Комплексные соединения радионуклидов рения-188, галлия-68 и поведение их в организме лабораторных животных Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616-073.916:615.849.2.012

КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ РАДИОНУКЛИДОВ РЕНИЯ-188, ГАЛЛИЯ-68 И ПОВЕДЕНИЕ ИХ В ОРГАНИЗМЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

В.М. Петриев1'2, В. К. Тищенко1'2, О. А. Сморызанова1'2, И. Н. Завестовская2'3, А. А. Постнов2'3

Работа посвящена изучению фармакокинетических свойств рения-188 и галлия-68, связанных с лигандом на основе тетрафосфоно-вой кислоты (188Ев, 68 Оа-ЭДТМФ). Исследование фармакокине-тики 188Ев,68 Оа-ЭДТМФ проводилось на беспородных крысах при внутривенном введении препарата и сравнивалось со свойствами 188Ев-ЭДТМФ и 68 Са-ЭДТМФ. Отмечалось быстрое селективное накопление активности в костной ткани. Пиковые значения удельного содержания 68 Оа и 188Ев в кости бедра составили 6.85%/г и 2.76%/г, соответственно. На протяжении всего исследования активность радионуклидов в скелете была выше, чем в крови и большинстве внутренних органов и тканей. Выведение 188Ев,68Оа-ЭДТМФ происходило через мочевыделительную систему. Повышенный уровень активности регистрировался в щитовидной железе. Остальные внутренние органы и ткани характеризовались низким содержанием препарата. При внутривенном введении 188Ев-ЭДТМФ и 68Оа-ЭДТМФ активность 188Ев и 68 Оа ниже по сравнению с 188Ев, 68 Оа-ЭДТМФ. Таким образом, 188Ев,68 Оа-ЭДТМФ является перспективным препаратом для те-раностики костных метастазов.

Ключевые слова: К,К,№,№-этилендиаминтетракис(метиленфосфоновая кислота), рений-188, галлий-68, тераностика, радионуклидная терапия, позитронная эмиссионная томография.

Костные метастазы являются наиболее существенным осложнением, развивающимся при прогрессировании некоторых онкологических заболеваний. У большинства больных отмечается выраженный болевой синдром, снижающий качество их жизни. Ранняя

1 Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба - филиал ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский радиологический центр" Мин-ва здравоохранения РФ, Обнинск.

2 НИЯУ МИФИ, 115409 Россия, Москва, Каширское шоссе, 31.

3 ФИАН, 119991 Россия, Москва, Ленинский пр-т, 53;

и точная диагностика метастатических поражении определяет дальнейшую тактику и исход лечения.

В этой связи перспективным направлением радиофармацевтики является создание тераностических радиофармпрепаратов (РФП). Тераностика представляет собой новый медицинский подход, заключающийся в комплексном решении терапевтических и диагностических проблем путем создания препаратов, которые являются одновременно и терапевтическим агентом, и средством ранней диагностики. Такой подход является основой персонифицированной медицины, поскольку позволяет планировать терапию путем оценки индивидуальных фармакокинетических и дозиметрических данных.

Фосфоновые кислоты широко используются для селективной доставки радиоактивности в костную ткань. Они избирательно накапливаются в зонах с усиленной потребностью в минерализации, к которым относятся метастатические очаги. Механизм действия препаратов этой группы заключается в ингибировании остеокластов и подавлении резорбции костной ткани [1]. К,К,№,№-этилендиаминтетракис(метиленфосфоновая кислота) (ЭДТМФ) образует стабильные комплексы с различными радиометаллами. За счет необратимого связывания с минеральной частью кости (гидроксиапатитом) ЭДТМФ обеспечивает высокое содержание активности в костной ткани. На его основе был синтезирован новый РФП, меченный двумя радионуклидами - 188И,е и 68Оа (188И,е,68Оа-ЭДТМФ). 188И,е (Т1/2 = 16.7 ч, в- = 80%, Е^ = 2.12 МэВ, Е1 = 155 кэВ) обуславливает терапевтический эффект РФП и возможность визуализировать его распределение с помощью гамма-камеры, а позитронный излучатель 68Оа (Т1/2 = 68 мин, в+ = 89%, Е+тах = 1.9 МэВ) позволяет оценивать распределение РФП методом позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Кроме того, оба радионуклида могут быть получены в клинических условиях непосредственно перед инъекцией пациенту [2-5].

Целью данной работы является изучение фармакокинетических свойств нового соединения 188И,е,68Оа-ЭДТМФ, которое может использоваться как для диагностики, так и для терапии костных метастазов.

Материалы и методы. Для синтеза меченых препаратов использовали радионуклиды 188И,е и 68Оа. Радионуклид 188И,е получали путем элюирования 0.15%-ным раствором натрия хлорида с хроматографической колонки, с адсорбентом которой жестко связан материнский радионуклид 188Ш, (Т1/2 = 69.78 сут), распадающийся в 188И,е (Т1/2 = 17 ч). Радионуклид 68Оа получали путем элюирования 0.05%-ным раствором соляной кислоты с хроматографической колонки, с адсорбентом которой жестко связан материнский радионуклид 68Ое (Т1/2 = 270.95 сут), распадающийся в 68Оа (Т1/2 = 67.71 мин). Синтез

188 Re,^Ga-ЭДТМФ, ^Re-ЭДТМФ и 680а-ЭДТМФ проводили при комнатной температуре путем связывания радионуклидов с лигандом ЭДТМФ.

Для проведения исследований использовали 52 интактных беспородных крыс с массой тела 160 ± 40 г. Животные были поделены на три группы по 20, 20 и 12 животных. Первой группе крыс вводили внутривенно (в хвостовую вену) однократно 188Re,68Ga-ЭДТМФ в дозе 0.37 МБк. На животных второй и третьей групп изучали фармакоки-нетику ^Re-ЭДТМФ и 680а-ЭДТМФ соответственно. ^Re-ЭДТМФ и 680а-ЭДТМФ также вводили внутривенно однократно в дозе 0.37 МБк.

Через определенные интервалы времени (5 минут, 1, 3, 24 и 48 часов) по 4 животных в каждый срок подвергали эвтаназии путем декапитации для получения образца крови, с последующей аутопсией и забором внутренних органов и тканей. Образцы органов и тканей помещали в пластиковые пробирки, взвешивали на электронных весах "Sartorius" (Германия) и проводили радиометрию с помощью автоматического гамма-счетчика "Wizard" версии 2480 фирмы "PerkinElmer/Wallac" (Финляндия). По данным радиометрии на каждый срок наблюдения рассчитывали удельную активность изотопов 68Ga и 188Re в пробах на 1 г ткани в процентах от введенного количества по отношению к активности образцов-стандартов.

Результаты радиометрии обрабатывали с вычислением средней величины и среднеквадратичной ошибки (M ± m). Достоверность полученных различий сопоставляемых величин оценивали с использованием T-критерия Крамера-Уэлча.

Результаты и обсуждение. Данные фармакокинетики 188Re,68Ga-ЭДТМФ, а также ^Re-ЭДТМФ и ^Ga-ЭДТМФ представлены в табл. 1 и 2. Наибольший уровень активности 188Re,^Ga-ЭДТМФ наблюдается в костной ткани, щитовидной железе и почках.

Согласно результатам проведенного эксперимента, 188Re,68Ga-ЭДТМФ в значительных количествах накапливается в костной ткани (табл. 1 и 2). Удельная активность 68Ga в кости бедра уже через 5 мин после внутривенного введения препарата составила 1.96%/г, повышаясь до 4.44%/г и 6.83%/г через 1 ч и 3 ч соответственно (табл. 2). Активность 188Re в костной ткани достигает максимального значения (2.76%/г через 1 ч после внутривенной инъекции), а затем постепенно снижается до 1.02%/г ткани через 48 ч (табл. 1). Активность в костной ткани при внутривенном введении ^Re-ЭДТМФ и 68Ga-ЭДТМФ ниже по сравнению с 188Re,68Ga-ЭДТМФ. Так, активности 188Re и 68Ga не превышали 2.18%/г и 2.30%/г соответственно (табл. 1 и 2).

Таблица 1

Концентрация 188Яе,68 Оа-ЭДТМФ и 188Яе-ЭДТМФ, измеренная по 188 Яе, в органах и тканях интактных крыс после внутривенного введения, в % от введенной дозы на 1 г ткани; р - уровень статистической значимости

Наименование Время после введения препарата

органа, ткани 5 минут 1 час 3 часа 24 часа 48 часов

1 Кровь 1.42 ± 0.02* 0.34 ± 0.04 0.16 ± 0.01 0.025 ± 0.004 0.002 ± 0.001

1.10 ± 0.09** 0.28 ± 0.04 0.10 ± 0.01 0.040 ± 0.010 0.015 ± 0.006

p<0.02 p>0.25 p<0.01 p>0.1 p>0.05

2 Щитовидная 3.98 ± 0.71 2.89 ± 0.48 2.08 ± 0.20 0.29 ± 0.07 0.09 ± 0.01

железа 1.79 ± 0.18 1.15 ± 0.21 0.52 ± 0.04 0.21 ± 0.08 0.15 ± 0.08

p<0.05 p<0.02 p<0.001 p>0.25 p>0.25

3 Легкие 0.71 ± 0.01 0.19 ± 0.01 0.10 ± 0.01 0.020 ± 0.002 0.010 ± 0.003

0.57 ± 0.08 0.14 ± 0.01 0.07 ± 0.01 0.025 ± 0.004 0.013 ± 0.003

p>0.1 p<0.02 p>0.05 p>0.25 p>0.5

4 Печень 0.32 ± 0.01 0.11 ± 0.01 0.08 ± 0.01 0.018 ± 0.001 0.017 ± 0.002

0.25 ± 0.03 0.10 ± 0.01 0.05 ± 0.01 0.030 ± 0.003 0.021 ± 0.001

p>0.05 p>0.5 p>0.05 p<0.01 p>0.1

5 Почки 2.67 ± 0.12 2.63 ± 0.95 1.89 ± 0.13 1.30 ± 0.30 1.01 ± 0.05

2.37 ± 0.18 1.83 ± 0.40 1.80 ± 0.27 0.99 ± 0.11 0.91 ± 0.10

p>0.1 p>0.25 p>0.5 p>0.25 p>0.25

6 Селезенка 0.23 ± 0.01 0.09 ± 0.01 0.053 ± 0.002 0.013 ± 0.001 0.009 ± 0.001

0.16 ± 0.01 0.06 ± 0.01 0.034 ± 0.001 0.017 ± 0.003 0.010 ± 0.004

p<0.01 p>0.05 p<0.001 p>0.25 p>0.5

7 Желудок 0.79 ± 0.07 0.65 ± 0.18 0.59 ± 0.06 0.060 ± 0.010 0.020 ± 0.004

б/сод 0.54 ± 0.06 0.25 ± 0.02 0.22 ± 0.06 0.050 ± 0.001 0.020 ± 0.002

p<0.05 p>0.05 p<0.01 p>0.25 p>0.5

8 Мышца 0.25 ± 0.01 0.050 ± 0.010 0.027 ± 0.003 0.009 ± 0.001 0.015 ± 0.002

бедра 0.18 ± 0.02 0.034 ± 0.003 0.015 ± 0.003 0.004 ± 0.001 0.003 ± 0.001

p<0.05 p>0.1 p<0.05 p<0.02 p<0.002

9 Коленный 1.88 ± 0.18 3.08 ± 0.22 3.16 ± 0.11 1.54 ± 0.10 1.11 ± 0.05

сустав 2.22 ± 0.24 2.73 ± 0.18 2.28 ± 0.11 1.50 ± 0.09 1.01 ± 0.05

p>0.25 p>0.25 p<0.002 p>0.5 p>0.1

Таблица 1 (продолжение)

10 Кость бедра 1.56 ± 0.14 1.79 ± 0.17 р>0.25 2.76 ± 0.18 2.18 ± 0.08 р<0.05 2.49 ± 0.13 1.91 ± 0.11 р<0.02 1.49 ± 0.22 1.33 ± 0.08 р>0.5 1.02 ± 0.08 0.90 ± 0.07 р>0.25

11 Кость черепа 1.05 ± 0.03 1.04 ± 0.10 р>0.5 1.42 ± 0.06 1.11 ± 0.05 р<0.02 1.64 ± 0.10 1.05 ± 0.03 р<0.002 0.55 ± 0.18 0.64 ± 0.02 р>0.5 0.64 ± 0.05 0.56 ± 0.02 р>0.1

12 Кость ребра 0.84 ± 0.07 1.07 ± 0.10 р>0.1 1.22 ± 0.08 1.17 ± 0.11 р>0.5 1.34 ± 0.07 1.02 ± 0.07 р<0.02 0.57 ± 0.06 0.62 ± 0.07 р>0.5 0.51 ± 0.03 0.43 ± 0.03 р>0.1

13 Кость позвоночника с мозгом 1.06 ± 0.07 1.19 ± 0.12 р>0.25 1.65 ± 0.14 1.22 ± 0.02 р<0.05 1.23 ± 0.25 1.17 ± 0.03 р>0.25 0.74 ± 0.03 0.70 ± 0.05 р>0.5 0.53 ± 0.03 0.52 ± 0.04 р>0.5

* - удельная активность 188Ие при внутривенном введении 188Ие,680а-ЭДТМФ ** - удельная активность 188Ие при внутривенном введении 188Ие-ЭДТМФ (по всей таблице).

В работе [7] максимальная концентрация 68Оа-ЭДТМФ в бедренной кости беспородных крыс отмечалась через 2 ч после внутривенной инъекции и составила 3%/г. При введении 68Оа-ЭДТМФ беспородным мышам уровень активности в кости бедра достигал 4.60%/г [8].

Уровень активности 188И,е в костях был также выше при введении 188И,е,68Оа-ЭДТМФ. В кости бедра активность 188И,е достигала значения 2.76%/г. В работе [9], проводимой на крысах максимальная активность 188И,е-ЭДТМФ была отмечена

в кости бедра и позвоночника (по 1.2%/г через 4 часа после инъекции препарата).

Необходимо отметить, что активности как Оа, так и 188 И,е в костной ткани выше, чем в крови и в мышце. Так, концентрация 68Оа в костной ткани в 7-36 раз выше, чем в мышце и в 1.1-9 раз выше, чем в крови, а 188И,е - в 5-109 раз больше, чем в мышце и в 6-380 раз больше, чем в крови. Это позволяет говорить о возможности визуализации скелета при внутривенном введении 188И,е,68Оа-ЭДТМФ методами позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).

Распределение активности в костной ткани происходит неравномерно (табл. 1 и 2). Наибольшее содержание Оа и И,е регистрируется в трубчатой кости бедра. Чуть меньше уровень активности в костях черепа, ребра и позвоночника. Активность 68Оа в бедренной кости варьирует от 1.96%/г до 6.83%/г (в среднем 4.41%/г), тогда как в кости

позвоночника отмечается минимальное количество - от 1.31%/г до 4.41%/г (в среднем 2.84%/г). Концентрация 188И,е в костной ткани бедра меняется от 1.02%/г до 2.76%/г (в среднем 1.86%/г), зато наименьшее количество активности отмечается в кости ребра -от 0.51%/г до 1.34%/г (в среднем 0.90%/г).

Таблица 2

Концентрация 188Яе,68 Оа-ЭДТМФ и 188Яе-ЭДТМФ, измеренная по 68 Оа, в органах и тканях интактных крыс после внутривенного введения, в % от введенной дозы на 1 г ткани; р - уровень статистической значимости

Наименование органа, Время после введения препарата

ткани 5 минут 1 час 3 часа

1 Кровь 1.61 ± 0.10* 0.71 ± 0.16 0.71 ± 0.09

0.64 ± 0.14** 0.59 ± 0.12 0.46 ± 0.06

р<0.02 р>0.5 р<0.05

2 Щитовидная железа 4.92 ± 0.73 6.15 ± 1.74 8.25 ± 0.85

0.14 ± 0.09 0.29 ± 0.25 0.53 ± 0.43

р<0.01 р<0.02 р<0.001

3 Легкие 0.75 ± 0.05 0.37 ± 0.09 0.34 ± 0.08

0.43 ± 0.12 0.26 ± 0.05 0.19 ± 0.02

р<0.05 р>0.25 р>0.1

4 Печень 0.27 ± 0.01 0.20 ± 0.05 0.28 ± 0.02

0.16 ± 0.04 0.20 ± 0.02 0.26 ± 0.02

р<0.05 р>0.5 р<0.5

5 Почки 2.31 ± 0.11 2.84 ± 0.99 3.90 ± 0.27

0.95 ± 0.34 0.39 ± 0.04 0.33 ± 0.05

р<0.01 р<0.05 р<0.001

6 Селезенка 0.22 ± 0.02 0.16 ± 0.02 0.20 ± 0.03

0.11 ± 0.03 0.18 ± 0.04 0.17 ± 0.002

р<0.05 р>0.5 р>0.25

7 Желудок б/сод 0.55 ± 0.05 0.70 ± 0.26 1.31 ± 0.10

0.17 ± 0.05 0.13 ± 0.01 0.15 ± 0.03

р<0.002 р>0.05 р<0.001

8 Мышца бедра 0.26 ± 0.03 0.13 ± 0.02 0.17 ± 0.05

0.10 ± 0.02 0.07 ± 0.03 0.10 ± 0.02

р<0.01 р>0.1 р>0.1

Таблица 2 (продолжение)

9 Коленный сустав 2.04 ± 0.16 1.08 ± 0.43 р>0.05 4.08 ± 0.66 2.74 ± 0.11 р>0.05 7.25 ± 0.83 2.91 ± 0.35 р<0.01

10 Кость бедра 1.96 ± 0.09 0.80 ± 0.29 р<0.01 4.44 ± 0.48 2.18 ± 0.17 р<0.01 6.83 ± 0.76 2.30 ± 0.27 р<0.002

11 Кость черепа 2.10 ± 0.26 0.53 ± 0.21 р<0.01 3.39 ± 0.38 1.29 ± 0.28 р<0.01 6.56 ± 0.88 1.49 ± 0.21 р<0.002

12 Кость ребра 1.40 ± 0.11 0.59 ± 0.24 р<0.05 3.00 ± 0.30 1.26 ± 0.19 р<0.01 5.69 ± 0.88 1.43 ± 0.15 р<0.01

13 Кость позвоночника с мозгом 1.31 ± 0.09 0.67 ± 0.25 р>0.05 2.81 ± 0.40 1.40 ± 0.24 р<0.05 4.41 ± 0.85 1.65 ± 0.20 р<0.02

* - удельная активность 68 Оа при внутривенном введении 188Ие,68Оа-ЭДТМФ; ** - удельная активность 68 Оа при внутривенном введении 68Оа-ЭДТМФ (по всей таблице).

Высокая активность отмечается в коленном суставе. Максимальные уровни активностей составляют для 188И,е и 68Оа 3.16%/г и 7.25%/г, соответственно, и определяются в срок через 3 ч после внутривенного введения 188И,е,68Оа-ЭДТМФ. Такие высокие значения могут объясняться более интенсивным процессом ремоделирования костной ткани в суставах по сравнению с костями осевого скелета. В работах [10, 11] активность РФП в суставах крыс также была выше, чем в других костях. Например, содержание 99тТс-ЭДТМФ в суставах достигало 3.33%/г, тогда как в бедренной кости активность препарата не превысила 1.77%/г [10].

Наибольшая концентрация активности в крови зарегистрирована уже через 5 мин после внутривенного введения 188И,е,68Оа-ЭДТМФ и составляет 1.61%/г и 1.42%/г для 68Оа и 188И,е соответственно. В дальнейшем содержание препарата в крови значительно снижалось. Так, удельная активность 68Оа составила 0.71%/г через 3 ч после введения препарата, а активность 188И,е снижалась до 0.16%/г через 3 ч и 0.002%/г через 48 ч. Необходимо отметить, что активности Оа и 188 И,е в первые 3 ч наблюдений при

внутривенном введении 188И,е,68Са-ЭДТМФ немного выше, чем 68Са-ЭДТМФ и 188И,е-ЭДТМФ (табл. 1 и 2).

В щитовидной железе удельная активность 68Са выше, чем 188И,е. Уровень активности Са возрастает за три часа с 4.92%/г до 8.25%/г. Максимальный уровень 188И,е, напротив, отмечается уже через 5 мин после внутривенного введения 188И,е,68Са-ЭДТМФ и составляет 3.98%/г.

Сравнительно высокая концентрация активности обоих радионуклидов зафиксирована в почках. Наибольшее содержание 188И,е в ткани почек (2.63-2.67%/г) наблюдалось в первый час эксперимента. В дальнейшем, к 48 часам происходило снижение уровня 188И,е до 1.01%/г (табл. 1). Максимальный уровень Са составил 3.90%/г и отмечался через 3 ч после внутривенного введения 188И,е,68Са-ЭДТМФ (табл. 2). Это связано с экскрецией 188И,е,68Са-ЭДТМФ через мочевыделительную систему. Многочисленные исследования подтверждают тот факт, что выведение РФП на основе фосфоновых кислот осуществляется именно через почки с мочой [10, 12-14].

В остальных внутренних органах и тканях удельная активность 68 Са и 188 И,е невелика. Так, в течение первых 3-х часов уровень активности 68Са в легких составила 0.34-0.75%/г, в печени - 0.20-0.28%/г, в селезенке - 0.16-0.22%/г, в желудке - 0.55-1.31]%/г, мышечной ткани - 0.13-0.26%/г (табл. 2). Содержание 188И,е в легких в период наблюдения варьировало от 0.01%/г до 0.71%/г, в печени - от 0.017%/г до 0.32%/г, в селезенке - от 0.009%/г до 0.23%/г, в желудке - от 0.02%/г до 0.79%/г и в мышечной ткани - от 0.009%/г до 0.25%/г (табл. 1). В целом, при внутривенном введении 188И,е-ЭДТМФ и 68Са-ЭДТМФ отмечается пониженная активность 188И,е и 68Са в органах и тканях по сравнению с 188И,е,68Са-ЭДТМФ. Это может свидетельствовать о том, что РФП представляет собой молекулу ЭДТМФ, меченную двумя разными радионуклидами, а не смесь 188И,е-ЭДТМФ и 68Са-ЭДТМФ.

Заключение. Таким образом, 188И,е,68Са-ЭДТМФ при внутривенном введении быстро элиминировался из крови и селективно накапливался в костной ткани. Максимальные уровни активностей обоих радионуклидов отмечались через 1-3 часа после инъекции РФП. Выведение активности происходило через мочевыделительную систему, в связи с чем повышенное содержание препарата наблюдалось в почках. Во внутренних органах и тканях удельная активность 188И,е, 68Са-ЭДТМФ невелика.

Уровни накопления как 188 И,е, так и Са после введения 188И,е,68Са-ЭДТМФ выше по сравнению с 188И,е-ЭДТМФ и 68Са-ЭДТМФ. Это позволяет говорить о связывании двух изотопов одной молекулой ЭДТМФ. Активность 188И,е,68Са-ЭДТМФ в скелете

выше, чем в крови и мышечной ткани, что обеспечивает возможность визуализации распределения активности методами сцинтиграфии и ПЭТ.

Исследования проведены при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (соглашение от 26 ноября 2018 г. № 075-02-2018-097). Уникальный идентификатор проекта RFMEFI57518X0174.

Конфликт интересов: Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов. Все применимые международные, национальные и/или институционные принципы ухода и использования животных были соблюдены.

ЛИТЕРАТУРА

[1] M. J. Rogers, Curr. Pharm. Des. 9(32), 2643 (2003).

[2] K. Suzuki, M. Satake, J. Suwada, et al., Nucl. Med. Biol. 38(7), 1011 (2011).

[3] M. Fellner, B. Biesalski, N. Bausbacher, et al., Nucl. Med. Biol. 39(7), 993 (2012).

[4] M. R. Pillai, A. Dash, and F. F. Jr. Knapp, Curr. Radiopharm. 5(3), 228 (2012).

[5] M. Argyrou, A. Valassi, M. Andreou, et al., Int. J. Mol. Imaging 2013, 290750 (2013).

[6] Р. А. Бесядовский, К. В. Иванов, А. К. Козюра, Справочное руководство для радиобиологов (М., Атомиздат, 1978).

[7] A. Mirzaei, A. R. Jalilian, A. Badbarin, et al., Ann. Nucl. Med. 29, 506 (2015).

[8] M. Mitterhauser, S. Toegel, W. Wadsak, et al., Nucl. Med. Biol. 34, 391 (2007).

[9] S. J. Oh, K. S. Won, D. H. Moon, et al., Nucl. Med. Commun. 23(1), 75 (2002).

[10] В. М. Петриев, В. К. Тищенко, К. В. Коптяева, и др., Хим.-фарм. журнал 49(5), 3 (2015).

[11] A. El-Mabhouh and J. R. Mercer, Appl. Radiat. Isot. 62, 541 (2005).

[12] M. Sohaib, M. Ahmad, M. Jehangir, et al., Cancer Biother. Radiopharm. 26(2), 159 (2011).

[13] V. Lungu, D. Niculae, P. Bouziotis, et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 273(3), 663 (2007).

[14] D. Mathé, L. Balogh, A. Polyak, et al., Nucl. Med. Biol. 37(2), 215 (2010).

Поступила в редакцию 25 декабря 2018 г.

После переработки 30 января 2019 г. Принята к публикации 30 января 2019 г.