепторного комплекса IL-2. Проводятся исследования I фазы.

Новой молекулярной мишенью является CD26 антиген, который представлен на активированных Т-лимфоцитах. В настоящее время проводятся исследования I фазы по использованию гуманизированного анти-CD26 антитела.

У больных с Т-НХЛ широкое применение нашли схемы терапии, включающие комбинацию моноклональных антител и химиопрепаратов.

Наиболее часто используются комбинированные режимы лечения, включающие гуманизированное моноклональное анти-CD52 антитело — алемтузумаб: А-СНОР, А-FCD. При использовании схемы A-СНОР в качестве терапии первой линии общий ответ составляет 88%, ПР достигается в 65—71% случаев.

В последнее время большое внимание уделяется малым молекулам. К ним, например, относятся ингибиторы гистоновой диацетилазы — HDAC. Madeleine Duvic представила обзор применения во-риностата при Т-клеточных кожных лимфомах. В одно из исследований II фазы были включены 33 пациента, ранее получавших лечение. Препарат назначался внутрь в дозе 400 мг/сут. Ответ получен у 24% резистентных больных. В процессе клинических исследований находятся другие ингибиторы HDAC: роми-депсин, PDX 101.

Таблица 3. Частота (в %) отдельных вариантов Т-клеточных лимфом в различных регионах мира

Вариант Северная Америка Европа Азия

ПТКЛн 33,7 22,1 22,1

АИЛ 15,7 30,8 17,6

АККЛ,ALK+ 16,0 9,1 3,6

АККЛ, ALK- 7,7 11,6 2,5

NK/T-клеточная сл о 5,4 22,1

ТЛЛ взрослых 2,0 1,4 24,6

Примечание. ПТКЛн — периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная, АИЛ — ангиоиммунобластная лимфома, АККЛ — анаплазированная крупноклеточная лимфома, ТЛЛ — Т-клеточный лейкоз/лимфома.

100

Клиническая онкогематология

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Подготовил канд. мед. наук Ю.М. Кучма

(обзор Rafael Fonseca, Mayo Clinic Arizona Cancer Center)

Стратегии риск-адаптированной терапии миеломы

В терапии множественной миеломы (ММ) произошла революция, когда стали доступны новые препараты. Эти препараты кардинально улучшили возможность достижения ответа на лечение, его качества и продолжительности. Хотя ответ на терапию традиционно не являлся хорошим предиктором отдалённого результата, большинство недавних исследований показывают, что ответ является адекватным суррогатным показателем улучшения выживаемости. Недавнее исследование 3 фазы Французской группой по миеломе (IFM) показало значительные улучшения в непосредственном ответе и в выживаемости при добавлении талидо-мида к мелфалановому режиму по сравнению со стандартным режимом мелфа-лан/преднизолон (МР) и высокодозной терапией с трансплантацией стволовых клеток (HDT). То же самое показывают данные исследования 2 фазы, касающиеся использования леналидомида в сочетании с дексаметазоном для первичного лечения пациентов. В обзоре представлен логический алгоритм подходов к лечению, основанный на определении степени риска болезни.

Определение болезни «высокого риска»

Правильная идентификация пациентов с высоким риском ранней смерти является первостепенной в установлении правильного лечения и более тщательного наблюдения. Авторы поставили цель определить группу из 25% пациентов, у которых медиана выживаемости была 2 года или менее, как условное определение ММ высокого риска. Напротив, идентификация всех других пациентов (ММ стандартного риска) позволяет оптимизировать их лечение с минимальной токсичностью, избежать чрезмерного лечения. С этой целью наиболее распространенной и приспособленной является международная стади-рующая система (ISS), предложенная Greipp и соавторами. Эта классификация основана исключительно на уровне в2-микроглобулина и сывороточного альбумина. Пациенты с в2-микроглобулином < 3,5 мг/дл и альбумином > 3,5 мг/дл относятся к I стадии (медиана выживаемости 62 мес),

пациенты с в2-микроглобулином < 3,5 мг/дл и альбумином < 3,5 мг/дл или в2-микроглобулином 3,5—5,5 мг/дл отнесены ко II стадии (медиана выживаемости 44 мес), пациенты с в2-микроглобулином более 5,5 мг/дл — к III стадии (медиана выживаемости 29 мес) независимо от лечебной тактики, возраста или географического расположения.

Для определения прогноза были проанализированы генетические маркеры. Результаты показали, что существуют генетические признаки, определяющие подгруппы болезни с различным исходом, уникальными клинико-патологическими характеристиками и ответом на терапию. По крайней мере два подтипа болезни очевидны: гипердиплоидная ММ (Н-ММ) с низкой частотой IgH транслокаций и негипердиплоидная ММ (NH-MM) с высоким преобладанием IgH транслокаций. NH-MM может быть в будущем подразделена на группы со специфическими хромосомными транслокациями t( 11; 14)(q 13;q32), t(4; 14)(p 16;q32),

t(14;16) (q32;q23) и другими, менее частыми. Вместе взятые, эти категории охватывают около 85% пациентов. В клинике Mayo они внедрены в рутинную клиническую практику. Эта информация помогает формировать базис для дискуссии о стратегиях ведения пациентов. Пациенты, имеющие какой-либо из следующих маркеров, определяемый методом FISH: t(4;14)(p16;q32), t(14;16) (q32;q23) или del 17 p13, де-лецию 13 хромосомы или гиподиплои-дию, определяемые цитогенетически, или высокий уровень пролиферации (индекс метки плазматических клеток > 3%), относятся к категории высокого риска. Все другие, имеющие гиперди-плоидию, t(11;14), t(6;14) (за исключением пациентов с в2-микроглобулином более 5,5 мг/дл при отсутствии почечной недостаточности или повышенной активности ЛДГ) относятся к стандартному риску. Исходя из этой информации, разработан лечебный алгоритм, который учитывает два главных фактора: является ли пациент оптимальным кандидатом для высокодозной терапии (HDT) и входит ли пациент в группу высокого риска по генетическим признакам. Информация доступна на сайте www.msmart.org.

Определять пациентов «высокого риска», для которых необходимы

новые стратегии, возможно с помощью профиля экспрессии генов (GEP). Одна из прописей GEP для ММ высокого риска предложена университетом Арканзаса. Другая пропись GEP основана на анализе генов клеточного цикла. Прогностическая значимость GEP такова, что он будет выполняться в III фазе клинического исследования. Однако рутинное клиническое применение этих прописей является сложным, так как требуется селекция клеток перед выполнением GEP, и даже для опытных лабораторий это может быть затруднительным. Многие другие предложенные прогностические маркеры, которые доступны в литературе, скорее всего, исчезнут с внедрением метода определения группы риска, основанного на исследовании генома.

Роль высокодозной терапии (HDT) при болезни высокого риска

Главное применение генетической стратификации в настоящее время сосредотачивается на выборе кандидатов для HDT. Несколько больших исследований показали, что пациенты высокого риска, отнесенные в эту группу на основании генетических исследований, не демонстрируют длительных ответов при HDT и у многих развивается рецидив в течение 1 года. Этот способ лечения не должен расцениваться, как неэффективный, но его терапевтическое преимущество ограничено короткой продолжительностью ответов и может быть улучшено введением новых препаратов. HDT в последнее время стала широко используемой и более безопасной, так как смертность при ее проведении меньше 1—2%, эта терапия может выполняться амбулаторно, но остается дорогой и может быть токсичной. Сторонники этого способа лечения утверждали, что поскольку пациенты с болезнью высокого риска имеют более короткие ремиссии, HDT до сих пор остается эффективной терапией, и для этих пациентов нет способов лучше, чем HDT. Однако показания для пациентов с болезнью высокого риска остаются неуверенными и самые большие проспективные исследования показали низкий результат. Для ММ высокого риска необходимы лучшие стратегии лечения. Последние исследования показали, что раннее введение бортезомиба приводит к

www .medprint.ru

101

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8-11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

лучшему качеству ответа и продлевает выживаемость пациентов из группы высокого риска. Учитывая вышеупомянутые ограничения HDT для болезни высокого риска и надежды на бор-тезомиб, в клинике Mayo у пациентов с болезнью высокого риска, кандидатов на HDT, стволовые клетки собираются после индукции, и бортезомиб вводится рано в ходе лечения.

Индукционная терапия

В настоящее время ожидается, что все больные ММ будут демонстрировать ответ на индукционную терапию и, что только небольшое меньшинство будет оставаться рефрактерным. В исследовании II фазы, проведенном в клинике Mayo, показано, что при комбинации леналидомида с дексаметазоном общий уровень ответа составил 91%. Этот уровень был достигнут при лечении бортезомибом в комбинации с дексаметазоном. Это выше, чем при VAD-химиотерапии, высоких дозах дек-саметазона и даже при применении та-лидомида и дексаметазона в комбинации. Качество, глубина и длительность ответа так же хороши, как и безопасность. Внедрение генетических маркеров, вероятно, будет полезным и для анализа качества ответов. В исследовании E4A03 Восточной Кооперативной Онкологической Группы (ECOG) пациенты, получающие леналидомид с дексаметазоном в низкой дозе, имели 1-годичную вероятность выживания 96% (пресс-релиз ECOG, апрель 2007, доступен на http://www.newratings.com/

analyst_news/article_1506504.html). В

этом исследовании многие пациенты, несмотря на первоначальные планы провести им раннюю HDT, были отобраны для продолжения терапии ле-налидомидом с надеждой на дальнейшие улучшение качества ответа через какое-то время. Показано, что с увеличением продолжительности терапии леналидомидом в комбинации с дек-саметазоном достижим уровень очень хорошего частичного ответа или даже лучшие показатели у 65% пациентов. Есть надежда, что генетические методы позволят более точно измерить качество полного ответа (CR) и улучшат нашу способность более детально оценивать эффекты терапии.

Токсичность препарата, как и простота его введения учитываются в выборе новых режимов индукции. В исследовании E4A03 использование низких доз дексаметазона (120 мг/цикл в противоположность классическому

12-дневному расписанию, предусматривающему 480 мг/цикл) связано с

улучшением выживаемости, снижением количества инфекций и более низкой частотой венозного тромбоза, что обусловливает более низкую смертность. В то время как смертность при лечении высокими дозами дексаме-тазона (доза, первоначально выбранная только на эмпирическом основании) приближается к 10%, смертность в исследовании E4A03 при применении более низких доз была меньше 2%. Другие исследования показали превосходный ответ при сочетании низкой дозы дексаметазона с другими агентами типа бортезомиба. Теперь проводятся исследования, направленные на определения возможности полного исключения дексаметазона из схем терапии.

Консолидация

Для консолидации первоначального ответа традиционно использовалась HDT, но ее ограничения, особенно при болезни высокого риска, являются очевидными. Основанное на нескольких недавних исследованиях раннее введение бортезомиба важно при болезни с плохим прогнозом. Mateos et al у пациентов старше 65 лет нашли, что добавление бортезомиба к МР привело к одинаковым уровням ответа независимо от делеции 13 хромосомы (FISH) или статуса IgH генов. Сравнивая свои данные с исторически подобранными случаями, они нашли явное улучшение выживания по сравнению с результатами при использовании МР Большое международное исследование III фазы (VISTA) было недавно закончено и его результаты должны быть скоро доступны, чтобы подтвердить это в дальнейшем. Несколько других больших исследований показали, что при использовании бортезомиба вероятность ответа была одинаковой у пациентов с или без делеции 13 хромосомы. В клинике Mayo теперь у всех пациентов с болезнью высокого риска — кандидатов на HDT производится ранний сбор стволовых клеток с последующей консолидацией бортезомибсодер-жащим режимом. Если действительно бортезомибсодержащие режимы приведут к лучшему долгосрочному результату для болезни высокого риска, то это будет главным шагом вперед, позволяя использовать HDT для лечения рецидивов болезни.

Стратегии применения аллогенной трансплантации для ММ высокого риска

Стратегии HDT для лечения ММ продолжают оцениваться. Учитывая сложности этого способа и существенный

риск болезни «трансплантат против хозяина», эту стратегию лечения, возможно, лучше всего сохранить для больных ММ высокого риска. В настоящее время ведутся исследования в разных странах для более точного определения пациентов, подлежащих различным видам HDT.

Поддерживающая терапия

Роль терапии поддержания для ММ — область активного исследования. В то время как интуитивно кажется разумным применять стратегию поддержания для больных группы высокого риска или с персистирующей болезнью, данные, полученные в больших клинических исследованиях, все еще не убедительны. В исследовании, выполненном Университетом Арканзаса, пациенты были рандомизированы на получение поддерживающей терапии талидомидом и наблюдение. Исследование показало увеличение бессобытийной выживаемости, но не было разницы в общей выживаемости. В то же время большое рандомизированное исследование французской кооперативной группы показало, что поддерживающая терапия талидомидом привела к улучшению общей выживаемости. Интересно, что этот эффект был наиболее заметным у пациентов, которые имели делецию 13 хромосомы и у пациентов, не продемонстрировавших очень хорошего частичного ответа после HDT.

Пациенты старшей возрастной группы

Появление новых методов терапии привело к улучшению результатов лечения пожилых пациентов. Пациенты этой группы обычно не являются кандидатами на HDT, они ограничены в вариантах лечения, и поэтому при рецидиве после МР у них применяются менее эффективные способами лечения второй линии. Две главные комбинации появились для терапии пожилых больных: МР в комбинации с иммуномодулирующими препаратами и МР в комбинации с бортезомибом. Оба этих подхода привели к превосходящим результатам по сравнению с предшествующим использованием одного МР Два больших исследования стоит отметить. Французская группа провела исследование III фазы, которое сравнило МР против МР + талидомид против внутривенного введения мелфалана. Исследование продемонстрировало превосходство МР + талидомид и над МР и над HDT, поэтому-то эта комбинация стала новым стандартом лечения в этой популяции больных. Исследование эф-

102

Клиническая онкогематология

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

фективности бортезомиба в комбинации с МР показало беспрецедентную частоту полных ремиссий (CR): 43% CR и неуверенных CR. Этот эффект наблюдался даже у больных с генетическими показателями высокого риска.

Предварительное сообщение французской кооперативной группы (IFM) показывает, что выгоды МР в сочетании с талидомидом по сравнению с МР также очевидны для больных старше 75 лет. Сравнение МР + бортезомиб против МР (исследование VISTA) уже закончено и результаты нетерпеливо ожидаются. Учитывая, что добавление бортезомиба во многих исследованиях показало дополнительную эффективность при ММ высокого риска, возможно, что для пациентов с плохим прогнозом программа МР + бортезомиб станет новым стандартом, в то время как для пациентов с болезнью стандартного риска использование МР + один из иммуномодулирующих агентов будет достаточным.

В связи с высокой эффективностью указанных комбинаций у пожилых больных возникает вопрос, нужно ли рассмотреть возможность их использования у молодых пациентов в качестве единственной первичной терапии, не применяя HDT. Однако важно помнить, что генетическая природа ММ у пожилых потенциально отличается от таковой у молодых, пожилые пациенты могут чаще иметь более индолент-ную болезнь (Н-ММ и t (11; 14) (q13; q32)), ММ IgGK типа, больше повреждений костей и реже делецию 13 хромосомы. Напротив, молодые пациенты будут чаще иметь признаки высокого риска, включая NH-MM, множественные транслокации IgH, IgA Я-изотип, почечную недостаточность, остеодеструкции и чаще экстрамедуллярную ММ.

Рецидивирующая и рефрактерная ММ

Информация относительно роли генетической стратификации для пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ ограничена. Mulligan et al изучили профиль экспрессии генов у больных, включенных в различные исследования. Все эти исследования использовали бортезомиб при рецидивирующей и рефрактерной ММ, поэтому авторы были в состоянии достаточно точно связать вероятность ответа на лечение с определенными факторами, которые они оценили как отвественные за чувствительность. Они нашли активацию NF-kB у пациентов, которые достигли стабилизации болезни или улучшения, и не нашли ее у тех, кто не получил пре-

www .medprint.ru

имущества от лечения. Несмотря на то что это усилие остаётся единственным, оно отражает многообещающий будущий путь для анализа болезни и предполагаемого выбора препарата.

Несколько других исследований показали, что при терапии бортезоми-бом преодолевается отрицательный эффект делеции 13 хромосомы.

Трансплантация стволовых клеток

Аутологичная трансплантация стволовых клеток у молодых пациентов

Французская кооперативная группа (IFM) в рандомизированном исследовании впервые продемонстрировала преимущества HDT с трансплантацией аутологичного костного мозга (BMT) по сравнению с традиционной химиотерапией (CC) для ММ. В IFM 90 исследовании HDT значительно повысила частоту CR, бессобытийную выживаемость (EFS) и общую выживаемость

(OS) у пациентов с вновь диагностированной ММ в возрасте до 65 лет. Следуя этой публикации, были выполнены похожие рандомизированные исследования. Три исследования, включая IFM 90, использовали кондиционирующий режим без или с низкими дозами тотального облучения тела (TBI). При HDT получено увеличение OS во всех трех исследованиях. Высокие дозы TBI или высокие дозы бусульфана были использован в трех других исследованиях, и ни одно из них не показало преимуществ в выживаемости при HDT. В исследовании IFM 95 было показано негативное влияние TBI в кондиционирующем режиме. Пациенты были рандомизированы для получения только высокой дозы мелфалана (HDM) или HDM плюс TBI с поддержкой трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ASCT). Уровни и продолжительность ответа были одинаковы в обеих группах. Однако OS была значительно улучшена в группе только HDM благодаря меньшей токсичности и лучшей выживаемости после рецидива. В совокупности HDM с поддержкой ASCT рассматривается как стандарт лечения у молодых пациентов.

Тандемная аутологичная трансплантация

В исследовании IFM 90 достижение как минимум очень хорошей частичной ремиссии (более 90% снижение М-компонента, очень хорошая частичная ремиссия — VGPR) коррелировало с более длительной выживаемостью. Это показывает, что при миеломе, как и при других гематологических опухолях,

первичной целью индукции и консолидирующей терапии должно быть достижение CR. Barlogie et al из Арканзаса доложили, что подходом к увеличению частоты CR было повторное интенсивное лечение. IFM провела рандомизированное исследование (IFM 94), сравнивающее одиночную и двойную ASCT. В этом исследовании 399 ранее не леченных пациентов моложе 60 лет были равномерно распределены для лечения однократной ASCT с мелфала-ном 140 мг/м2 (Mel 140) плюс TBI или двойной ASCT, первая с Mel 140 и вторая с Mel 140 + TBI. CR или VGPR была достигнута у 42% пациентов в группе одиночной ASCT против 50% в группе двойной ASCT. Вероятность семилетней EFS была 10 против 20%, а вероятность 7-летней OS — 42 против 21%. Однако преимущество в выживаемости при двойной трансплантации наблюдалось только среди пациентов, которые не достигли VGPR после первой трансплантации. В другой ветви пациенты, уже достигшие VGPR после первой трансплантации, не имели существенных преимуществ от второй трансплантации. Было опубликовано несколько исследований, оценивающих результаты одной и двойной трансплантации. В трех из пяти исследований (включая IFM 94) показано увеличение выживаемости при тандемной трансплантации, а в двух не показано. Таким образом, двойная трансплантация может быть предложена молодым пациентам, не достигшим VGPR после первой трансплантации.

Прогностические факторы при ASCT

Несмотря на значительное улучшение выживаемости пациентов, леченных HDT, наблюдалась большая гетерогенность в результатах терапии. Фактически преимущество HDT не может быть оценено у некоторых из них, поскольку прогрессирование заболевания происходит до выполнения HDT. Даже у тех, которые получают лечение полностью, имеется существенная вариабельность в результатах. Много факторов могут быть ответственными за недостаточную эффективность HDT. Большинство этих факторов связано с биологией болезни.

Международная прогностическая система (ISS) показывает, что простые биологические параметры, такие как /32-микроглобулин (в2ш) и уровень альбумина, могли быть использованы для весьма правильного предсказания результата после обычной химиотерапии (СС) или HDT. В группе пациентов, леченных HDT, OS была 111, 66 и 45 мес для пациентов с ISS стадией

103

49th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 8-11, 2007, Atlanta, Georgia, USA

1, 2 или 3 соответственно. Возможность предсказания результатов при использовании ISS у пациентов, леченных HDT в исследовании IFM 99, была подтверждена (медиана 48 мес для пациентов стадии 3 и не достигнута у пациентов в стадиях 1 и 2). Однако и уровни в2т, и альбумина отражают факторы, свойстаенные болезни, такие как особенность моноклонального белка, массы опухоли, и/или почечной недостаточности. Чтобы принять во внимание параметры, свойственные болезни непосредственно, исследования были сосредоточены на хромосомных аномалиях. Из-за трудностей в получении метафаз в пределах опухолевого клона, большинство исследователей использовало метод FISH. При использовании этой техники показано, что несколько хромосомных аберраций связаны с плохим прогнозом: del

(13), t(4; 14), del (17p) или t(14; 16). В исследовании IFM 99 прогностическое значение del (13), t(4; 14) и del (17p) было изучено у более чем 700 пациентов, леченных двойными интенсивными режимами. Показано, что del( 13), t(4; 14) и del (17p) были связаны с более короткой выживаемостью. В многовариантном анализе, включающем del(13), t(4; 14), del(17p), добавочный материал в районе 1q, уровень в2т, анемию, тромбоцитопению и гипо-альбуминемию, показано, что 3 параметра были независимыми предикторами более короткой выживаемости: t(4; 14), del(17p) и высокого в2т. Были и другие факторы, связанные с плохим результатом. Среди них наиболее важный — пролиферативный индекс. Пациенты с высокой пролиферацией патологических клеток имеют короткую выживаемость. Однако этот лабораторный параметр не всегда доступен или должным образом оценивается. Также сообщалось, что предвещающим фактором является ответ на HDT. Однако этот результат доступен только после лечения и поэтому имеет ограниченную ценность до или в течение начальной терапии. Наконец, более свежие исследования показывают ценность исследования генома для прогноза. Анализ результатов терапии пациентов в Арканзасе по программе тотальной терапии II, показал, что набор из 70 (или даже 17) генов может идентифицировать пациентов с быстрой прогрессией. Однако изучение геномного профиля (GEP) не считается стандартным подходом, и его результаты требуют подтверждения в серии независимых исследований, чтобы получить большую прогностическую ценность.

Как улучшать результат ASCT: воздействие новых препаратов

Введение новых агентов, таких как талидомид (THAL), бортезомиб или ле-налидомид в HDT логично. Оно активно исследовалось для улучшения качества ответа в терапии индукции, HDT и поддерживающей терапии после ASCT.

Новые лекарства в фазе индукции

Пациенты, кандидаты на ASCT, должны избежать терапии индукции с алкилирующими агентами, чтобы обеспечить адекватный сбор стволовых клеток. Дексаметазон (DEX), один или в сочетании с винкристином и доксорубицином (режим VAD), долго был стандартным режимом индукции. Однако за последние несколько лет в различных исследованиях показывающие, что комбинация DEX плюс новые лекарства значительно улучшает уровень ответа перед ASCT. Ассоциация THAL и DEX была активно исследована. В сравнительном анализе случай-контроль Cavo et al сообщили о 52% PR и 8% CR после VAD, против 76% PR, включая 10% CR, после DEX-THAL. В исследовании III фазы Macro et al сообщили о 7% CR после VAD, против 25% после DEX-THAL. В исследовании III фазы Rajkumar et al получили 41% PR без CR после DEX против 63% PR, включая 4% CR, после DEX-THAL. В исследовании III фазы Goldschmidt et al получили 63% PR, включая 3% CR, после VAD, против 80% PR, включая 7%, CR после TAD (THAL, Adriamycin).

Сочетание бортезомиба и DEX было оценено в предварительном исследовании IFM. Было показано, что эта комбинация может индуцировать 67% PR, включая 21% CR. Эта комбинация была сравнена с VAD в большом исследовании 3 фазы (IFM 2005 01). Первый анализ этого протокола сообщил о 82% PR, включая 26% CR с DEX-бортезомиб, против 67% PR, включая 26% CR с VAD.

Ассоциация леналидомид и DEX была оценена в маленьком предварительном исследовании (31 пациент). Rajkumar et al сообщили о беспрецедентной 91% PR, включая 32% CR или почти-CR. Таким образом, хотя рандомизированные исследования все еще продолжаются, следует ожидать, что эти новые лекарства с DEX увеличат PR и CR перед HDT по сравнению с VAD. Кроме того, так как адекватный сбор стволовых клеток был получен с использованием этих новых режимов индукции, особенно с бортезомибом, VAD нельзя продолжать рассматривать как стандартный режим индукции.

Новые лекарства в комбинации с HDT

При ММ стандартным режимом HDT является единственный агент Mel (мелфалан) в дозировке 200 мг/м2. Попытки улучшить этот режим обычными препаратами или TBI не повысили уровень ответа, но увеличили гематологическую и негематологическую токсичность. Синергистический эффект между бортезомибом и Mel демонстрировался in vitro и in vivo. Кроме того, токсичность этих двух препаратов отличается. IFM провела пилотное исследование HDM (200 мг/м2 в день —2) и бортезомиб (1 мг/м2 в дни —6, —3, +1, +4) с поддержкой ASCT (день 0). 35% больных с признаками плохого прогноза (определенного безуспешной попыткой достичь PR после терапии индукции [n = 26] или безуспешной попыткой достичь VGPR после первой пересадки [n = 9]) были включены в программу. Летальных исходов от токсичности не было, и медиана продолжительности нейтропении (< 500/мм3) и тромбоцитопении (< 20,000/мм3) была 7 и 1 день соответственно. Частота серьезного му-козита (степень 3/4) была 20%. Спустя 3 мес после ASCT наблюдался драматический уровень ответа: 63% VGPR, включая 31% CR. Кроме того, 6 из 9 пациентов, не достигших VGPR после первой ASCT, выполненной с одним Mel, достигли CR (n = 4) или VGPR (n = 2) при использовании этой комбинации. Таким образом, это исследование предполагает, что комбинация бортезомиб и Mel может существенно улучшить норму VGPR по сравнению с одним Mel без дополнительной токсичности. Так как достижение VGPR является одним из самых важных предвещающих факторов для выживания после HDT, эта комбинация может улучшить OS.

Новые лекарства как терапия консолидации/поддержки после трансплантации

Роль поддерживающей терапии при MM остается областью активного исследования. Поддерживающая химиотерапия не продемонстрировала никаких преимуществ. Большинство рандомизированных исследований и метаанализы, оценивая поддерживающую терапию интерфероном, показали скромное увеличение выживаемости без прогрессии (PFS) с минимальным или никаким преимуществом выживаемости после СС или HDT, но добавили токсичность. Поддержка кортикостероидами, как было обнаружено, продлевала продолжительность ответа однако, улучшение показателей выживаемости было скромным. THAL — пероральный агент с иммуномодулирую-

104

Клиническая онкогематология

Материалы 49-го ежегодного конгресса американского гематологического общества, 8-11 декабря 2007 г., Атланта, США

щими свойствами, который является активным у одной трети пациентов с рефрактерной болезнью в дозе 50 мг и без миелосупрессивной токсичности. Таким образом, THAL был привлекательным кандидатом на использование в поддерживающей терапии, особенно после HDT. В 1999, IFM начала рандомизированное исследование (IFM 99 02) с намерением оценить роль THAL как поддерживающего лечения после трансплантации. Спустя два месяца после ASCT, 597 пациентов моложе 65 лет были рандомизированы на отсутствие поддерживающей терапии (плечо A), памидронат (плечо B), или па-мидронат плюс THAL (плечо C). THAL назначался со средней продолжительностью 15 мес в средней дозировке 200 мг/сут. CR или VGPR были достигнуты у 55% пациентов в плече A, 57% в плече B и 67% в плече C. 3-летняя вероятность EFS после рандомизации составила 36, 37 и 52% соответственно; 4-летняя вероятность OS после диагноза — 77, 74 и 87%. Доля пациентов, которые имели скелетные повреждения, требующие специфической терапии (химиотерапия, облучение или хирургическое лечение), составила 24,

21 и 18% соответственно. Таким образом, THAL улучшает уровень ответа, EFS и OS и должен быть рекомендован. Однако преимущество выживания с THAL не наблюдалось среди пациентов с VGPR после ASCT, поэтому предполагается, что это преимущество не было связано с эффектом поддерживающей терапии. Преимущество выживаемости с THAL наблюдалось только среди пациентов, не достигших VGPR после ASCT, предполагая, что эта преимущество связано с сокращением остаточной массы опухоли. Так как THAL улучшает выживаемость путем консолидации, а не чистым эффектом поддерживающей терапии, прекращение приема THAL как только VGPR будет достигнута (2 или 3 мес), может быть эффективной стратегией с уменьшением побочных эффектов и резистентности к препарату во время рецидива. Кроме того, 39% пациентов должны были прекратить THAL из-за связанных с препаратом неблагоприятных событий, и периферическая нейропатия была главной причиной прекращения терапии. Леналидомид, более мощный аналог THAL без неврологической токсичности, мог бы быть привлекатель-

ным кандидатом для использования в консолидации и для поддерживающей терапии после ASCT. Лечение ленали-домидом в настоящее время оценивается несколькими различными группами (IFM, SWOG, CALGB) в Европе и Америке.

ASCT у молодых пациентов

У молодых пациентов одиночная ВДТ с поддержкой ASCT, использующая кондиционирующий режим только Мелфаланом, должна рассматриваться, как стандартное лечение. Двойная трансплантация может быть предложена пациентам, не достигшим VGPR после первой ASCT. Кроме того, внедрение новых лекарств в высокодозную стратегию (индукцию, ВДТ, консолидацию и поддержку) привело к существенному улучшению CR (до 70—80%) и длительности ответа. Различные исследования продемонстрировали, что комбинация СС с новыми препаратами может индуцировать от 70 до 90% PR и 30—40% CR. Таким образом, новые проспективные исследования требуются для сравнения новых лекарств плюс СС против новых лекарств плюс ВДТ/ASCT.

www .medprint.ru

105