CC BY
518
В.Н.ПРИЛЕПСКАЯ, д.м.н., профессор, Е.А.МЕЖЕВИТИНОВА, д.м.н., в.н.с.,
Е.В.ИВАНОВА, Р.А.САСУНОВА, К.Р.НАБИЕВА, А.Б.ЛЕТУНОВСКАЯ, ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России
Эволюция гормональной контрацепции
С начала своего развития человечество пыталось проводить контроль над рождаемостью, стараясь отделить занятия сексом от зачатия. Чтобы предупредить возникновение нежелательной беременности, люди применяли самые различные способы, причем некоторые из них не только не были эффективными, но и наносили существенный вред здоровью женщины и мужчины. Научный подход в репродуктивной эндокринологии у женщин начинался в первом десятилетии XX в., а стероидные контрацептивы появились только лишь в 60-х гг. В настоящее время ими пользуются более 100 млн женщин во всем мире. За прошедшие годы произошло большое количество важных изменений в составе и применении этих препаратов, более всего заметных в отношении комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
пользовать для гормональной контрацепции. В 1929 г. Шмидт, повторив его эксперимент, смог предупредить на-
Ключевые слова: женщины, беременность, овуляция, эстрогены, гестагены, гормональная контрацепция, комбинированные оральные контрацептивы, эстрадиола валерат, диеногест
История противозачаточных средств уходит своими корнями в глубокую древность. В Древнем Египте женщины, чтобы предохранить себя от беременности, пользовались влагалищным тампоном, пропитанным отваром акации и медом (Ebers papirus). Также они мололи зерна граната и с помощью воска формировали из них небольшие конусы. Можно предположить, что содержащийся в гранате эстроген предупреждал овуляцию и способствовал снижению риска наступления беременности. Женщины в Древней Греции пользовались различными маслами и благовониями, пили настой сернокислой меди, отвары из корней и трав различных растений, жевали семена дикой моркови, что тоже, вероятно, способствовало подавлению овуляции.
У некоторых племен основным средством предупреждения последующих беременностей являлось длительное (в течение нескольких лет) кормление грудью, что может быть обусловлено отсутствием овуляции у кормящих женщин.
Однако прогресс не стоит на месте. Во второй половине
XIX в. было установлено, что во время беременности созревание фолликулов прекращается и наступление повторной беременности невозможно. В 1921 г. Людвиг Хаберландт доказал, что для гормональной контрацепции можно применять экстракт желтого тела яичников, содержащий прогестерон, блокирующий овуляцию. В своих опытах он установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных приводит к бесплодию. Это явление Людвиг Хаберландт назвал «гормональной стерилизацией» и выдвинул предположение, что экстракт из яичников можно ис-
ступление овуляции у крыс путем применения экстракта из желтого тела яичников и сделал вывод, что при наличии и функционировании желтого тела овуляция у небеременных крыс не развивается.
В 1929 г. физиолог Адольф Гутенахт получил половой гормон эстроген из мочи беременных женщин, а в 1934 г. выделил прогестерон в кристаллическом виде и доказал его блокирующее действие на разрыв фолликула и выход яйцеклетки (овуляцию). Через 5 лет Бутенандт синтезировал прогестерон из его исходного вещества — холестерина. В 1944 г. Бикенбаху и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у людей, вводя им парентерально прогестерон. В 1955 г. Пинкус доказал, что наступление беременности можно предотвратить, если ежедневно вводить здоровым женщинам 300 мг (300 000 мкг) прогестерона. Однако этот метод не получил широко распространения в связи с необходимостью назначения больших доз прогестерона из-за высокой скорости метаболизма, клиренса препарата и возникновения большого количества побочных реакций.
В дальнейшем ученые пытались синтезировать гестагены, которые бы подвергались метаболическим превращениям медленнее, чем естественные стероиды, а также превосходили их по биологическому действию. Все это позволило бы назначать их перорально в небольших дозах и получать хороший эффект.
Противозачаточные таблетки разработал американский биолог Грегори Гудвин Пинкус. Основываясь на открытии 30-х гг.
XX в. о том, что инъекции женского полового гормона — прогестерона — подавляют овуляцию у животных, он решил использовать этот гормон в контрацептивных таблетках для женщин. В 1956 г. в Пуэрто-Рико были проведены первые
■ В1956 г. была предложена идея об использовании комбинации двух женских половых гормонов: синтетического эстрогена и прогеста-гена в одной таблетке, что позволяет контролировать цикл и предотвращать ациклические кровянистые выделения.
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
клинические исследования норстероидов, результаты которых подтвердили, что прогестагены оказывают антиовуля-торное действие у здоровых женщин. Однако в ходе исследования было выявлено, что их использование часто сопровождается ациклическими кровянистыми выделениями. Тогда же была предложена идея об использовании комбинации двух женских половых гормонов: синтетического эстрогена и прогестагена в одной таблетке, что позволит контролировать цикл. Проведенные в дальнейшем многочисленные исследования подтвердили данное предположение, поэтому в настоящее время считается, что контрацептивный эффект комбинированных эстроген- и гестагенсодержа-щих препаратов главным образом основан на действии прогестагенов, а контроль менструального цикла зависит от эстрогенов.
Первый гормональный оральный контрацептив (ОК) появился в США в 1960 г. и был одобрен американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Препарат Эновид содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг ме-странола. Пинкус доказал наличие у норэтинодрела и местра-нола свойства в 100% случаев предупреждать беременность. С этого момента началась эпоха развития комбинированной гормональной контрацепции. Еще одним препаратом был Ин-фекундин, который также содержал высокие дозы гормонов.
Первые высокодозированные комбинированные ОК были монофазными. Ежедневная доза эстрогена и прогестагена в каждой таблетке была одинакова на протяжении всего менструального цикла. Эти препараты содержали большие дозы эстрогенов и гестагенов и обладали множеством побочных эффектов. В частности, наблюдались тромбозы и тромбоэмболии, обусловленные повышением концентрации и активности II, VII, X и XII факторов свертывания крови, снижением уровня антитромбина III, а также повышением артериального давления. Еще одним серьезным побочным эффектом являлись задержка жидкости, отеки, тошнота, возникновение чувства напряжения молочных желез и хлоазма. В настоящее время в медицинской практике эти препараты не применяют. Ученым удалось решить эту задачу и снизить концентрацию эстрогенов в 5 раз (30—35 — 20—15 мкг в день). Снижение дозы эстрогенного компонента позволило значительно уменьшить частоту развития побочных реакций.
Параллельно со снижением дозы эстрогенного компонента был разработан фазный режим использования контрацептивов, в соответствии с которым доза эстрогенового компонента или дозы обеих компонентов изменялись в течение менструального цикла. Этот альтернативный подход был предпринят с целью снижения общего содержания гормонов в ОК и для имитации естественных колебаний концентраций эстрогена и прогестерона во время нормального менструального цикла. Появились двух- и трехфазные контрацептивы. Однако, несмотря на все усилия, риск появления побочных эффектов оставался высоким.
Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) являются наиболее эффективным методом предотвращения наступления нежелательной беременности. Они обеспечивают высокую контрацептивную надежность, хорошую переносимость, доступность и простоту применения, адекватный контроль менструального цикла, обратимость эффектов, безопасность применения, оказывают лечебное и профилактическое действие при различных состояниях. В частности, они регулируют менструальный цикл, уменьшают или полностью устраняют симптомы дисменореи, снижают менструальную кровопотерю, устраняют овуляторные боли, уменьшают частоту возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза, рака эндометрия, яичников, колоректального рака и доброкачественных новообразований молочных желез. При помощи данного метода можно по желанию женщины отсрочить наступление менструации на определенное время.
По данным Госкомстата России, в нашей стране этим видом контрацепции пользуются 13,4% женщин (2009).
Для того чтобы повысить безопасность и переносимость ОК, неоднократно предпринимались попытки разработать препараты, содержащие несинтетические эстрогены. Эти препараты оказались высокоэффективны, хорошо блокировали овуляцию, однако имели большое количество побочных реакций в виде ациклических кровянистых выделений. Хотя нерегулярные кровотечения безопасны, они плохо переносятся женщинами и являются частой причиной отказа от использования контрацептивов.
В результате ряда тщательных научных исследований был разработан новый комбинированный оральный контрацептив Клайра. В его состав входит эстроген, идентичный натуральному, — эстрадиола валерат (Э2В) и гестаген 3-го поколения — диеногест (ДНГ).
После приема внутрь Э2В быстро всасывается и расщепляется на валериановую кислоту и эстрадиол, идентичный натуральному. 1 мг Э2В соответствует 0,76 мг эстрадиола. Метаболизм Э2В происходит быстрее, чем ЭЭ. В ходе многочисленных исследований показано, что 2 мг Э2В вызывают биологическое действие, различное в зависимости от органа-мишени, в среднем сопоставимое с 20 мкг ЭЭ (табл. 1).
Диеногест (ДНГ), входящий в состав препарата Клайра, является одним из прогестагенов, разработанных в течение последних 20 лет. Он избирательно действует на эндометрий, имеет умеренно выраженный эффект на гипоталамо-гипо-физарную систему, обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь и коротким периодом полувыведения и оказывает антиандрогенный эффект.
В отличие от других производных 19-нортестостерона ДНГ имеет 17-цианометильную группу в положении 17 вместо этильной группы, поэтому не ингибирует ферменты цитохрома CYP-450 и не оказывает влияния на функцию печени. Недавно проведенные исследования дают основание предпо-
■ Снижение дозы эстрогенного компонента в комбинированном оральном контрацептиве и разработка высокоселективных геста-генов позволили значительно уменьшить частоту развития побочных реакций.
ложить, что ДНГ индуцирует апоптоз гранулезных клеток доминантного фолликула при сохранении уровня ФСГ у обезьян, что подтверждает периферическую (овариальную) направленность ДНГ.
Диеногест почти полностью метаболизируется в печени с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.
Работы по использованию натуральных эстрогенов в составе КОК начали выполняться еще в 1980-е гг. В пилотном исследовании с участием 20 женщин были оценены моно-
фазные и трехфазные режимы Э2В и ДНГ в течение 7 циклов. Однако, несмотря на полное подавление овуляции, в 60—75% всех циклов отмечались нерегулярные менструальные кровотечения. В последующем оценивался 4-разовый дозовый режим, при котором Э2В назначали с 1 по 25 день менструального цикла с одновременным изменением его дозы с 1 до 3 мг. Диеногест назначали с 4 по 23 день менструального цикла, одновременно изменяя дозу от 1 до 2 мг.
У 91,8% женщин возникало кровотечение отмены, у 30% — кровотечение в середине цикла. Для установления оптимальной продолжительности применения и оптимальной дозы диеногеста были последовательно проведены дополнительные исследования. Эти исследования установили оптимальный режим Э2В в комбинации с ДНГ.
Препарат Клайра применяют в соответствии с динамическим режимом дозирования, включающим прием 26 гормоносодержащих таблеток с различными дозами Э2В — отдельно или в комбинации с различными дозами ДНГ и 2 таблеток плацебо. Каждый 28-дневный цикл лечения включает 3 мг Э2В в 1 и 2 дни использования контрацептива; 2 мг Э2В и 2 мг ДНГ в 3, 4, 5, 6 и 7 дни; 2 мг Э2В и 3 мг ДНГ в 8—24 дни и 1 мг только ЭДВ в 25 и 26 дни. На 27 и 28 дни использования контрацептива принимаются неактивные таблетки, содержащие плацебо. Таким образом, по сравнению с обычны-
ми режимами приема ОК (21/7 дней) в Клайре предусмотрен более длительный прием активных таблеток (26/2). Такой режим дозирования с преобладанием эстрогенов в начальной фазе цикла и прогестагена в середине и конце цикла решил проблему контроля менструального цикла и повысил приемлемость использования контрацепции.
В ходе трех крупномасштабных многоцентровых клинических исследований, проведенных в Европе и Северной Америке, были получены данные по контрацептивной эффективности Клайры. В этих исследованиях приняли участие 2 266 женщин. Два из этих исследований были открытыми несравнительными; одно проводилось в Европе на протяжении 20
циклов и включало в себя 1 377 женщин; другие исследования проводились в Канаде и США в течение 13 циклов и включали 490 женщин. Третье исследование было двойным слепым рандомизированным сравнительным и проводилось в Европе. В этом исследовании участвовали две группы женщин. В первую группу вошло 399 пациенток, использующих Клай-ру, во вторую группу — 399 пациенток, принимающих моно-фазный препарат, содержащий 20 мкг ЭЭ и 100 мкг ЛНГ.
Все три исследования проводили с участием здоровых женщин от 18 до 50 лет, нуждающихся в контрацепции.
Объединенный анализ данных всех трех исследований показал, что у женщин в возрасте от 18 до 50 лет было зарегистрировано 19 случаев беременности, что было отражено в нескорректированном индексе Перля, равном 0,79. 10 случаев беременности, наступивших при правильном соблюдении режима препарата, были отнесены к ошибке метода, что привело к скорректированному индексу Перля, равному 0,42. Таким образом, был сделан вывод, что Клайра является высокоэффективным контрацептивным препаратом у женщин в возрасте от 18 до 50 лет.
В этих же исследованиях оценивался контроль цикла, включающий частоту и характеристики (продолжительность, интенсивность и начало) ожидаемого кровотечения отмены, продолжительность и интенсивность ациклических кровянистых выделений. Параметры кровотечения оценивали в течение 90-дневного контрольного периода (по рекомендациям ВОЗ).
Данные европейского исследования показали, что средняя продолжительность и максимальная интенсивность кровотечения отмены при использовании Клайры значительно ниже по сравнению с использованием препарата, содержащего 20 мкг ЭЭ и 100 мкг левоноргестрела (20 мкг ЭЭ/100 мкг ЛНГ),
Таблица 1. Биологическое действие эстрадиола
по сравнению с этинилэстрадиолом
Биологическое действие
Подавление ФСГ и подавление овуляции Действие 2 мг Э2В эквивалентно 20 мкг ЭЭ
Стимуляция эндометрия Действие 2 мг Э2В эквивалентно 20 мкг ЭЭ
Созревание клеток эпителия слизистой оболочки влагалища Действие 2 мг Э2В незначительно более выражено, чем у 20 мкг ЭЭ
Синтез белков печени (ГСПС, ангиотензиногена, факторов гемостаза) Действие 2 мг Э2В менее выражено, чем у 20 мкг ЭЭ
■ Наиболее эффективным методом предотвращения наступления нежелательной беременности являются комбинированные гормональные контрацептивы, основанные на использовании синтетических аналогов женских половых гормонов.
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
и составляет от 4,1 до 4,7 и от 5,0 до 5,2 дня соответственно (р<0,001). Анализ характеристик кровотечений показал, что длительность межменструальных кровянистых выделений и количество их эпизодов в течение 90-дневного интервала также значительно ниже у женщин, использующих Клайру (р<0,0001). Относительное количество женщин с отсутствием кровотечений после отмены препарата при приеме Клайры составило 16,8—22,3%, использующих 20 мкг ЭЭ/100 мкг ЛНГ — 6,2—10,5%. В целом 56,9% женщин, принимавших Клайру, отмечали аменорею на фоне ее использования.
Самыми частыми другими нежелательными явлениями, связанными с приемом Клайры, были: дискомфорт в области молочных желез (4,9%), метроррагия (4,9%), головная боль (3,1%), акне (2,8%). По причине нежелательных явлений прием прекратили только 10% женщин. Доля женщин, прекративших прием из-за нарушений менструального цикла, составила 0—2,5%.
Таким образом, препарат Клайра, помимо высокой эффективности, обладает высокой приемлемостью и крайне низкой частотой побочных реакций.
Учитывая, что метаболические и гемостатические эффекты ОК могут оказывать влияние на безопасность женщины, то при появлении нового препарата оценивается его влияние на метаболизм. Для оценки влияния препарата Клайра на ряд показателей обмена веществ и гемостаз были проведены два клинических исследования. В первом приняли участие 74 женщины в возрасте от 18 до 50 лет, 30 из которых был назначен препарат Клайра, а 28 — трехфазный ОК, содержащий
ЭЭ и ЛНГ. Исследование показало, что препарат Клайра оказывает меньшее влияние на липидный спектр крови, параметры гемостаза, уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и кортизолсвязывающего глобулина. Однако для окончательного заключения требуется проведение дополнительных исследований.
Таким образом, Клайра — первый пероральный контрацептивный препарат, в состав которого входит Э2В, подобный натуральному.
Способность Клайры обеспечить надежную контрацепцию, хороший контроль менструального цикла и низкий процент побочных эффектов и осложнений обусловлена следующими факторами:
■ Э2В — эстроген, который обеспечивает организм эстрогеном, подобным эндогенному эстрадиолу;
■ диеногест — прогестин с выраженным действием на эндометрий;
■ динамический режим дозирования, который имитирует природную естественность менструального цикла с эстрогенным преобладанием в первой половине цикла и гестагенным преобладанием во второй половине цикла, позволяет снизить дозу эстрогена и повысить дозу прогестина в течение 26 дней активного применения;
■ менее выраженное метаболическое влияние на организм женщины.
В настоящий момент планируется проведение широкомасштабного постмаркетингового исследования Клайры.
■ Клайра — первый пероральный контрацептивный препарат, в состав которого входит эстроген, подобный натуральному.
ЛИТЕРАТУРА
1. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Гормональная контрацепция.— 2011. — С. 14—15.
2. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Гормональная контрацепция.— 2011. — С. 156—158.
3. Gupta S.K., Gupta N., Suman P., Choudhury S., Prakash K., Gupta T., Sriraman R., Nagendrakumar S.B., Srinivasan V.A. Zona pellucida-based contraceptive vaccines for human and animal utility, J Reprod Immunol. 2011 Mar; 88 (2): 240—6.
4. He Y.P., Xu W.X., Hong A.Z., Liao M.C., Ji C.N., Gu S.H., Chen J.Z., Xie Y. Immunogenic comparison for two different recombinant chimeric peptides (CP12 and CP22) containing one or two copies of three linear B cell epitopes from p-hCG subunit., J Biotechnol. 2011 Jan 10; 151 (1): 15—21.
5. Nahum G.G., Parke S. Efficacy and tolerability of a new oral contraceptivecontaining estradiol and dienogest. Obstet Gynecol 2008; 111 (4 Suppl.).
6. Nelson H.D. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: scientific review. JAMA 2004; 291 (13): 1610—20.
7. Parke S., Makalova D. Bleeding patterns and cycle control with a novel four-phasic combined oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13 (1): 94—5.
8. Speroff L., Fritz M.A. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 7th edn. Philadelphia, PA, USA: Lippincott Williams& Wilkins, 2005: 559.
