CC BY
6DATA SCIENCE IN MEDICINE
комп'ютерне прогнозування гостро1 токсичност1 пох1дних 5-фенетил-4-К-3-т1о(ам1но)-1,2,4-тр1азолу завдяки gusar-online прогнозу
1гнатова Т. В., заочний астрант кафедри ф1зкологдног х1мп Запор1зького державного медичного университету, Запор1жжя, Украгна
Фролова Ю. С., PhD, асистент кафедри ф1зкологдног хгмп Запор1зького державного медичного
университету, Запор1жжя, Украгна
ORCIDID: https://orcid.org/0000-0002-3995-5088
Каплаушенко А. Г., д. фарм. н., професор, зав1дувач кафедри ф^зколог'дног хлмп Запор1зького державного медичного утверситету, Запорiжжя, Украгна ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3704-5539
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_wos/30092020/7185
ABSTRACT
An important step in the development of a new drug is the prediction of its toxicity by computer screening using the program GUSAR-online. The purpose of this work is an online prediction of acute toxicity among new derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino) 1,2,4-triazoles. Computer prediction of acute toxicity of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4-triazole derivatives was performed according to the structural formulas of the compounds in the online version of the GUSAR-online program.
GUSAR-online prediction for 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4-triazole derivatives was performed during the research. It was found that the average lethal dose of LD50 is from 56.1 to 2396.0 mg / kg. Based on this, all compounds are low-toxic and virtually non-toxic substances.
Citation: Ignatova T. V., Frolova Yu. S., Kaplaushenko A. H. (2020) Computer Providing of Acute Toxicity of Derivatives 5-Phenethyl-4-R-3-Thio(Amino) 1,2,4-Triazole by GUSAR-Online. International Academy Journal Web of Scholar. 7(49). doi: 10.31435/rsglobal_wos/30092020/7185
Copyright: © 2020 Ignatova T. V., Frolova Yu. S., Kaplaushenko A. H. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. Ядро 1,2,4-трiазолу визивае защкавленють вчених багатьох кра!н. Вчеш 3anopi3bKoro державного медичного ушверситету не е виключенням. Особливютю даного гетероциклу е те, що вш проявляе досить широкий спектр бюлопчно! активност [1-3] на ряду з низькими показниками токсичност [4-6].
Важливим етапом створення нового лшарського засобу е прогнозування його токсичносп шляхом здшснення комп'ютерного скриншгу. До числа комп'ютерних програм, за допомогою яких можна прогнозувати гостру токсичнють сполук, вщноситься програма GUSAR-online (General Unrestricted Structure-Activity Relationships), яка до того ж дозволяе давати кшьюсну ощнку залежносн «структура-актившсть» i «структура-властивють» [7-8].
Саме тому метою даноТ роботи е онлайн-прогноз гостро! токсичносп серед нових похщних 5-фенетил-4-R-3-тiо(амiно)-1,2,4-трiазолiв для вщбору найперспектившших сполук i подальшого синтезу.
ARTICLE INFO
Received: 28 July 2020 Accepted: 09 September 2020 Published: 30 September 2020
KEYWORDS
1,2,4-triazole, GUSAR-online, acute toxicity.
Матерiали та методи дослщження. Об'ектом дослщження було обрано похщш 5-фенетил-4-R-3-тiо(амiно)-1,2,4-трiазолу (табл. 1). Нами проведено прогнозування гостро! токсичносп похiдних 5-фенетил-4-R-3-тiо(амiно)-1,2,4-трiазолу за допомогою програми GUSAR-online з метою вiдсiювання потенцшно токсичних речовин як неперспективних об'екпв експериментального фармакологiчного скринiнгу. Комп'ютерний прогноз гостро! токсичносп похiдних 5-фенетил-4-R-3-тiо(амiно)-1,2,4-трiазолу здшснено за структурними формулами сполук в штернет-верси програми GUSAR-online [9]
Онлайн прогноз проведено для 36 сполук похщних 5-фенетил-4-К-3-тю(амшо)-1,2,4-трiазолу.
Результати дослщження. Згщно з отриманими результатами GUSAR-online прогнозу, для тестованих похщних 5-фенетил-4-R-3-тiо(амiно)-1,2,4-трiазолу середня летальна доза LD50 становить при введенш: внутрибрюшинно - вщ 124,2 до 919,2 мг/кг, внутршньовенно - вiд 56,1 до 384,5 мг/кг, перорально - вiд 332,9 до 1910,0 мг/кг i шдшюрно - вiд 287,4 до 2396,0 мг/кг.
Вс сполуки вiдносяться до малотоксичних i практично нетоксичних речовин, що вiдповiдаe 4 i 5 класу токсичносп за класифiкацieю К. К. Сщорова i за класифкащею ОЕСД [13].
Аналiз результатiв GUSAR-online прогнозу дозволив видшити найбiльш i найменш токсичнi похiднi 5-фенетил-4-R-3-тiо(амiно)-1,2,4-трiазолу. Зпдно з даними прогнозу, найбшьш токсична сполука при внутршньобрюшинному введеннi е 5-фенетил-4-етил-1,2,4-трiазол-3-тiон (1), при внутршньовенному — 5-фенетил-4-фенiл-3-пропiлтiо-1,2,4-трiазол (22), при пероральному - 2-[{5-фенетил-4Н-1,2,4-трiазол-3-iл)тiо}(ацето)]нiтрил (4), при шдшюрному — 5-фенетил-4Н-3-метилтiо-1,2,4-трiазол (19). Найменш токсичними е сполуки при внутрiшньобрюшинному введенш е 3-[5-фенетил-4Н-(1,2,4-трiазол-3-iл)тiо]пропанова кислота (7), при внутршньовенному — етанамонiум 2-[5-фенетил-4-фенiл-(1,2,4-трiазол-3-iл)тiо]етаноат (13), при пероральному — 2-[5-фенетил-4Н-(1,2,4-трiазол-3-iл)тiо]бензойна кислота (8), при шдшюрному — бутил 2-[{5-фенетил-4Н-(1,2,4-трiазол-3-iл)тiо)ацет]iмiдат (16).
Пiдсумовуючи вищесказане, можна сказати, що найбшьш токсичними е пони, штрили та алкiл похщш 5-фенетил-4-R-3-тiо-1,2,4-трiазолу, а найменш токсичними - кислоти, солi та ацетiмiдати 5 -фенетил-4^-3 -тiо- 1,2,4-трiазолу.
Таблиця 1. Прогнозування гостро! токсичносп похiдних 5-фенетил-4-К-3-тю(амшо)-,2,4-трiазолу за допомогою GUSAR-online прогнозу на щурах___
Номер сполуки Формула сполуки ЛД50 внутршньо-брюшинно, мг/кг ЛД50 внутршньо-венно, мг/кг ЛД50 перораль-но, мг/кг ЛД50 пщшюр-но, мг/кг Клас токсичносп
1 2 3 4 5 6 7
1 ск^х n"4 124,200 135,300 827, 400 503,300 4
2 /=\ гА С2Н5 207,400 82,530 533,500 322,300 4
3 ^___ N—N Cr^-v-« 6 366,300 103,100 828,800 321,300 4
4 285,700 123,500 332,900 400,100 4
5 Н, 356,900 64,700 435,500 586,000 4
npojQB'/KeHHii Tao.THui 1.
1 2 3 4 5 6 7
19 q vi H s 257,400 121,900 590,500 287,400 4-5
20 a vi H s 608,400 70,360 1495,000 1400,000 4-5
21 o N—u r<X -' N--\S^C10H21 498,900 73,650 605,200 831,700 4-5
22 qf u-N /- ivs ö 484,600 56,140 783,200 490,600 4
23 HO^ n-N N^v"' 333,200 98,400 482,500 2145,000 4-5
24 ,rr 6 432,600 88,860 959,700 480,600 4
25 a.
\ ö ft _> /N=\ /=( 895,000 148,100 965,100 1450,000 4-5
26 c„'V /N=\ "iVV " S^^NH W 552,900 85,580 1199,000 1416,000 4-5
27 v
o-x -euer 6 523,300 135,300 775,000 936,000 4-5
28 c\
g 478,800 144,700 808,600 1080,000 4
29 H-\ 162,300 81,440 1128,000 428,900 4
30 /J1""» v 1 360,300 124,800 471,600 671,600 4
31 o vi' 386,900 88,840 1392,000 840,500 4
32 o- 328,700 89,250 709,800 540,500 4
33 N—ff \[ H2 * oo 370,700 116,400 591,500 855,700 4
Продовження таблиц 1.
1 2 3 4 5 6 7
34 и н он 382,500 96,240 744,600 1845,000 4
35 О"^^1? SH Н N nnh 277,900 118,500 1147,000 301,000 4
36 1 Л-\ sh N N N H H 357,000 73,610 478,800 356,300 4
Висновки. В ходi наукового дослщження проведено GUSAR-online прогнозування для похщних 5-фенетил-4-R-3-тiо(амiно)-1,2,4-трiазолу. Встановлено, що середня летальна доза LD50 становить при введенш: внутрибрюшинно — вiд 124,2 до 919,2 мг/кг, внутршньовенно — вщ 56,1 до 384,5 мг/кг, перорально — вiд 332,9 до 1910,0 мг/кг i пiдшкiрно — вщ 287,4 до 2396,0 мг/кг. Виходячи з цього, вс сполуки вщносяться до малотоксичних i практично нетоксичних речовин, що вiдповiдаe 4 i 5 класу токсичностi за класифшащею К. К. Сiдорова i за класифшащею ОЕСД.
Л1ТЕРАТУРА
1. Гепатопротекторна актившсть похвдних 1,2,4-триазол-3-тюну, як1 мютять за С5 атомом вуглецю пдрокси(фенш)метильний замюник / А. М. Рудь, А. Г. Каплаушенко, Ю. С. Фролова та 1н. Укратсъкий бюфармацевтичний журнал. 2018. № 3 (56). С. 10-15.
2. Hulina Yu. S., Kaplaushenko A. G. Synthesis, physical and chemical properties of 5-((1№tetrazole-1-yl)methyl)-4-R-4№1,2,4-triazole-3-thiols and their chemical transformations. Biopharmaceutical jornal. 2018. V. 1, Iss. 10. P. 26-30.
3. Георгиевский Г. В. Биологическая активность производных 1,2,4-триазола. Фармаком. 2006. № 3. С. 27-31.
4. Design and synthesis of some novel 1,2,4-triazole-3-yl-mercapto derivatives as potential anti-candida agents / A.-I. Pricopie, L. Vlase, A. Pirnau, et al. Farmacia. 2018. Vol. 66, Iss. 6. P. 948-958.
5. Synthesis and antitumor activities of new N-(5-benzylthiazol-2-yl)-2-(heteryl-5-ylsulfanyl)-acetamides / Y. V. Ostapiuk, D. A. Frolov, R. Y. Vasylyschyn, et al. Biopolymers and Cell. 2018. Vol. 34, Iss. 1. P. 59-71.
6. Гостра токсичшсть 4-амшо-5-(2-, 3-, 4-нiтрофенiл)-1,2,4-трiазол-3-тiонiв та !х похщних / М. О. Щербак, I. Ф. Белешчев, А. В. Абрамов, та ш. Актуалъш питання фармацевтично'1 i медично'1 науки та практики. 2014. № 3. С. 63-66
7. Самелюк Ю. Г., Каплаушенко А. Г. Гостра токсичшсть 5-(2-, 3-, 4-метоксифенш(3,4,5-три-метоксифенiл)-1,2,4-трiазол-3-тiонiв та 1х тiопохiдних. Актуалът питання фармацевтично'1 i медично'1 науки та практики. 2015. № 3 (19). С. 57-60.
8. Гостра токсичшсть, антигшоксична з термопротекторними властивостями i проти iшемiчна активнiсть морфолшш 2-(5-(4-пiридил)-4-(2-метоксифенiл)-1,2,4-триазол-3-iлтiо)ацетату / А. Г. Каплаушенко, В. Д. Лук'янчук, О. I. Панасенко та ш. Фармац. журн. 2010. № 1. C. 62-65.
9. Каплаушенко А. Г. Взаемозв'язок мiж гострою токсичшстю й дослщженими видами фармакологiчноi активностi 4-моно- й 4,5-дизамщених 1,2,4-трiазол-3-тiону та 1х S-похвдних. Запорож. мед. журн. 2010. № 4. C. 80-82.
10. Карпова Е.М. Сравнительное изучение острой токсичности натриевой и алюминиевой солей хондроитина сульфата in silico и in vivo. Фундаментальные исследования. 2013. №9. С. 243-246.
11. Терах Е. И., Просенко А. Е. Прогноз физико-химических свойств и фармакологических эффектов у 2,6-ди-трет-бутилзамещенных тио(амино)алкилфенолов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012. №2. С. 14-19.
12. G^AR^^ine [Електронний ресурс] - Режим доступу до ресурсу: http://www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict.html.
13. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-токсикологический журнал. 2003. Т.37. №3. С. 32-34.
