CC BY
3010. Shah P.K. Link between infection and atherosclerosis: who are the culprits: viruses, bacteria, both, or neither? Circulation. 2001, 103 (1): 5-6.
11. Simanek A.M., Dowd J.B., Aiello A. Persistent pathogens linking socioeconomic position and cardiovascular disease in the US. Int. J. Epidemiol. 2009, 38 (3): 775-787.
12. Steptoe A., Shamaei-Tousi A., Gylfe A. Socioeconomic status, pathogen burden and cardiovascular disease risk. Heart. 2007, 93 (12): 1567-1570.
13. Wang Ch.-M., Kaltenboeck B. Exacerbation of chronic inflammatory diseases by infectious agents: fact or fiction? World J. Diabetes. 2010, 1 (2): 27-35.
14. Wildgruber M., Swirski F.K., Zernecke A. Molecular imaging of inflammation in atherosclerosis. Theranostics. 2013, 11: 865-884.
Поступила 10.09.14
Контактная информация: Карпунина Наталья Сергеевна, д.м.н.
614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26, р.т. 8(342)247-42-95
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
В.М.Бондаренко, В.Г.Лиходед, С.В.Фиалкина
КОММЕНСАЛЬНАЯ МИКРОФЛОРА И ЭНДОГЕННЫЕ ИНДУКТОРЫ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи, Москва
В работе представлен аналитический обзор материалов литературы о роли коммен-сальной микрофлоры и эндогенных факторов в индукции реакций системы врожденного иммунитета и развитии их патофизиологичеких последствий. Подчеркнута важная роль участия кишечной микрофлоры в гомеостазе, репарации тканевых повреждений, поддержании системы врожденного иммунитета в состоянии физиологического тонуса путем взаимодействия с образраспознающими рецепторами. Эффекты взаимодействия компонентов комменсальной микрофлоры и рецепторов врожденного иммунитета играют важную роль в осуществлении физиологических процессов макроорганизма, в поддержании баланса синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и антимикробных веществ.
Журн. микробиол., 2015, № 1, С. 81-85
Ключевые слова: врожденный иммунитет, образраспознающие рецепторы
W.M.Bondarenkd, V.G.Likhoded, S.V.Fialkina
COMMENSAL MICROFLORA AND ENDOGENOUS INDUCTORS OF PATHOPHYSIOLOGICAL REACTIONS OF INNATE IMMUNITY
Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia
This paper content analytical review of literature on commensal microflora and endogenous inductors of pathophysiological reactions of innate immunity. The important role of participation in the homeostasis of the intestinal microflora, the repair of tissue damage, maintaining the innate immune system in a state of physiological tone by interacting with receptors pattern recognition receptors. Effects of the interaction of components commensal flora and innate immune receptors
6. ЖМЭИ 1 № 11
81
play an important role in physiological processes of microorganism in maintaining the balance of the synthesis of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and antimicrobial substances.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2015, No. 1, P. 81-85
Key words: innate immunity, pattern recognition receptors
В конце прошлого и в начале текущего столетия достигнуты весьма значительные успехи в изучении функций системы врожденного иммунитета, механизмов и результатов ее взаимодействия с экзогенными и эндогенными агентами. Совокупность современных знаний позволяет сделать заключение об очень важной роли врожденного иммунитета в физиологии и патологии человека. Взгляды на функции врожденного иммунитета с течением времени менялись достаточно быстро. Сначала полагали, что основной функцией системы врожденного иммунитета является защита от инфекционных агентов. В 1989 г. C.Janeway [8] сформулировал концепцию, согласно которой рецепторы врожденного иммунитета, образраспознающие рецепторы (ОРР), способны распознавать молекулярные консервативные структуры (образы) инфекционных агентов, сложившиеся и закрепившиеся в ходе эволюции. Эта концепция, известная под наименованием «stranger model» (модель незнакомца, чужого), получила свое признание после открытия в лаборатории C.Janeway образраспознающих рецепторов TLRs у человека [13]. Многочисленные исследования различных авторов в принципе подтвердили правомочность этой концепции, однако ее применение было затруднено при объяснении действия эндогенных индукторов. Оказалось, что эндогенные индукторы могут вызывать такие же реакции и взаимодействовать с теми же рецепторами, как и экзогенные инфекционные агенты. Для объяснения связи реакции врожденного иммунитета с эндогенными агентами P.Matzinger [10, 11] предложила «danger model» (модель опасности), согласно которой индукторами реакций врожденного иммунитета могут являться эндогенные агенты, некоторые белки острой фазы и компоненты, образующиеся при деструкции собственных клеток макроорганизма. Эта модель также подтверждена многочисленными исследованиями. По сути дела, обе модели не противоречат, а дополняют друг друга и расширяют наши представления о функциях врожденного иммунитета.
Большой вклад в формирование этих представлений внесли исследования, проведенные группой авторов в лаборатории Р.Меджитова [15]. Прежде всего, эти исследования развеяли существовавшее ранее предположение о том, что рецепторы врожденного иммунитета в обычных условиях не распознают компоненты коммен-сальной микрофлоры кишечника. Специально аранжированные эксперименты показали, что образраспознающие рецепторы не только постоянно распознают структуры комменсальной микрофлоры кишечника, но и распознавание это необходимо для поддержания гомеостаза, синтеза цитопротективных белков теплового шока и репарации повреждений кишечного эпителия, вызванных обработкой декстрансуль-фатом натрия.
По результатам проведенных исследований авторы цитируемой работы сделали весьма значимое заключение о том, что система врожденного иммунитета выполняет, по крайней мере, две основные функции: 1) защиту от инфекционных агентов и 2) поддержание тканевого гомеостаза. В сущности, эти две функции полностью соответствуют постулатам C.Janeway (stranger model) и P.Matzinger (danger model).
Нужно подчеркнуть, что обе функции врожденного иммунитета направлены, по сути дела, на сохранение постоянства внутренней среды макроорганизма. Важную роль в осуществлении этих функций играет комменсальная микрофлора кишечника, которая поддерживает систему врожденного иммунитета в состоянии физиологического тонуса, взаимодействуя с образраспознающими рецепторами.
Эффекты взаимодействия компонентов комменсальной микрофлоры и рецепто-
ров врожденного иммунитета играют важную роль в осуществлении физиологических процессов макроорганизма, в поддержании баланса синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и антимикробных веществ. Совокупность имеющихся к настоящему времени материалов позволяет рассматривать комменсальную кишечную микрофлору как дополнительный инструмент, принимающий участие в осуществлении ряда полезных функций. Наряду с этим накопились уже многочисленные данные о патофизиологиеских последствиях взаимодействия комменсальной микрофлоры и ее компонентов с образраспознающими рецепторами системы врожденного иммунитета. Комменсальная микрофлора, таким образом, принимает участие в патофизиологии многих метаболических расстройств и хронических воспалительных процессов. Прежде всего, нужно подчеркнуть возможность участия микрофлоры и рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе атеросклероза. Эти вопросы были рассмотрены в предыдущих наших публикациях [1 — 3, 6]. На основе анализа материалов литературы нами была предложена рецепторная теория патогенеза атеросклероза [5]. Согласно предложенной теории формирование атеросклеротических поражений сосудистой стенки обусловлено реакциями, которые инициированы взаимодействием образраспознающих рецепторов с экзогенными и эндогенными агентами, лигандами. Материалы о важной роли образраспознающих рецепторов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний приведены и в других публикациях [18]. Более подробно эта проблема рассмотрена в нашей недавно опубликованной монографии [3]. При анализе имеющихся к настоящему времени материалов в качестве исходного было использовано общепринятое положение о том, что атеросклероз является хроническим воспалительным процессом, в основе которого лежат повреждения эндотелия, образование в интиме артерий пенистых клеток, насыщенных холестерином, пролиферация гладкомышечных клеток и формирование в стенке артерий фиброзных бляшек. Важную роль в осуществлении этих событий играют активационные процессы, индуцированные взаимодействием образраспознающих рецепторов с их лигандами. Одним из очень важных эффектов активационных процессов является развитие воспаления. Именно воспаление лежит в основе многих метаболических расстройств и патологических процессов, в частности, ожирения, диабета второго типа, толерантности к инсулину и других. Связи этих процессов с комменсальной микрофлорой и рецепторами врожденного иммунитета более подробно рассмотрены в нашем обзоре ранее [4]. Нужно подчеркнуть сложность и многообразие всех процессов, происходящих при взаимодействии образраспознающих TLR с их лигандами [20]. Естественно, разные рецепторы реагируют с различными лигандами, но эффекты их взаимодействия со своими лигандами часто оказываются схожими. Так, функции рецепторов TLR4 и TLR2, распознающих разные лиганды, необходимы для развития метаболического синдрома, ожирения, толерантности к инсулину. Возможно, это обусловлено развитием в обоих случаях воспалительного процесса. В то же время, функции рецептора TLR5, связывающего бактериальные флагеллины, направлены на ограничение возможности развития метаболического синдрома. Во всяком случае, метаболические расстройства наблюдаются при мутационной утрате этого рецептора. Механизмы этих процессов практически не изучены. То же самое можно сказать о функциях NOD рецепторов, реагирующих с компонентами пептидогликанов. Активация этих рецепторов их лигандами приводит к развитию воспаления и резистентности к инсулину. Эти эффекты не воспроизводятся при мутационной утрате рецепторов NOD1 или NOD2 [17, 19]. Следовательно, эти рецепторы, пептидогликан и его компоненты участвуют в индукции воспаления и устойчивости к инсулину. В то же время, их функции различаются при обеспечении процесса транслокации бактерий из кишечника в кровоток и внутренние органы, индуцированного диетой с высоким содержанием жира. При мутационной утрате рецептора NOD1 процесс транслокации значительно снижается, а при утрате рецептора NOD2 транслокация не снижается, а даже увеличивается. Возможно, взаимо-
действие рецептора NOD2 с его лигандами активирует процессы, сдерживающие транслокацию. Для активации этих процессов необходимы функции регуляторного белка Myd88, при утрате которого транслокация бактерий значительно увеличивается. При рассмотрении этих материалов нужно напомнить, что рецептор NOD1 распознает диаминопиелиновую кислоту, которая входит в структуру пептидогликана клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Рецептор NOD2 распознает мура-милдипептид, входящий в состав пептидогликанов и грамотрицательных и грампо-ложительных микроорганизмов. Можно поэтому полагать, что при высокожировой диете имеет место транслокация, в основном, грамотрицательных бактерий. Это положение согласуется с данными о том, что транслокация не происходит при утрате рецептора CD14, который в комплексе с рецептором TLR4 распознает ЛПС (эндотоксин) грамотрицательных бактерий. Судя по этим данным, эндотоксин является одним из индукторов патофизиологических реакций врожденного иммунитета. Изучению возможного участия эндотоскина в индукции воспаления и метаболических болезней посвящено немало работ [7, 9].
Важную роль в индукции патофизиологических реакций врожденного иммунитета играют эндогенные лиганды образраспознающих рецепторов.
Такие лиганды могут образоваться при повреждении тканей и получили наименование «DAMP — danger associated molecular patterns», молекулярные образцы, связанные с опасностью. К их числу относится, в частности, митохондриальная ДНК. К эндогенным лигандам относятся также белки теплового шока, фибриноген, сывороточный амилоид А и другие. Митохондриальная ДНК, как и бактериальная ДНК, содержит повторяющиеся CpG участки и может взаимодействовать с рецептором TLR9. Есть данные о том, что именно митохондриальная ДНК является индуктором системной воспалительной реакции у травмированных пациентов [24]. Из числа так называемых острофазных белков в высоких концентрациях при стрессовых ситуациях обнаруживаются белки теплового шока [14, 21]. Эти белки обладают высокой степенью гомологии у разных видов животных. Они являются цитопротективными и необходимы для репарации клеточных повреждений. Их синтез индуцируется сигналами от TLR рецепторов, но вместе с тем, сами они являются лигандами этих рецепторов. Так, рецептор TLR4 распознает белок р60, а рецептор TLR2 — белок р70. Нужно отметить, что уже относительно давно выявлено наличие определенной связи между белками теплового шока и патологическими процессами. Было показано, что иммунизация животных белком теплового шока приводит к формированию атеросклеро-тических повреждений [22]. Была обнаружена также корреляция между наличием антител к белкам теплового шока и атеросклеротическими повреждениями [23]. Кроме того, установлено, что антитела к белкам теплового шока в присутствии комплемента вызывают повреждения клеток эндотелия [12]. О возможной патогенетической роли белков теплового шока свидетельствуют также данные о высоком уровне этого белка, циркулирующего в кровотоке у больных с тяжелой сердечно-сосудистой патологией [16].
Нужно обратить внимание на различия в происхождении DAMP, эндогенных лигандов врожденного иммунитета. Так, для высвобождения митохондриальной ДНК необходимо повреждение эукариотических клеток. В то же время, синтез цитопро-тективных белков теплового шока индуцируется сигналами от рецепторов TLR. Более того, для индукции их синтеза необходимо наличие грамотрицательной или грампо-ложительной кишечной микрофлоры или ее компонентов, в частности ЛПС или липотейхоевой кислоты, их взаимодействие с TLR рецепторами [15].
Все рассмотренные материалы свидетельствуют о большой сложности взаимоотношений макро- и микроорганизмов и важной роли кишечной микрофлоры в индукции реакций врожденного иммунитета, в том числе их патофизиологических последствий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Микробный фактор и То11-подобные рецепторы в патогенезе атеросклероза. Журн. микробиол. 2009, 6: 107-112.
2. Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л., Лиходед В.Г. Роль инфекционного фактора в патогенезе атеросклероза. Эпидемиология и инфекц. болезни. 2011, 1: 7-11.
3. Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л., Лиходед В.Г. Микробный фактор и врожденный иммунитет в патогенезе атеросклероза. Тверь, Триада, 2013.
4. Бондаренко В.М., Малеев В.В., Лиходед В.Г. Кишечная микрофлора, ожирение и диабет. Журн. микробиол. 2014, 3: 42-49.
5. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л. Экзогенные и эндогенные факторы в патогенезе атеросклероза. Рецепторная теория атерогенеза. Рос. кардиол. журн. 2010, 2: 92-96.
6. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л. Рецепторная теория атеросклероза. Вестник РАМН. 2010, 5: 11-15.
7. Carvalho B.M., Saad M.J.A. Influence of gut microbiota on subclinical inflammation and insulin resistance. Mediators Inflammation. 2013, Aticle ID 986734.
8. Janeway С.А. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring ^rbor Symposium Quant Biology. 1989, 54: 1-13.
9. Manco M., Putignani L., Bottazzo G.F. et al. Gut microbiome, obesity and metabolitic disfunction. J. Clin. Invest. 2011, 121 (6): 2126-2132.
10. Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. Ann. Rev. Immunol. 1994, 12: 9911045.
11. Matzinger P. The danger model: A renewed sense of self. Science. 2002, 296: 301-305.
12. Mayer M. Endothelial cytotoxicity mediated by serum antibodies to heat shock proteins of Escherichia coli and Chlamydia pneumoniae: immune reactions to heat shock proteins as a possible link between infection and atherosclerosis. Circulation. 1999, 99 (12): 1560-1566.
13. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997, 388 (7): 394-397.
14. Murphy T.J., Paterson H.M., Mannick J.A., Lederer J.A. Injury, sepsis, and the regulation of Toll-like receptor responses. J. Leukoc. Biol. 2004; 75: 400-407.
15. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Esmali V.F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is recquired for intestinal homeostasis. Cell. 2004, 118 (2): 229-241.
16. Satoh M. et al. Elevated drculating levels of heat shock protein 70 arerelated to systemic inflammation reaction through monocyte Toll signal in patients with heart failure after acute myocardial infarction. Eur.Soc.Cardiol. 2006, 8: 810-815.
17. Schertzer J.D., Tamrakar A.K., Magalhaes J.G. et al. NOD1 activators link innate immunity to insulin resistance. Diabetes. 2011, 60 (9): 2206-2215.
18. Spirig R., Tsui J., Shaw S. The emerging role of tlr and innate immunity in cardiovascular disease. Cardiol. Res. Practice. 2012, Article ID 181394.
19. Tamrakar A.K., Schertzer J.D., Chiu T.T. et al. NOD2 activation induces muscle cell-autonomous innate immune responses and insulin resistance. Endocrinology. 2010, 151 (12): 56245637.
20. Tsan Min-fu, Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors. J.Leuk. Biol. 2004, 76: 514510.
21. Wallin R.P. et al. Heat-shock proteins as activators of innate immune system. Trends Immunol. 2002, 23: 130-135.
22. Xu Q., Dietrich H. Steiner H.J. et al. Induction of arteriosclerosis in normocholesterolemic rabbits by immunization with heat shock protein 6. Arterioscler. Thromb. 1992, 12: 789-799.
23. Xu Q., Willet J., Marosi M. et al. Association of serum antibodies to heat-shock protein 65 with atherosclerosis. Lancet. 1993, 341 (8840): 255-259.
24. Zhang Q., Raoof M., Chen Y. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010, 464: 104-107.
Поступила 20.10.14.
Контактная информация: Лиходед Владимир Гаврилович, д.м.н., проф.,
123098, Москва, ул. Гамалеи, 18, р.т. (499)190-43-76
