CC BY
98
Е.А. МЕЖЕВИТИНОВА, д.м.н., профессор, В.А. БУРЛЕВ, д.м.н., профессор, К.Р. НАБИЕВА, Н.А. ИЛЬЯСОВА, Е.А. ИНОЗЕМЦЕВА
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
КОМПЛЕКСНАЯ
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ,
ПЕРЕНОСИМОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
КОМБИНИРОВАННОГО ГОРМОНАЛЬНОГО КОНТРАЦЕПТИВА ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ
В настоящее время вопросы планирования беременности и ее отсрочки без последствий для здоровья приобретают особую остроту. Комбинированные гормональные контрацептивы служат одним из наиболее эффективных методов предотвращения нежелательной беременности, обеспечивая высокую контрацептивную надежность, доступность и простоту применения, обратимость эффектов и безопасность, а также лечебное и профилактическое действие при различных состояниях. Однако, по данным Госкомстата России, в нашей стране гормональную контрацепцию используют только 13,4% женщин (2009 г.). Связано это с настороженностью как пациенток, так и врачей в отношении побочных эффектов гормональных контрацептивов и приемлемости метода в целом.
На базе научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России было проведено исследование с участием 75 пациенток в возрасте от 18 до 49 лет, обратившихся на прием для подбора современных методов контрацепции. На основании 9-месячного изучения влияния комбинированного гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, можно утверждать, что данный препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью и хорошей приемлемостью.
Ключевые слова:
комбинированная гормональная контрацепция диеногест, эстрадиола валерат приемлемость контрацептивов лечебные эффекты гормональных контрацептивов межменструальные кровянистые выделения Клайра
В условиях современного ритма к женщине предъявляют все более высокие требования, при этом сами женщины стремятся достигнуть профессиональных успехов и занять ответственные позиции. В связи с этим вопросы планирования беременности и ее отсрочки без последствий для здоровья приобретают особую остроту. Вот почему гормональная контрацепция привлекает все больше внимания специалистов. В настоящее время комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) служат одним из наиболее эффективных методов предотвращения нежелательной беременности [1, 7, 9, 11]. КГК обеспечивают высокую контрацептивную надежность, доступность и простоту применения, обратимость эффектов и безопасность [7, 10, 11]. Современные контрацептивы оказывают дополнительное лечебное и профилактическое действие при различных состояниях. В частности, они регулируют менструальный цикл, уменьшают или полностью устраняют симптомы дисменореи,
овуляторных болей, снижают менструальную кровопотерю, уменьшают частоту возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза, рака эндометрия, яичников, колоректального рака и доброкачественных новообразований молочных желез [2].
Однако, по данным Госкомстата России, в нашей стране гормональную контрацепцию используют только 13,4% женщин (2009 г.). Связано это с настороженностью как пациенток, так и врачей в отношении побочных эффектов гормональных контрацептивов и приемлемости метода в целом.
В результате ряда тщательных научных исследований был разработан новый комбинированный оральный контрацептив Клайра. В его состав входит эстроген, идентичный натуральному, эстрадиола валерат (Э2В) и гестаген 4-го поколения диеногест (ДНГ) [3, 14].
Диеногест (ДНГ) - один из синтезированных в последние 20 лет прогестагенов. В отличие от других производных 19-нортестостерона, ДНГ вместо этильной группы имеет цианометильную группу в 17-м положении, поэтому не ингибирует ферменты цитохрома CYP-450 и не оказывает влияние на функцию печени. Таким образом, диеногест - высокоэффективный метаболически нейтральный прогестин 4-го поколения - обладает мощным влиянием на эндометрий при минимальном действии на другие системы. В дозировках 2 мг ДНГ подавляет овуляцию, главным образом благодаря селективной периферической блокаде гранулезных клеток яичников вместо централизо-
ванного угнетения синтеза гонадотропинов, оказывает мощное антипролиферативное действие на эндометрий. ДНГ лишен андрогенной или глюкокортикоидной активности, но обладает антиандрогенным действием [4-6], которое клинически проявляется в уменьшении андроген-зависимых симптомов (акне, себореи, гирсутизма).
Эстрадиола валерат (Э2В) после приема внутрь быстро всасывается и расщепляется на валериановую кислоту и эстрадиол, идентичный натуральному. Эстрадиола валерат в дозе 1 мг соответствует 0,76 мг эстрадиола. Метаболизм Э2В происходит быстрее, чем этинил эстрадиола (ЭЭ). В ходе многочисленных исследований показано, что Э2В в дозе 2 мг оказывает биологическое влияние в зависимости от органа-мишени, сопоставимое с 20 мкг ЭЭ. Применение динамических дозировок позволяет достигать стабильные сывороточные концентрации эстрадиола, аналогичные наблюдаемым в ранней фолликулярной фазе спонтанного менструального цикла [3]
Препарат Клайра применяют в соответствии с динамическим режимом дозирования, включающим прием 26 гормоносодержащих таблеток с различными дозами Э2В
- отдельно или в комбинации с различными дозами ДНГ
- и 2 таблетки плацебо. Каждый 28-дневный цикл лечения включает 3 мг Э2В в 1-2-й дни использования контрацептива; 2 мг Э2В и 2 мг ДНГ в 3-7-й дни; 2 мг Э2В и 3 мг ДНГ в 8-24-й дни и 1 мг только Э2В в 25-26-й дни. На 27-28-й дни использования контрацептива принимаются неактивные таблетки, содержащие плацебо. Таким образом, по сравнению с обычными режимами приема КГК (21/7 дней) в Клайре предусмотрен более длительный прием активных таблеток (26/2). Такой режим дозирования с преобладанием эстрогенов в начальной фазе цикла и прогестагена в середине и конце цикла решил проблему контроля менструального цикла и повысил приемлемость использования контрацепции [7].
Современные контрацептивы оказывают дополнительное лечебное и профилактическое действие при различных состояниях. В частности, они регулируют менструальный цикл, уменьшают или полностью устраняют симптомы дисменореи, овуляторных болей, снижают менструальную кровопотерю
Цель исследования: оценить эффективность и приемлемость комбинированного гормонального контрацептива третьего поколения, содержащего эстрадиола валерат и диеногест.
Материалы и методы. На базе научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России было проведено исследование с участием 75 пациенток в возрасте от 18 до 49 лет, обратившихся на прием для подбора современных методов контрацепции. С целью изучения репродуктивного поведения в рамках первичного амбулаторного приема женщины были опрошены врачом по анкете. Были оценены
становление менструальной функции, количество и исход беременностей, возраст начала половой жизни, частота абортов, фертильность, применение и неприменение контрацепции, уровень образования, количество половых партнеров и т. д.
Все женщины были тщательно соматически и гинекологически обследованы с использованием современных лабораторных и инструментальных методов, проконсультированы по вопросам существующих методов контрацепции. Оценивались показания и противопоказания к назначению современных гормональных методов предупреждения нежеланной беременности.
Критериями исключения, помимо наличия противопоказаний к применению гормональных контрацептивов, также явились: использование любых гормональных препаратов, антикоагулянтов, антибиотиков и препаратов, влияющих на метаболизм компонентов контрацептива в печени в течение последних 3 мес.
Всем женщинам с целью контрацепции был назначен оральный контрацептив с динамическим режимом дозирования, содержащий эстрадиола валерат (Э2В) и диеногест (ДНГ), - Клайра. Прием таблеток Клайры, согласно инструкции к препарату, имитирует естественный менструальный цикл. Каждый день 28-дневного цикла использовали следующие дозы действующих веществ: в 1-2-й дни - 3 мг Э2В; на 3-7-й дни - 2 мг Э2В и 2 мг ДНГ; на 8-24-й дни - 2 мг Э2В и 3 мг ДНГ; на 25-26-й дни -1 мг Э2В. На 27-28-й дни принимали неактивные таблетки, содержащие плацебо.
Все пациентки соответствовали критериям включения и исключения. Женщинам было предложено ежедневно отмечать особенности самочувствия в ходе применения контрацептивов, а также фиксировать любые неприятные эффекты и изменения в менструальном цикле. Длительность наблюдения за пациентками составила 9 мес. Контрацептивную эффективность оценивали на основании регистрации числа беременностей, наступивших на фоне приема препарата в течение 1-го года по индексу Реаг1 путем пересчета числа гестаций на 100 женщино-лет по формуле: число беременностей х 1 200 / количество менструальных циклов.
Приемлемость (индивидуальную переносимость) определяли на основании анализа регистрации жалоб пациенток, частоты и характера побочных реакций, индивидуального анализа менограмм в динамике в процессе контрацепции. Оценивали наличие побочных эффектов и осложнений, анализировали причины отказа от предложенного метода контрацепции.
Частоту и характер нарушения ритма менструаций оценивали за стандартный период в 90 дней с помощью дневника менструации и в соответствии с критериями ВОЗ (2009).
■ Кровотечение (К) - любые кровянистые выделения из половых путей, требующие использовать два тампона или прокладки и более в сутки.
■ Мажущие кровянистые выделения (М) - любые кровянистые выделения из половых путей, требующие использования не более одного тампона или прокладки в сутки.
Таблица 1. Нормативные показатели кровотока в сосудах
матки
Исследуемый сосуд RI
Правая маточная артерия 0,83
Левая маточная артерия 0,83
Аркуатные артерии 0,74
Радиальные артерии 0,60
Базальные артерии 0,52
Спиральные артерии 0,49
■ Эпизод кровотечения и мажущих кровянистых выделений (К/М) - один или несколько последовательных дней, в течение которых отмечаются К/М, при этом каждый эпизод отграничен от последующего наличием «чистых» дней, когда кровянистых выделений не было.
■ Аменорея - отсутствие кровотечения в течение стандартного 90-дневного временного интервала.
■ Редкие кровянистые выделения - 1 или 2 эпизода К/М в течение 90-дневного временного интервала.
■ Частые кровянистые выделения - 6 и более эпизодов К/М в течение 90-дневного временного интервала.
■ Длительные кровянистые выделения - любой эпизод К/М длительностью более 14 дней.
Безопасность препарата определяли как на основании регистрации всех неблагоприятных реакций на лекарства (НРЛ), которые были оценены субъективно женщинами и объективно врачом, так и на основании оценки их метаболического влияния на организм женщины. Изучали влияние Клайры на молочные железы, динамику АД, массу тела, изменения липидного спектра крови и некоторых параметров гемостаза. Проводили наблюдение за состоянием эндотелия до и в процессе применения КГК на основании измерения скорости распространения пульсовой волны в плечевой артерии, допплерометрии маточных сосудов и вен нижних конечностей.
Допплерометрию сосудов матки выполняли в отделении функциональной диагностики с использованием мультичастотного влагалищного датчика на аппарате экспертного уровня VoLuson EX (DE, США). Исследование выполняли во II фазу c 21-го по 24-й день менструального цикла, в последующем на 21-24-й таблетке принимаемого контрацептива (табл. 1). Для оценки кровоснабжения матки использовали уголнезависимые индексы; систолодиастолическое отношение (S/D), пульсационный индекс (PI) и индекс резистентности (IR).
Скоростные показатели (Vmax и Vmin) в случае необходимости измеряли только для маточных артерий. Для оценки положительного результата было достаточно получить нормальные показатели гемодинамики хотя бы в одной из маточных артерий.
Повышение индекса RI свидетельствовало об увеличении резистентности на уровне описываемого сосуда. Данное правило не использовали при оценке аркуатных артерий, где повышение RI свидетельствовало о перераспределении потоков крови в матке, учитывая, что аркуат-ные артерии выполняют роль внутриматочных шунтов.
Ультразвуковое исследование и допплерометрию вен нижних конечностей выполняли в терапевтическом отделении на аппарате «Vivid 7 Dimension» линейным датчиком 9 и 4МГц. При ультразвуковом дуплексном ангиоска-нировании определяли проходимость глубоких и поверхностных вен, характер венозного тока крови, наличие или отсутствие рефлюкса, а также диаметры просвета основных венозных стволов.
Оценку состояния эндотелия проводили в отделении гравитационной хирургии крови с помощью неинвазив-ного прибора «АнгиоСкан». Окклюзия была выполнена путем пережатия плечевой артерии с помощью манжеты стандартного тонометра. Для пережатия плечевой артерии в манжете создавали давление, превышающее систолическое на 50 мм рт. ст. Продолжительность окклюзии составляла 5 мин. Всю динамику изменений сигнала регистрировали на мониторе. Этот тест основан на прямой зависимости скорости распространения пульсовой волны от ригидности большой артерии. Форма пульсовой волны, зарегистрированная с концевой фаланги пальца, взаимосвязана со скоростью распространения пульсовой волны по артериальному дереву. Регистрируемый сигнал не зависит от локальных сосудистых изменений лоцируе-мой области - он полностью определяется состоянием ригидности крупных артерий проводящего типа и сосудистым тонусом.
На рисунке 1 представлены пульсовые волны объема кровотока, зарегистрированные оптическим сенсором, установленным на пальце.
На ФПГ кривой визуализировали два пика А и В. Первая часть волны (систолический компонент) формировалась в результате распространения пульсового давления от дуги аорты к пальцу руки, вторая часть (диасто-лический компонент) - от желудочка к аорте и далее к нижней части тела с последующим его отражением через аорту к пальцу. На основании измерений амплитуд этих двух волн был рассчитан индекс отражения (RI). Для этого определяли амплитуды прямой и отраженной волны и
Рисунок 1. Пример фотоплетизмографической кривой
затем рассчитывали их процентное отношение. Нормальное значение индекса отражения составляло 50%, т. е. когда амплитуда отраженного сигнала не превышала половины амплитуды прямой волны.
Чем меньше амплитуда пика В по отношению к амплитуде пика А, тем меньше тонус резистивных сосудов.
Временной интервал Т между этими двумя пиками зависел от скорости распространения пульсовой волны в аорте и крупных артериях. Этот показатель - индекс жесткости (SI) - отражает ригидность крупных артерий. Для его определения необходимо найти отношение роста исследуемого (в метрах) и найденной величины интервала Т (м/с).
Индекс жесткости зависел от структурных особенностей крупных проводящих артерий (соотношение эластин/коллаген, атероматозных включений), а также от возраста испытуемого и его артериального давления. Увеличенная жесткость крупных артерий, в т. ч. и аорты, положительно коррелировала с тяжестью эндотелиаль-ной дисфункции.
Индекс окклюзии (оценка состояния эндотелия) определяли по приросту величины амплитуды пульсовой волны до и после окклюзии. При этом исходную амплитуду принимали за 100% и рассчитывали прирост (в %). При сохраненной функции эндотелия наблюдали выраженный прирост амплитуды сигнала (1,5-2-кратное увеличение). При нарушении функции эндотелия амплитуда сигнала оставалась без изменений.
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ
Статистическую обработку полученных результатов проводили в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики. Все полученные данные были введены в формат компьютера с операционной системой MS Windows. Предварительно были созданы компьютерные файлы-вопросники. Для работы были использованы статистические программы Statistica 6,0 и SPSS, Microsoft ExeL 2010 для Windows 7, Biostat.
Данные описательной статистики представлены в виде средних значений и их стандартных отклонений. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот. С целью определения значимости (достоверности) различий значений изучаемых признаков исходно и на фоне наблюдения в группе был использован парный критерий Стьюдента (t) для средних величин. Вероятность ошибки (p), соответствующая данному числу наблюдений и значению доверительного коэффициента t, определяли по таблице Стьюдента. Для выявления различий между подгруппами по каждому изучаемому показателю применяли дисперсный анализ. Сравнение количественных показателей в разных подгруппах проводили при помощи критерия Манна -Уитни (для двух подгрупп). Изменения количественных показателей в разные сроки наблюдения оценивали при помощи критерия Фридмана (для трех временных точек и более) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временных точек). В случае выяв-
ления достоверных различий множественное сравнение проводили при помощи критерия Ньюмена - Кейлса. Для сравнения качественных показателей использовали критерий хи-квадрат (х2). Различия между сравниваемыми величинами признавали достоверными при р < 0,05 (95%-ный уровень достоверности). Для изучения связи между показателями применяли метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции и установлением его значимости по критерию t с 95%-ным уровнем надежности (р < 0,05). Если коэффициент корреляции составлял г = 0,3, то взаимосвязь считали слабой, если г = 0,5 - умеренной, а если г = 0,6 и выше - сильной.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При оценке эффективности ни у одной пациентки беременность не возникла. Все женщины были мотивированы на использование контрацептива, пропуск таблеток не отмечала ни одна пациентка. Полученные в ходе анкетирования данные показали образовательный уровень участниц: высшее образование имели 42 (56%) женщины, среднее специальное - 21 (28%) и 12 (16%) были студентками.
По данным Госкомстата России, в нашей стране гормональную контрацепцию используют только 13,4% женщин (2009 г.). Связано это с настороженностью как пациенток, так и врачей в отношении побочных эффектов гормональных контрацептивов и приемлемости метода в целом
Средний рост составлял 166,63 ± 5,9 см, средняя масса тела 61,6 ± 9,62 кг, среднее значение ИМТ 22,09 ± 3,57 кг/м2.
У большинства женщин (п = 64, или 85,3%) отмечался регулярный менструальный цикл (21-35 дней). Средний возраст наступления менархе составил 12,9 ± 1,49 года, средняя продолжительность менструального цикла - 27,1 ± 3,01 дня, средняя длительность менструального кровотечения - 4,44 ± 1,28 дня. Менструации были умеренными у 56 (74,7%) женщин, обильными - у 14 (18,7%) и скудными у 5 (6,7%) обследованных.
Болезненные менструации (первичная дисменорея) отмечали 49 (65,3%) женщин из опрошенных, предменструальный синдром (преимущественно психоневрологические симптомы) - 51 (68%) пациентка и масталгию -32 (42,7%).
Средний возраст начала половой жизни составил 19,2 ± 2,61 года, 72 (96%) пациентки жили регулярной половой жизнью. При этом 54 (72%) женщины состояли в браке. Распределение женщин в зависимости от использования методов контрацепции в анамнезе представлено в таблице 2.
При анализе полученных анамнестических данных отмечено, что у 10 (13,3%) женщин была незапланированной беременность, из них 5 (6,7%) женщин в качестве
Таблица 2. Распределение женщин в зависимости от
использования методов контрацепции в анамнезе
Метод контрацепции Количество женщин (п = 75), абс. (%)
Прерванный половой акт 22 (29,3%)
Презерватив 38 (50,7°%)
КОК 10 (13,3%)
Влагалищное кольцо 2 (2,7%)
Внутриматочные средства 1 (1,3%)
ВМГС 2 (2,7%)
Таблица 3. Частота побочных реакций при применении
гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола
валерат и диеногест
Характер побочных реакций Количество женщин (п = 75)
Абс. число %
Ациклические и мажущие кровянистые выделения 16 21,3
Масталгия 6 8
Головные боли 6 8
Тошнота 5 6,7
Снижение либидо 4 5,3
Аллергическая реакция - -
Отеки 5 6,7
Отсутствие закономерной менструально-подобной реакции 2 2,6
метода контрацепции использовали прерванный половой акт, 4 (5,4%) - презерватив и 1 (1,3%) женщина - КГК с нарушением правил приема таблеток. Низкую частоту использования комбинированных оральных контрацептивов в анамнезе женщины связывали с появлением побочных реакций: так, мажущие выделения отметили 8 (10,8%) пациенток и аллергическую реакцию - 2 (2,7%) женщины.
У 73 (97,3%) пациенток в анамнезе была одна или несколько беременностей, 40 (53,3%) участниц указали на физиологические роды. У обследованных женщин были и неблагоприятные исходы беременности, такие как самопроизвольные выкидыши - 7 (9,3), неразвивающиеся - 2 (2,7%) и эктопические беременности - 2 (2,7%).
Первичное гинекологическое обследование не выявило отклонений в структуре половых органов ни у одной пациентки. У 5 (6,7%) женщин с наличием в анамнезе хронических заболеваний придатков матки определяли безболезненную тяжистость в области их проекции.
По данным ультразвукового обследования органов малого таза, у 10 (13,3%) пациенток выявлены межмы-шечно-субсерозные миоматозные узлы небольших размеров, у 8 (10,8%) женщин - эхографические признаки аденомиоза. Признаки хронического сальпингоофорита верифицированы у 21 (28%) женщины, спаечный процесс в малом тазу - у 19 (25,3%) женщин. Доброкачественные функциональные кисты яичников были обнаружены у 14 (18,7%) пациенток при УЗИ органов малого таза. Ультразвуковые признаки овуляции (исчезновение изо-
бражения тени фолликула и появление жидкости позади матки в виде эхонегативной полоски) зарегистрированы во II фазу менструального цикла у 72 (96%) участниц наблюдения. В целом средние показатели размеров матки и яичников соответствовали аналогичным показателям у здоровых женщин репродуктивного возраста и не послужили противопоказанием для назначения гормональной контрацепции. Фертильность до назначения контрацепции была подтверждена у всех пациенток.
До назначения контрацепции все пациентки были обследованы с применением УЗИ молочных желез и маммографии по показаниям, консультированы маммологом. Фиброзно-кистозная мастопатия была выявлена у 21,3% пациенток.
При анализе переносимости гормональной контрацепции у 33 (44%) женщин возникли побочные реакции. Частота возникновения побочных реакций представлена в таблице 3.
В результате применения гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, чаще всего отмечали такие симптомы, как ациклические и мажущие кровянистые выделения из половых путей (у 16 женщин, или 21,3%). Аллергических реакций не наблюдалось ни у одной пациентки. Жалоб на появление или про-грессирование депрессивных состояний и возникновение сухости влагалища участницы данной группы не предъявляли.
Исследование завершили 68 пациенток. Прием препарата прекратили 3 женщины: одна из-за головных болей и две по причине появления межменструальных кровянистых выделений. Эти данные сопоставимы с результатами мировых исследований. Четыре пациентки были исключены из наблюдения из-за утраты контакта в процессе исследования.
В связи с тем, что наиболее частым побочным эффектом были межменструальные кровянистые выделения, возникла идея сравнить показатели переносимости и метаболического воздействия контрацептива у пациенток, разбив их на две подгруппы.
В 1-ю подгруппу (А) вошли 59 (78,6%) женщин (из 75 пациенток) без межменструальных кровянистых выделений на фоне использования контрацептива, а во 2-ю подгруппу (В) - 16 (21,3%) пациенток, предъявляющих жалобы на межменструльные кровянистые выделения на фоне приема данного контрацептива.
При оценке частоты появления и длительности течения побочных эффектов у обеих подгрупп статистически значимых отклонений не выявлено. Данные анализа представлены в таблицах 4 и 5.
Как видно из таблиц, все побочные эффекты были транзиторными в обеих подгруппах, не требовали дополнительного лечения, наблюдались в первые 3-8 мес. использования препарата и проходили самопроизвольно, не приводя к отмене препарата. Менструальноподобная реакция наступала через 28-30 дней и продолжалась от 3-5 дней в обеих подгруппах. При этом продолжительность кровянистых выделений и объем кровопотери значительно уменьшились. Необходимо также отметить
дополнительный положительный эффект контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, на интенсивность менструальных болей. Так, 17 (28,8%) женщин в подгруппе А и 5 (31,2%) в группе В перед использованием контрацептива отмечали дисменорею. На фоне применения данного препарата к 4-5-му мес. в подгруппе А отмечалось уменьшение симптомов дисменореи у 9 (53%) пациенток, предъявлявших данную жалобу до лечения, и у 3 (60%) - в подгруппе В.
В процессе динамического наблюдения у всех женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией в обеих подгруппах выявлен регресс патологического процесса молочных желез по данным ультразвукового исследования. Состояние молочных желез у пациенток без фиброз-но-кистозной болезни не изменялось в течение всего периода наблюдения.
В процессе наблюдения нами не было выявлено достоверных статистически значимых изменений массы тела у пациенток обеих подгрупп, однако увеличение массы тела от 1 до 2 кг отмечалось у 4 (6,7%) только в подгруппе А в начале приема препарата, а к 9-му мес. использования возвращалось к исходному значению.
Анализ индивидуальных показателей АД в обеих подгруппах до и на фоне использования контрацепции свидетельствовал об отсутствии влияния данного препарата на эти параметры. Ни у одной пациентки не было отмечено патологического повышения артериального давления (АД): оно колебалось в пределах нормативных значений (от 110/60 до 125/80 мм рт. ст.). Вариабельность динамических показателей систолического и диастолического АД не имела статистически достоверно значимых различий при сравнении с исходными данными.
Оценка биохимического анализа крови. Оценку параметров биохимического состава крови в обеих подгруппах проводили до назначения контрацептива и через 6 и 9 мес. его использования.
Анализ данных, полученных в результате лабораторных исследований в подгруппе А, показал статистически значимое увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) у 12 (20,3%) женщин на 6-м мес. и у 23 (38,9%) пациенток на 9 мес. применения контрацептива по сравнению с исходным значением (р < 0,05). Также отмечали тенденцию к увеличению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) у 19 (32,2%) пациенток преимущественно на 9-м мес. Наряду с этим присутствовало статистически достоверное повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы и снижение концентрации глюкозы крови на 6-м и 9-м мес. применения препарата. Однако все эти показатели были в пределах референсных значений и не требовали отмены препарата.
Анализ данных в подгруппе В показал статистически значимое увеличение уровня АЛТ у 8 (42,1%) женщин на 6-м и у 9 ( 56,2%) - на 9-м мес. применения контрацептива по сравнению с исходным (р < 0,05) и тенденцию к увеличению уровня АСТ у 7 (43,7%) пациенток преимущественно на 9-м мес. Отмечали статистически достоверное повышение уровня креатинина у 5 (31,2%) участниц наблюдения и уровня щелочной фосфатазы - у 7 (43,7%), а статистически значимое снижение уровня глюкозы у 5
(31,2%) на 6-м и 9-м мес. применения препарата. Однако все эти показатели были в пределах референсных значений и не требовали отмены препарата.
Анализ динамики показателей липидного спектра крови в подгруппе А не выявил клинически и статистически значимых изменений, выходящих за пределы нормативных значений. Но зафиксировано статистически достоверное увеличение уровня ЛПВП у 14 (23,7%) женщин на 6-м мес., а также уровня ЛПНП у 24 (40,6%) и ТГ 10 (16,9%) на 9-м мес. использования ГК (р < 0,05) по сравнению с исходным. Изменения не превышали референсных значений и не являлись поводом для отмены КГК.
Анализ динамики показателей липидного спектра крови в подгруппе В не выявил клинически и статистически значимых изменений, выходящих за пределы нормативных значений. Однако зафиксировано статистически достоверное увеличение уровня ЛПНП у 5 (31,2%) женщин на 9-м мес. использования контрацептива по сравнению с исходным (р < 0,05).
Оценка параметров гемостаза. Анализ параметров гемостаза проводили до назначения контрацепции, а также через 6 и 9 мес. использования контрацептива.
Таблица 4. Динамика существования побочных эффектов при использовании препарата, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, в подгруппе А (п = 59)
Побочные реакции
Данные (%)
Количество циклов использования препарата
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Масталгия 1,6 5 8,4 3,3 0 0 0 0 0
Головные боли 3,3 5 8,4 0 0 0 0 0 0
Тошнота 1,6 8,4 5 0 0 0 0 0 0
Снижение либидо 0 5 1,3 0 0 0 0 0 0
Аллергия 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Отеки 0 6,7 3,3 0 0 0 0 0 0
Отсутствие закономерной менструально-подобной реакции 0 0 1,6 3,3 0 0 0 1,6 0
Таблица 5. Динамика существования побочных эффектов при использовании препарата, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, в подгруппе В (п = 16, %)
Число циклов использования препарата
Побочные реакции 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ациклические и мажущие кровянистые выделения 18,7 43,7 56,2 81,2 100 50 25 0 0
Масталгия 0 0 6,25 0 0 0 0 0 0
Головные боли 0 6,25 0 0 0 0 0 0 0
Тошнота 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Снижение либидо 0 12,5 18,7 0 0 0 0 0 0
Аллергия 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Отеки 0 0 6,25 0 0 0 0 0 0
Отсутствие закономерной менструально-подобной реакции 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Все изученные параметры гемостаза у пациенток подгруппы А до назначения контрацепции были в пределах референсных значений. В ходе наблюдения за пациентками в течение времени приема контрацептива было выявлено статистически значимое повышение уровня фибриногена у 13 (22%) женщин по сравнению с исходными значениями (p < 0,05) на всем протяжении исследования, но преимущественно на 6-м мес. использования препарата. Было отмечено также статистически значимое снижение уровня протромбинового индекса у 12 (20,3%) и индекс тромбодинамического потенциала (ИТП) у 15 (25,4%) женщин на 6-м мес. (р < 0,05) с последующим повышением ИТП на 9-м мес. применения препарата. Зафиксировано статистически достоверное снижение среднего уровня Ма у 16 (27,1%) пациенток на 6-м мес. и МНО у 14 (23,7%) женщин на 9-м мес. применения контрацептива по сравнению с исходными.
В ходе наблюдения за параметрами гемостаза в течение времени приема контрацептива у пациенток подгруппы В было выявлено только статистически значимое повышение среднего уровня фибриногена на всем протяжении исследования, но преимущественно на 6-м мес. использования препарата у 5 (31,2%) женщин по сравнению с исходным (p < 0,05)
В ходе наблюдения за параметрами гемостаза в течение времени приема контрацептива у пациенток подгруппы В было выявлено только статистически значимое повышение среднего уровня фибриногена на всем протяжении исследования, но преимущественно на 6-м мес. использования препарата у 5 (31,2%) женщин по сравнению с исходным (p < 0,05).
Необходимо отметить, что средние значения всех показателей гемостазиограммы оставались в пределах референсных значений. Поэтому, несмотря на колебания значений некоторых показателей, состояние системы гемостаза на основании изученных данных соответствовало таковому у здоровых женщин репродуктивного возраста.
Допплерометрия сосудов матки и вен нижних конечностей. Для более глубокого изучения влияния гормональных контрацептивов на тонус эндотелия сосудов была проведена допплерометрия матки и вен нижних конечностей, а также оценена функция эндотелия. С этой целью из участниц исследования была сформирована группа из 35 (46,6%) женщин. Критериями включения стали: отсутствие УЗ-признаков миомы матки и эндоме-триоза, а также желание женщины участвовать в исследовании. Таким образом, в группу изучения вошли 22 (37,2%) пациентки из подгруппы А и 13 (81,2%) участниц из подгруппы В.
Допплерометрические показатели кровотока в сосудах матки до назначения гормональной контрацепции соответствовали нормативным значениям в обеих под-
группах. В результате исследования в обеих группах через 6 и 9 мес. применения контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, не было обнаружено статистической разницы по состоянию маточных, аркуат-ных и радиальных артерий, что свидетельствует об отсутствии влияния данного препарата на системный артериальный кровоток.
Следует отметить, что если до начала приема препарата визуализация базальных артерий была возможной у 19 (86,3%) женщин в подгруппе А и у 11 (84,6%) женщин в подгруппе В, то через 6 мес. применения препарата она была возможной у 15 (68,1%) пациенток в подгруппе А и у 9 (69,2%) в подгруппе В. Визуализацию базальных артерий через 9 мес. удалось провести у только у 3 (13,6%) пациенток из подгруппы А. Визуализация спиральных артерий до приема препарата оказалась возможной у 12 (54,5%) пациенток подгруппы А и у 6 (46,1%) подгруппы В, а через 6 мес. применения препарата она оказалась возможной лишь у 5 (22,7%) женщин подгруппы А и у 4 (30,7%) из подгруппы В. Через 9 мес. использования контрацептива визуализировать спиральные артерии не удалось ни у одной пациентки обеих групп.
В результате данного исследования статистически значимые различия по сравнению с исходными гемодина-мическими показателями в обеих группах были получены в сосудах малого калибра (базальные, спиральные артерии) за счет увеличения резистентности и, соответственно, резкого снижения кровоснабжения матки, более выраженного у женщин с кровянистыми выделениями на фоне использования контрацептива (табл. 6 и 7).
Таблица 6. Показатели гемодинамики в базальных и спиральных артериях до и на фоне контрацепции подгруппы А (М ± SD)
Показатель Клайра (п = 22] 1
Исх. 6 мес. 9 мес.
Базальные артерии PI 0,38 ± 0,19 0,32 ± 0,23 0,05 ± 0,13*
RI 0,56 ± 0,27 0,49 ± 0,36 0,08 ± 0,24*
S/D 1,52 ± 0,75 1,4 ± 1,04 0,24 ± 0,69*
Спиральные артерии PI 0,2 ± 0,21 0,06 ± 0,14* -*
RI 0,28 ± 0,3 0,08 ± 0,18* -*
S/D 0,82 ± 0,87 0,28 ± 0,61* -*
*p < 0,05 статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями.
Таблица 7. Показатели гемодинамики в базальных и
спиральных артериях до и на фоне контрацепции
подгруппы В (M ± SD)
Показатель Клайра (п=13)
Исх. 6 мес. 9 мес.
Базальные артерии PI 0,46 ± 0,03 0,29 ± 0,23 -*
RI 0,63 ± 0,07 0,41 ± 0,29 -*
S/D 1,81 ± 0,08 1,35 ± 0,92 -*
Спиральные артерии PI 0,21 ± 0,24 0,1 ± 0,19 -*
RI 0,29 ± 0,34 0,14 ± 0,27 -*
S/D 0,85 ± 0,98 0,41 ± 0,82 -*
*p < 0,05 статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями.
Оценка ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей в обеих группах. По результатам ультразвукового дуплексного ангиосканирования вен нижних конечностей в обеих подгруппах до контрацепции, через 6 и 9 мес. применения препарата патологии сосудов выявлено не было. Статистически значимых изменений в обеих подгруппах также выявлено не было.
На основании 9-месячного наблюдения влияния комбинированного гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, можно утверждать, что данный препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью и хорошей приемлемостью
Исследование функции эндотелия. В исследовании для оценки функции эндотелия приняли участие 22 (37,2%) женщины подгруппы А и 13 (81,2%) наблюдаемых подгруппы В. При определении индекса жесткости стенок сосудов в обеих подгруппах статистически значимых значений до приема препарата, через 6 и 9 мес. применения контрацепции не отмечали, что свидетельствует о сохраненной эластичности крупных проводящих артерий как у женщин с эпизодами ациклических и мажущих кровянистых выделений на фоне использования контрацептива, так и у женщин с отсутствием этих симптомов. На основании окклюзион-ной пробы у 12 (54,5%) женщин подгруппы А и у 9 (69,2%) наблюдаемых подгруппы В выявлена сохраненная функция эндотелия, статистически значимо не меняющаяся на 6-м и 9-м мес. Однако у 10 (45,4%) женщин подгруппы А и у 4 (30,7%) женщин подгруппы В до назначения КОК было обнаружено умеренное снижение функции эндотелия, а при исследовании на 6-м и 9-м мес. использования контрацептива у 5 (22,7%) участниц подгруппы А и у 1 (7,6%) женщины из подгруппы В была отмечена тенденция к усилению функции эндотелия. Следовательно, на фоне приема КГК не происходило изменений у женщин с нормальным ответом пульсовой волны на окклюзионную пробу (т. е. 1,5-2-кратное увеличение по сравнению с исходной) до назначения контрацептива. У женщин с исходно недостаточным ответом на окклюзионную пробу на фоне приема
контрацептива отмечено увеличение пульсовой волны, преимущественно в подгруппе А, что свидетельствовало об отсутствии отрицательного влияния КГК на функцию эндотелия. В подгруппе В реакция сосудов оказалась менее выраженной, что может свидетельствовать в пользу более низкого эндотелиального резерва у этих пациенток.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, на основании 9-месячного наблюдения влияния комбинированного гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, можно утверждать, что данный препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью и хорошей приемлемостью. Наиболее частым побочным эффектом были межменструальные кровянистые выделения. Остальные побочные реакции были малочисленны и кратковременны и не препятствовали дальнейшему использованию контрацептива. Препарат не оказывал системное влияние на организм женщины. За весь период наблюдения клинически значимых изменений в биохимическом анализе крови, включая ее липидный спектр, в системе гемостаза не выявлено ни у пациенток с межменструальными кровянистыми выделениями на фоне использования контрацептива, ни у женщин без таких выделений. Статистически значимые различия по сравнению с исходными гемодинамическими показателями в обеих группах были получены в сосудах малого калибра (базальные, спиральные артерии) за счет увеличения резистентности и, следовательно, резкого снижения кровоснабжения матки, более выраженного у женщин с кровянистыми выделениями на фоне применения препарата. Гормональный контрацептив не оказывал влияние на состояние вен нижних конечностей. У женщин с ациклическими и мажущими кровянистыми выделениями на фоне приема контрацептива чаще встречались особенности реакции мелких сосудов на локальном уровне в виде менее выраженной реакции на окклюзионную пробу на протяжении всего исследуемого интервала, что может свидетельствовать о роли этих процессов в возникновении побочных реакций в виде ациклических и мажущих кровянистых выделений у данной категории пациенток. Однако этот вопрос нуждается в более глубоком изучении и на более многочисленной популяции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. с соавт. Гормональная контрацепция, 2011.
2. Прилепская В.Н. Лечебные возможности гормональной контрацепции. Русский медицинский журнал, 1999; 1, 2: 1-5.
3. Информационное письмо для практических врачей АГЭ 2011 г.
4. Gupta SK, Gupta N, Suman P et al. ZonapeUucida-based contraceptive vaccines for human and animal utility. J Reprodimmunol. 2011 Mar: 88(2): 240-246.
5. The safety and contraceptive efficacy of a 24-day low-dose oral contraceptive regimen containing gestodene 60 microg and ethinylestra-diol 15 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl. 2): 9-15.
6. Ahrendt HJ, Nisand I, Bastianelli C et al. Efficacy, acceptability and tolerability of the combined contraceptive ring, NuvaRing, compared with an oral contraceptive containing 30 microg of ethinyl estradiol and 3 mg of drospirenone. Contraception 2006; 74(6): 451-457.
7. Palacios S, Wildt L, Parke S et al. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): a Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 149: 57-62.
8. Archer DF, Lasa IL. Tailoring combination oral contraceptives to the individual woman. J Womens Health (Larchmt). 2011 Jun; 20 (6): 879-891.
9. David PS, Boatwright EA, Tozer BS, Verma DP, Blair JE, Mayer AP et al. Hormonal contraception update. Mayo Clin Proc 2006; 81: 949-954.
10. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 3rd ed. Geneva: World Health Organization; 2004.
11. Nahum GG, Parke S, Efficacy and tolerability of a new oral contraceptivecontaining estradiol and dienogest ObstetGynecol 2008; 111(4 Suppl.).
