CC BY
92Комментарии к практическим рекомендациям ESPGHAN по диагностике и лечению аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста
И.Ванденплас1, И. Н.Захарова*2, Ю.А.Дмитриева2
1Университетская клиника Брюсселя, Свободный университет Брюсселя, Брюссель, Бельгия; 2ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
Неуклонный рост частоты аллергических заболеваний в настоящее время остается в центре внимания ученых. Особое внимание исследователей обращено к возможностям своевременной диагностики и эффективной профилактики пищевой аллергии у детей раннего возраста. Вариабельность клинической картины, сложность интерпретации результатов лабораторных тестов, трудности дифференциальной диагностики между IgE- и не-1дЕ-опосредованными вариантами пищевой аллергии определили необходимость разработки унифицированного протокола ведения пациентов, основанного на принципах доказательной медицины. В 2012 г. группой экспертов Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) опубликован протокол диагностики и лечения аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста. В настоящей статье авторами проанализированы основные положения данного консенсуса с позиции существующей отечественной практики ведения детей с аллергией к белкам коровьего молока.
Ключевые слова: белки коровьего молока, пищевая аллергия, гастроинтестинальные симптомы, пищевые аллергены, дети грудного и раннего возраста, младенцы, рвота, анафилаксия, крапивница, атопический дерматит, толерантность, биопсия, кожные пробы, лабораторные тесты, ска-рификационные тесты, диетотерапия, диетодиагностика. *zakharova-rmapo@yandex. ru
Для цитирования: Ванденплас И., Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Комментарии к практическим рекомендациям ESPGHAN по диагностике и лечению аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 3: 7-12.
Comments to the practical recommendations ESPGHAN diagnosis and treatment of allergy to cow's milk protein in infants and young children
I.Vandenplas1, I.N.Zakharova*2, Yu.A.Dmitrieva2
1University Hospital Brussels, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium;
2Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
The steady increase in the frequency of allergic diseases is currently the focus of scientists. Particular attention is paid to the research capabilities of timely diagnosis and effective prevention of food allergy in infants. The variability of the clinical picture, the complexity of interpretation of results of laboratory tests, the difficulties of differential diagnosis between IgE- or IgE-mediated food allergy options identified the need to develop a standardized protocol of patient management based on the principles of evidence-based medicine. In 2012, a group of experts of the European Society of Children's Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) published diagnostic protocol and treatment of allergy to cow's milk protein in infants and young children. In this paper, the authors analyzed the main provisions of the consensus position of existing national practice management of children with allergies to cow's milk protein. Key words: cow's milk protein, food allergies, gastrointestinal symptoms, food allergens, infants and young children, infants, vomiting, anaphylaxis, urticaria, atopic dermatitis, tolerance, biopsy, skin tests, laboratory tests, scratch test, diet, diet diagnostics.
*zakharova-rmapo@yandex. ru
For citation: Vandenplas I., Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A. Comments to the practical recommendations ESPGHAN diagnosis and treatment of allergy to cow's milk protein in infants and young children. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 3: 7-12.
От главного редактора журнала И.Н.Захаровой
В последние годы отмечено значительное увеличение числа детей раннего возраста, страдающих разными проявлениями пищевой аллергии. Белки коровьего молока и куриного яйца являются основными пищевыми аллергенами для детей грудного и раннего возраста. Как правило, кожные проявления пищевой аллергии диагностируются практикующими педиатрами существенно лучше и вовремя назначается элиминационная диета. Существенно хуже появившиеся гастроинтестинальные расстройства у младенца (гастроэзофагеальный рефлюкс, кишечные колики, запоры, поносы и др.) педиатры связывают с пищевой аллергией и пищевой непереносимостью. Кроме того, многие педиатры убеждены в том, что для подтверждения пищевой аллергии надо всегда определять иммуноглобулин Е. Постоянно общаясь с педиатрами на циклах повышения квалификации, проводимых на кафедре, и на выездных конференциях, консультируя большое число пациентов с данной патологией, мы убедились в необходимости донести до врачей-педиатров России практические рекомендации Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ЕЭРОИАЫ) по диагностике и лечению аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста. С любезного согласия члена редакционного совета нашего журнала, одного из разработчиков данных рекомендаций ЕЭРОИАЫ, профессора Ивана Ванденпласа мы приводим адаптированный вариант этого документа с нашими комментариями.
По данным европейских экспертов, частота доказанной аллергии к белкам коровьего молока (АБКМ) у младенцев составляет 2-3% [1], снижаясь до уровня менее 1% к 6 годам [2]. Вариабельность клинической картины, сложность интерпретации ре-
зультатов лабораторных тестов, трудности дифференциальной диагностики между иммуноглобулин (1§)Е- и не-1§Е-опосредованными вариантами АБКМ, а также высокая частота гастроинтестинальной формы пищевой аллергии у детей первых лет жизни определили не-
Клинические проявления АБКМ
Системы и органы Дети грудного и раннего возраста Дети старшего возраста «Немедленные» реакции - развиваются в период от нескольких минут до 2 ч
Пищеварительная система Дисфагия Срыгивания Колики, боли в животе Рвота Анорексия, отказ от еды Диарея ± синдром экссудативной энтеропатии и/или гемоколита Запор ± перианальная сыпь Отставание в физическом развитии Железодефицитная анемия Дисфагия Ощущение «пищевого комка» Гастроэзофагеальный рефлюкс Диспепсия Тошнота, рвота Анорексия, чувство раннего насыщения Диарея ± синдром экссудативной энтеропатии и/или гемоколита Запор Боли в животе Железодефицитная анемия Рвота
Респираторный тракт Ринит Обструктивный синдром Кашель (в отсутствие инфекционного процесса) Ринит Обструктивный синдром Кашель (в отсутствие инфекционного процесса) Обструктивный синдром Затруднение дыхания
Кожные покровы Крапивница Атопический дерматит Ангионевротический отек Крапивница Атопический дерматит Ангионевротический отек Крапивница Ангионевротический отек
Системные реакции Анафилаксия Шоковая реакция с развитием тяжелого метаболического ацидоза, рвоты и диареи Анафилаксия Анафилаксия Шоковая реакция с развитием тяжелого метаболического ацидоза, рвоты и диареи
Алгоритм ведения детей грудного и раннего возраста при подозрении на наличие АБКМ [3].
обходимость разработки унифицированного протокола ведения пациентов, основанного на принципах доказательной медицины. В 2012 г. группой экспертов Европейского общества детских гастроэнтерологов, ге-патологов и нутрициологов (ЕБРОНА^) опубликован протокол диагностики и лечения АБКМ у детей грудного и раннего возраста [3]. В рамках протокола особый акцент авторами сделан на разнообразии клинических проявлений АБКМ, требующем повышенной настороженности врачей для своевременного выявления пациентов. В таблице систематизированы возможные проявления АБКМ в зависимости от возраста пациентов, сроков появления патологических симптомов и топики поражения. Авторы отмечают, что вовлечение в патологический процесс более чем двух систем повышает вероятность наличия у ребенка АБКМ [3].
Первым этапом диагностики АБКМ в соответствии с протоколом являются детальный сбор анамнеза и тщательный осмотр пациента. О наличии у ребенка раннего возраста пищевой аллергии может свидетель-
ствовать любой из перечисленных в таблице симптомов при отсутствии иных причин их развития. Однако в большинстве случаев диагноз АБКМ все же должен быть подтвержден или опровергнут с помощью дието-диагностики и выполнения провокационных проб, которые могут быть открытыми или слепыми, в зависимости от анамнестических и клинических данных, а также возраста ребенка. В некоторых случаях от проведения провокации возможно воздержаться, в частности, если вероятность наличия у ребенка АБКМ очень высока или проведение диагностических тестов связано с высоким риском анафилактических реакций (см. рисунок).
Обсуждая значение лабораторных исследований в диагностике АБКМ, европейские эксперты указывают на то, что определение уровня специфических 1§Е в сыворотке крови и кожные скарификационные пробы являются значимыми диагностическими тестами у пациентов любой возрастной группы. Повышение уровня специфических 1§Е в сыворотке крови
8 СОШШМ МЕ01С11М. Педиатрия 2016 | №3
и/или положительные кожные пробы свидетельствуют о наличии у ребенка сенсибилизации к БКМ. При этом высокий титр антител и большой диаметр папулы свидетельствуют о более высокой вероятности АБКМ и необходимости длительной элиминации аллергена. Авторы отмечают, что полученные данные должны быть всегда интерпретированы в соответствии с клинической картиной и результатами диетодиагностики, которая должна быть проведена в большинстве случаев для исключения ложноположительных и ложноотри-цательных результатов лабораторных исследований.
В частности, дети с гастроинтестинальными проявлениями часто имеют нормальный уровень специфических 1§Е, что не исключает наличия у них АБКМ.
Исследование содержания общего 1§Е, а также оценка соотношения уровня специфических 1§Е к общему 1§Е, по заключению авторов, не превосходят по ценности определение значения специфических 1§Е.
Эксперты ЕБРОНАМ сходятся во мнении, что исследование специфических 1§0 к БКМ не имеет диагностической ценности и не должно использоваться в ходе диагностики АБКМ.
В связи с отсутствием единого подхода к интерпретации результатов пластырных тестов эксперты ЕБРОНАМ не рекомендуют их использовать в ходе диагностики АБКМ. Внутрикожные тесты не рекомендуются протоколом к проведению в связи с высоким риском развития системных аллергических реакций у сенсибилизированных пациентов.
Пациентам с персистирующими гастроинтестиналь-ными проявлениями, задержкой физического развития, железодефицитной анемией может быть рекомендовано эндоскопическое исследование с выполнением биопсии.
При этом эксперты отмечают, что ни макроскопические изменения, ни гистологические данные (наличие атрофии слизистой оболочки или эозино-фильная инфильтрация) не являются специфичными и чувствительными маркерами АБКМ и должны быть интерпретированы в соответствии с клинической картиной и данными диетодиагно-стики.
Диетодиагностика является основным методом при подозрении на наличие АБКМ, даже в случае исходно нормального уровня специфических 1§Е.
Длительность диагностической элиминации аллергена должна быть достаточной для оценки динамики клинической картины. Данный период варьируется от 3-5 дней у детей с «немедленными» реакциями до 1-2 нед у пациентов с «отсроченными» проявлениями АБКМ. У детей с гастроинтестинальными симптомами АБКМ (диарея, отставание в физическом развитии) дие-тодиагностика может занять до 2-4 нед. Если за период диагностической элиминации БКМ улучшение в состоянии ребенка не достигается, вероятность АБКМ в качестве причины имеющихся симптомов довольно мала.
При отсутствии улучшения в состоянии ребенка необходимо рассмотреть иные, чем АБКМ, состояния, определяющие развитие симптомов. При достижении улучшения рекомендовано проведение провокационного теста с повторным введением молочных продуктов в рацион матери. В случае положительной провокационной пробы безмолочная диета должна быть
продолжена при дополнительном назначении кормящей женщине кальция в дозе 1000 мг/с. При наличии поливалентной сенсибилизации у ребенка исключение из рациона питания матери других белков, в частности яиц, сои, может быть эффективным. При тяжелом состоянии ребенка (тяжелом течении атопиче-ского дерматита или энтероколита, осложненного задержкой физического развития, гипопротеинемией или анемией) может быть рекомендован перевод на вскармливание лечебной смесью (гидролизованной или аминокислотной) на период от нескольких дней до 2 нед в целях стабилизации состояния младенца в период адаптации кормящей матери к строгой безмолочной диете.
Диетодиагностика у младенцев, находящихся на искусственном вскармливании стандартными смесями, осуществляется переводом на смесь на основе полностью гидролизованного белка или аминокислот, в случае тяжелых проявлений пищевой аллергии.
Соевые смеси могут быть использованы у младенцев старше 6 мес, которые отказываются от гидролизован-ных продуктов в связи с их вкусовыми особенностями, или если приобретение данных смесей невозможно в связи с финансовыми трудностями.
При отсутствии улучшения на фоне вскармливания гидролизованными смесями в течение 2 нед целесообразно перевести ребенка на аминокислотную смесь для исключения реакции на остаточные пептиды в составе гидролизатов.
Детям более старшего возраста в ходе диетодиагно-стики рекомендовано исключение из рациона продуктов, содержащих БКМ, а также козьего и овечьего молока, в связи с высоким риском перекрестных аллергических реакций.
В случае поливалентной пищевой сенсибилизации и тяжелых проявлений пищевой аллергии может быть оправдано использование аминокислотных смесей в целях улучшения состояния ребенка перед проведением провокационных тестов.
При достижении положительного клинического эффекта на фоне диагностической элиминации аллергена диагноз АБКМ должен быть подтвержден в ходе провокационных тестов. Пробы могут быть проведены как в стационаре, так и в амбулаторных условиях, при этом тщательная фиксация симптомов необходима для корректной интерпретации результатов.
Стандартом диагностики АБКМ, по мнению экспертов, до настоящего времени остается проведение двойной слепой плацебо-контролируемой провокационной пробы (ДСПКПП).
Однако данный тест является дорогим и довольно трудоемким, поэтому в клинической практике предпочтение чаще отдается открытой провокации. В соответствии с протоколом, для проведения пробы у детей первого года жизни рекомендуется использование стандартных смесей на основе БКМ; цельное молоко может применяться только у детей старше 12 мес. Для пациентов с «отсроченными» реакциями провокация осуществляется с дозы 1 мл с последующим повышением до 3,0-10,0-30,0-100,0 мл с 30-минутным интервалом. При риске развития тяжелых «немедленных» реакций стартовый объем смеси должен быть уменьшен (0,1-0,3-1,0-3,0-10,0-30,0-100,0 мл). При отсутствии реакции в ходе данного теста рекомендуется ежедневное употребление молочных продуктов дома в количестве до 200 мл на протяжении как минимум 2 нед. В отсутствие повторного возникновения симптомов в течение данного периода АБКМ может быть исключена. ДСПКПП рекомендуется в качестве подтверждающего теста в случае, если на фоне повторного введения в ра-
При грудном вскармливании в ходе диетодиагно-стики матери рекомендуется полное исключение из рациона питания всех продуктов на основе БКМ.
цион БКМ остаются сомнения в ассоциации клинической симптоматики с введением аллергена.
Протокол ESPGHAN определяет ряд ситуаций, когда диагноз АБКМ может быть установлен без проведения провокационных тестов. В частности, если в анамнезе имеется указание на острое возникновение клинических симптомов со стороны кожных покровов (острая крапивница, ангионевротический отек), респираторного тракта (стридор, обструктивный синдром) или системных реакций (анафилаксия) в течение 2 ч после употребления продуктов на основе БКМ, они должны быть строго исключены из рациона. В этом случае целесообразно определить уровень специфических IgE к БКМ или выполнить кожные скарификационные пробы. При повышенном уровне IgE и положительных кожных скарификационных пробах наличие у ребенка АБКМ высоковероятно. Проведение провокационных тестов в этой ситуации можно исключить. Ребенку должна быть рекомендована строгая безмолочная диета на период не менее 1 года с последующим проведением провокационной пробы для оценки толерантности.
Единый диагностический алгоритм при подозрении на АБКМ, предложенный экспертами ESPGHAN, представлен на рисунке.
Выбор лечебной смеси определяется ее составом, наличием доказательной базы эффективности, индивидуальным восприятием ребенком, а также ценой. Большинство пациентов с АБКМ демонстрируют улучшение на фоне перевода на вскармливание смесью на основе глубоко гидролизованного белка (сывороточного или казеина). По мнению экспертов Американской академии педиатрии, остаточные пептиды в составе глубоко гидролизованной смеси не должны превышать по молекулярной массе 3000 Ба [4], однако четкие доказательства, что данный состав может однозначно предотвратить развитие аллергических реакций у ребенка, на настоящий момент отсутствуют. По результатам клинических исследований лечебные смеси должны продемонстрировать безопасность в отношении развития аллергических реакций в 90% случаев с достоверностью не менее 95% [5]. Авторы протокола при этом отмечают, что гидролизованных смесей, удовлетворяющих указанным требованиям, в настоящее время на рынке существует очень немного.
В случае сохранения клиники АБКМ на фоне вскармливания гидролизованными смесями альтернативой являются смеси на основе аминокислот. Риск развития аллергических реакций при вскармливании аминокислотными смесями оценивается как менее 10%, однако, по мнению ряда авторов, может быть выше у младенцев с тяжелой энтеропатией или поливалентной сенсибилизацией к пищевым антигенам. В соответствии с протоколом ЕБРОИЛМ аминокислотные смеси могут быть продуктом первого выбора в терапии младенцев с тяжелой энтеропатией, осложненной гипо-протеинемией и отставанием в физическом развитии.
В связи с отсутствием в настоящее время достаточного количества данных в отношении короткосрочных и долгосрочных терапевтических эффектов этих продуктов авторы протокола рассматривают возможность назначения рисовых гидролизатов у ограниченного числа пациентов, которые отказываются или не переносят стандартные гидролизованные смеси, а также в семьях, придерживающихся вегетарианской диеты.
Соевые смеси часто хорошо переносятся младенцами с АБКМ. При этом эксперты ЕБРОИЛМ указывают на то, что около 10-14% детей, в особенности первого полугодия жизни, могут реагировать на соевый белок. В этой связи, а также с учетом ряда нутритивных недостатков соевых смесей (возможность ухудшения всасывания микроэлементов из смеси вследствие содержания фитатов, изофлавоноидов, способных влиять на содержание эстрогенов в организме младенцев) авторы протокола считают, что данные продукты не превосходят по эффективности и безопасности гидроли-зованные и аминокислотные смеси.
Использование соевых смесей возможно у пациентов в случае непереносимости молочных гидроли-затов или недоступности иных лечебных смесей по причине их высокой стоимости.
Авторы протокола однозначно сходятся во мнении, что смеси на основе частично гидролизованного белка, а также смеси на основе козьего, овечьего и другого молока не должны применяться в терапии пациентов с АБКМ.
Такие продукты, как соевое, рисовое, миндальное или кокосовое «молоко», по мнению экспертов ЕБРОИЛМ, также не должны быть использованы в питании детей, поскольку они абсолютно не удовлетворяют потребности ребенка в основных макро- и микронутриентах.
Продукты прикорма в ходе диетотерапии АБКМ также не должны содержать БКМ. Прикорм рекомендуется вводить постепенно в небольшом количестве, причем не ранее 17 нед (4 мес) жизни ребенка.
У детей старше 1 года, находящихся на элимина-ционной диете, индивидуальный рацион питания должен быть тщательно оценен на предмет достаточного содержания эссенциальных нутриентов (кальция, белка, витамина Б) и решения вопроса о необходимости дополнительного назначения лечебных смесей (на основе гидролизованного белка или аминокислот) или препаратов кальция.
По мнению экспертов ЕБРОИЛМ, длительность элиминационной диеты определяется возрастом ребенка, тяжестью аллергических проявлений, уровнем специфических 1§Е к БКМ. Данных, свидетельствующих об оптимальной продолжительности диетотерапии, в настоящее время недостаточно.
Авторы протокола полагают, что длительность элиминации БКМ может варьироваться от 3 мес (при исходно умеренно выраженных клинических проявлениях и нормальном уровне 1§Е) до как минимум 12 мес (при тяжелых аллергических реакциях и высоком титре специфических 1§Е).
При этом экспертами сделан акцент на том, что длительность диетотерапии должна быть минимально достаточной во избежание ненужных ограничений в диете, способных негативно сказаться на процессах роста в детском возрасте. Решение о возобновлении употребления продуктов на основе БКМ должно быть принято после повторного проведения провокационного теста. В случае положительного результата теста элиминационная диета должна быть продолжена еще на период 6-12 мес. Не имея достаточной доказатель-
Смеси на основе частично или полностью гидроли-зованного рисового белка могут быть альтернативным продуктом при диетотерапии АБКМ.
Эксперты ЕБРОИЛМ определяют диетотерапию в качестве единственного эффективного метода лечения АБКМ.
В случае подтверждения диагноза АБКМ у ребенка первого года жизни ему должна быть назначена лечебная смесь на срок не менее 6 мес или до достижения возраста 9-12 мес. У детей с тяжелыми 1§Е-опосредованными аллергическими реакциями немедленного типа элиминационная диета может продолжаться на протяжении 12-18 мес до повторного проведения провокационной пробы и определения уровня специфических 1§Е с целью оценки степени толерантности.
ной базы для рекомендации оптимальных сроков диетотерапии, авторы протокола все же указывают на то, что прогноз в отношении возможности выработки толерантности при АБКМ остается хорошим. Около 50% младенцев с АБКМ формируют толерантность к БКМ к возрасту 1 года, более 75% - к 3 годам, более 90% -к 6 годам.
Литература/References
1. Sicherer SH. Epidemiology of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (3): 594-602.
2. H0st A, Halken S, Jacobsen HP et al. Clinical course of cow's milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13 (Suppl. 15): 23-8.
3. Koletzko S, Niggemann B, Arato A et al. Diagnostic approach and management of cow's-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 55 (2): 221-9.
4. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. Effects of Early Nutritional Interventions on the Development of Atopic Disease in Infants and Children: The Role of Maternal Dietary Restriction, Breastfeeding, Timing of Introduction of Complementary Foods, and Hydrolyzed Formulas. Pediatrics 2008; 121: 183-91.
5. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics 2000; 106 (2 Pt. 1): 346-9.
Сведения об авторах
Ванденплас Иван - проф., зав. отд-нием педиатрии Университетской клиники Брюсселя, зав. каф. педиатрии Свободного университета Брюсселя, президент комитета по гастроэнтерологии ESPGHAN
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАПО, засл. врач РФ, глав. педиатр ЦФО России, почетный проф. ФГАУ НЦЗД. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru
Дмитриева Юлия Андреевна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАПО
