CC BY
33ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
В.М.Бондаренко, В.В.Малеев, В.Г.Лиходед
КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА, ОЖИРЕНИЕ И ДИАБЕТ 2 ТИПА
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи, Центральный НИИ эпидемиологии, Москва
Представлен обзор данных литературы о роли микрофлоры кишечника, генетических особенностей макроорганизма, экзогенных факторов и характера питания при ожирении и диабете 2 типа. Исследованиями установлено, что развитие у экспериментальных животных индуцированного ожирения и диабета 2 типа зависит от диеты и присутствия кишечной микрофлоры. Факторы, увеличивающие проницаемость слизистой кишечника, способствуют транслокации кишечной аутомикрофлоры и ее токсинов во внутреннюю среду макроорганизма и системный кровоток. Длительное введение животным ЛПС (эндотоксина) грамотрица-тельных бактерий приводило к развитию воспалительной реакции, ожирению и резистентности к инсулину. Указанные явления не развивались при введении ЛПС животным, утратившим рецептор CD14, который необходим для связывания и действия эндотоксина. Обсуждены данные об изменении кишечной микрофлоры и роли иммунных нарушений при ожирении и диабете 2 типа, происходящих на фоне хронического более или менее выраженного воспаления и метаболических расстройств.
Журн. микробиол., 2014, № 3, С. 42—49
Ключевые слова: микробиота кишечника, ожирение, диабет 2 типа
V.M.Bondarenko, V.V.Maleev, V.G.Likhoded
INTESTINAL MICROFLORA, OBESITY AND TYPE 2 DIABETES
Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia
The review of data of the literature on a role of intestinal microflora, genetic features of a macroor-ganism, exogenic factors and character of a food is presented at obesity and a type 2 diabetes. Researches establish, that development in experimental animals of the induced obesity and the type 2 diabetes, depends on a diet and presence of intestinal microflora. The factors increasing permeability mucous intestines, promote a translocation of intestinal automicroflora and its toxins into macroorganism and a system blood-circulation. Long introduction LPS (endotoxin) ofgram-negative bacteria to the special laboratory animals led to development of inflammatory reaction, adiposity and resistance to insulin. The specified phenomena did not develop at LPS introduction to the animals, who have lost receptor CD14 which is necessary for linkage and endotoxin action. Data about change of intestinal microflora and a role of immune infringements are discussed at obesity and the type 2 diabetes occurring into background of low-grade chronic inflammation and metabolic disorders.
Zh.Microbiol. (Moscow), 2014, No. 3, P. 42—49
Key words: intestinal microflora, obesity, type 2 diabetes
Кишечник человека заселяют различные аэробные и анаэробные, грамположи-тельные и грамотрицательные микроорганизмы, заключенные в экзополисахаридно-муциновый матрикс — биопленку [2]. Иммобилизованная в составе биопленок ки-
шечная микрофлора является сложной метаболической системой симбионтного пищеварения, выполняющей многие взаимополезные функции, обусловленные ее ферментативной активностью и способностью активировать реакции врожденного иммунитета [5]. Для обозначения всего генетического материала, содержащегося в микробиоте кишечника человека, лауреат Нобелевской премии J.Lederberg предложил термин «микробиом». Численность генов «микробиома» на 3 порядка выше, чем собственных генов организма человека, что послужило основанием рассматривать совокупность всех микроорганизмов в качестве «суперорганизма» [28, 36] или «на-дорганизма» [19, 29].
Согласно современным данным у людей обнаруживается три энтеротипа микро-биоты кишечника: Prevotella-entero type, Bacteroides-enterotype и Ruminecoccus-enterotype. Выявлена взаимосвязь между численностью каждого таксона бактерий с характером питания человека. Prevotella-enterotype встречается у лиц с сахаролитиче-ской (углеводной) диетой, типичной для сельских жителей и вегетарианцев. Bacteroides-enterotype доминирует у населения, потребляющего животную пищу, обогащенную белками, аминокислотами, насыщенными жирными кислотами, типичную для любителей «восточной кухни». Ruminecoccus-enterotype характерен для лиц, употребляющих разнообразную пищу. Во всех энтеротипах среди всех видов индигенных микроорганизмов 30% составляют бактерии рода Bacteroides, играющие важную роль в метаболических процессах организма человека. При этом энтеротипы могут варьировать в зависимости от разнообразия диеты [45].
В течение достаточно длительного времени было принято считать, что иммунная система млекопитающих не распознает антигены комменсальной кишечной микрофлоры, что обеспечивает их сосуществование. В последние годы эти представления претерпели довольно существенные изменения. В целом ряде публикаций было показано, что микрофлора постоянно взаимодействует с рецепторами клеток врожденного иммунитета. Среди них следует особо выделить работу Rakoff-Nahoum S. et al. [50], в которой было четко показано, что взаимодействие комменсальной микрофлоры с рецепторами клеток врожденного иммунитета не только происходит постоянно в нормальных физиологических условиях, но и необходимо для поддержания гомеостаза и репарации повреждений клеток кишечного эпителия, а также для синтеза таких «тревожных» белков как белки теплового шока. Подобные результаты были получены также в работе Rachmilevitz D. et al. [49]. Эти и другие материалы позволяют рассматривать совокупность микроорганизмов кишечной микро-биоты как дополнительный орган, выполняющий целый ряд полезных функций. Вместе с тем, в течение последних десятилетий накапливались данные об участии кишечных микроорганизмов и их продуктов в патофизиологии многих метаболических расстройств и хронических воспалительных процессов. Ранее была рассмотрена возможность участия микробного фактора в патогенезе атеросклероза и сформулирована рецепторная теория патогенеза атеросклероза. Согласно этой теории, в основе формирования атеросклеротических поражений сосудистой стенки лежат реакции, запускаемые взаимодействием рецепторов врожденного иммунитета с их экзогенными и эндогенными лигандами. Среди экзогенных лигандов наиболее значимое место занимают компоненты кишечной микрофлоры. Подробное изложение этой актуальной проблемы приведено в недавно изданной монографии Бондаренко В.М. и др. [1]. О важной роли рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе атеросклероза и его осложнений свидетельствуют также и другие публикации [53].
Необходимо подчеркнуть, что взаимодействие рецепторов врожденного иммунитета, в частности Toll-подобных рецепторов, c их лигандами приводит к развитию более или менее выраженного воспалительного процесса. Именно воспаление лежит в основе развития ряда метаболических расстройств, среди которых особое внимание в настоящее время привлекает ожирение [33]. В последние десятилетия наблюдается
«эпидемическое» распространение ожирения, особенно среди женщин [25, 59]. При этом среди пациентов с ожирением наблюдается более высокая смертность [26].
Представления о возможной роли кишечной микрофлоры в развитии ожирения появились после работы Bäckhed F. et al. [9], в которой было показано, что введение безмикробным животным микрофлоры от конвенциональных животных сопровождается повышением массы тела на 60%. Затем было установлено, что при ожирении происходят изменения кишечной микрофлоры [39, 43, 55]. При этом было показано, что трансплантация микрофлоры от мышей с генетически детерминированным ожирением (ob/ob) безмикробным животным приводит к значительному увеличению массы тела [55]. О тесной связи микрофлоры кишечника с ожирением свидетельствуют и многие другие публикации, рассмотренные в обзоре Zhao L. [63].
Известно, что состав микрофлоры кишечника зависит от взаимодействия генетических особенностей макроорганизма и экзогенных факторов, в частности характера питания, причем действие экзогенных факторов оказывает более значимое влияние [31, 62]. В то же время, развитие ожирения, индуцированное жировой диетой, зависит от присутствия кишечной микрофлоры [9, 10]. При этом важное значение имеют свойства микрофлоры и ее продуктов. Проведенные исследования выявили, что микрофлора животных с выраженным ожирением обладает повышенной способностью накапливать энергию путем деградации пищевых компонентов [44]. Длительное введение животным липополисахарида (ЛПС) грамотрицательных бактерий приводило к развитию воспалительной реакции, ожирению и резистентности к инсулину, причем эти явления не развивались при введении липополисахарида животным, утратившим рецептор CD14, который необходим для связывания и действия липополисахарида [14]. Эти данные свидетельствуют об изменении кишечной микрофлоры при ожирении и о ее возможном вкладе в развитие ожирения и сопровождающих его метаболических расстройств.
Изменения микрофлоры наблюдаются также у больных диабетом 2 типа [60]. Диабет 2 типа у животных сопровождается хроническим воспалением и ожирением [58], а их обработка антибиотиками широкого спектра действия, норфлоксацином и ампициллином, приводила к снижению количества кишечной микрофлоры и улучшению показателей метаболизма глюкозы [42]. У безмикробных животных не развивается ожирение и резистентность к инсулину, индуцированные диетой с высоким содержанием жиров [48]. Показано, что лектины, сапонины и глиадин увеличивают проницаемость слизистой кишечника, что способствует транслокации кишечной аутофлоры во внутреннюю среду макроорганизма.
Все приведенные данные позволяют полагать, что микрофлора, ее компоненты и продукты так или иначе связаны с развитием воспаления, ожирения, устойчивости к инсулину, диабета 2 типа и метаболических расстройств. Взаимодействие микрофлоры и ее компонентов с макроорганизмом осуществляется через так называемые об-разраспознающие рецепторы (ОРР). Подробные сведения об этих рецепторах приведены ранее [1]. Здесь мы рассмотрим данные о роли двух типов ОРР, Toll-like рецепторов (TLR) и Nod-like рецепторов (NLR). В развитие воспаления и метаболических заболеваний вовлекается прежде всего TLR4, который распознает ЛПС и некоторые немикробные компоненты, в частности насыщенные жирные кислоты [38]. Имеющиеся данные позволяют полагать, что метаболическая эндотоксинемия может вызывать хроническое воспаление, диабет 2 типа и метаболические расстройства [24, 40, 52]. При мутационной утрате TLR4 у животных не развиваются ожирение и метаболические расстройства [23, 46]. Наконец, применение пробиотиков, пребиотиков, метабиотиков и БАД приводит к изменениям кишечной микрофлоры, снижению уровня эндотоксинемии и улучшению показателей метаболических расстройств и диабета [15 — 17]. При этом эндотоксинемия ассоциируется с ожирением, диабетом и метаболическими расстройствами не только у экспериментальных животных, но и у людей [22, 35, 47].
Все приведенные материалы показывают, что эндотоксинемия и рецептор TLR4 играют важную роль в развитии нарушений метаболизма, ожирения и диабета 2 типа. Интересные данные были получены при изучении роли рецептора TLR5, распознающего и связывающего бактериальные флагеллины. При мутационной утрате TLR5 у животных развивается метаболический синдром и наблюдаются изменения кишечной микрофлоры, а при трансплантации этой микрофлоры безмикробным животным у последних развивается метаболический синдром [57]. Эти наблюдения позволяют полагать, что рецепторы TLR5 защищают от развития изменений микрофлоры и метаболического синдрома, индуцированного микрофлорой.
Иные результаты были получены при изучении роли рецептора TLR2, который в кооперации с TLR1 или TLR6 распознает и связывает структурные липиды, липопро-теины и липопептиды. Мутационная утрата TLR2 предупреждает развитие ожирения, стеатогепатоза и устойчивости к инсулину, индуцированные диетой с высоким содержанием жиров [32, 34]. Важную роль во взаимодействии микрофлоры и врожденного иммунитета играют также Nod рецепторы, распознающие бактериальные пеп-тидогликаны. Функции Nod рецепторов детально рассмотрены в обзоре Clarke T.B. и Weiser J.N. [20]. Активация рецепторов Nod1 и Nod2 их синтетическими лигандами приводит к развитию воспаления и резистентности к инсулину, причем эти эффекты отменяются при мутационной утрате рецепторов Nod1 или Nod2 [51, 54]. Эти данные свидетельствуют об участии пептидогликана и его компонентов в индукции воспаления и устойчивости к инсулину. В индукции метаболических расстройств могут принимать участие также рецепторы, связывающие короткоцепочечные жирные кислоты [12, 61]. В продукции этих кислот в результате деградации трудно перевариваемых компонентов пищи активное участие принимает кишечная микрофлора [5, 55].
Многие упомянутые здесь исследования были проведены на животных, которые получали диету с высоким содержанием жиров. После 4 недель такого кормления у животных развивались метаболические расстройства, резистентность к инсулину и диабет [13, 21]. Используя эту модель, большая группа авторов провела комплексное динамическое изучение целого ряда показателей состояния организма животного и кишечной микрофлоры и получила весьма интересные результаты [8]. Были изучены количество и состав микрофлоры, проведены посевы на питательные среды, флюоресцентная микроскопия, определены удержание ДНК и mРНК, маркеры воспаления, показатели массы тела, метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину. Было убедительно показано, что применение диеты с высоким содержанием жиров сопровождается повышением адгезии бактериальных клеток к слизистой кишки и транслокацией микробов в жировую ткань, макрофаги, дендритные клетки, лимфоузлы и кровь. Примечательно, что транслокация кишечных бактерий наблюдается уже через одну неделю после начала кормления животных пищей с высоким содержанием жиров, тогда как все метаболические расстройства развиваются значительно позднее. Транслокация кишечных бактерий регулируется функциями рецепторов CD14 и NOD1, но не NOD2. При мутационной утрате рецепторов CD14 и NOD1 повышение транслокации не происходит. Однако утрата рецептора NOD2 не снижает транслокацию, даже наоборот, транслокация несколько увеличивается. Возможно, рецептор NOD2 активирует процессы, сдерживающие транслокацию. Еще в большей мере такое заключение относится к функции регуляторного белка MyD88. Во всяком случае, при утрате этого компонента транслокация значительно увеличивается. К изложению результатов цитируемой работы следует добавить еще одно очень важное наблюдение. Длительное применение пробиотика, в частности штамма Bifidobacte-rium lactis 420, приводило к заметному снижению количества транслоцированных бактерий, уменьшению показателей воспаления и резистентности к инсулину. Cходные результаты были получены при введении животным бактерий Streptococcus lactis, продуцирующих гормоноподобное соединение лептин. Очевидно, лептин по-
давляет адгезию и транслокацию кишечной микрофлоры и ее токсинов в системный кровоток.
Нужно отметить, что диета с высоким содержанием жиров индуцирует развитие эндотоксинемии [15 — 17, 42]. Эти данные были подтверждены в работе Amar J.et al. [8]. Напомним, что транслокация кишечной микрофлоры не происходила у животных при мутационной утрате рецепторов CD14 и NOD1. Рецептор CD14 в комплексе с рецептором TLR4 распознает ЛПС (эндотоксин), а NOD1 — диаминопимелиновую кислоту, структурный компонент пептидогликана клеточной стенки грамотрицатель-ных бактерий. Следовательно, при жировой диете происходит транслокация преимущественно грамотрицательных бактерий, в связи с этим, развитие ожирения, метаболических расстройств и диабета может быть в значительной мере обусловлено действием эндотоксина.
Изучению возможного участия эндотоксина в индукции воспаления и метаболических болезней в последние годы посвящено довольно большое количество исследований, рассмотренных в ряде обзорных работ [7,18, 41]. Практически все авторы подчеркивают важную роль эндотоксина в физиологии и патологии человека и животных. Следует отметить, что эндотоксин является одним из важных факторов ком-менсальной микрофлоры кишечника, способных индуцировать развитие хронического воспалительного процесса, лежащего в основе ожирения, метаболических расстройств, диабета 2 типа, атеросклеротических изменений и других патологических процессов.
Интенсивность поступления эндотоксина в кровоток регулируется рядом факторов, среди которых важное значение имеет пищевой фактор. Так, употребление насыщенных жирных кислот приводит к значительному увеличению концентрации эндотоксина в крови, в то время как полиненасыщенные жирные кислоты такого действия не оказывают [41]. Возможно, насыщенные жирные кислоты увеличивают транспорт, абсорбцию эндотоксина из просвета кишечника, как это было показано в случае хиломикронов [27]. Вместе с тем, различные жирные кислоты могут по разному взаимодействовать с рецепторами врожденного иммунитета. Например, насыщенные жирные кислоты активируют, а полиненасыщенные — подавляют формирование комплекса рецепторов TLR2, TLR6 и TLR1, распознающего липиды, липопептиды и липопротеины [37]. Кроме того, как мы уже упоминали, насыщенные жирные кислоты распознаются рецептором TLR4 [38]. Таким образом, жирные кислоты могут участвовать в транспорте эндотоксина, а также модулировать функции рецепторов врожденного иммунитета.
Во взаимодействие эндотоксина с рецепторами врожденного иммунитета могут вмешиваться и другие факторы, в частности, ЛПС-связывающий протеин (LPS-binding protein — LBP). В острой фазе ответа организма на действие эндотоксина этот протеин присутствует в плазме крови в повышенных концентрациях и подавляет активацию эндотоксином клеток врожденного иммунитета. Как показали Hamman L. et al. [30], используемые для этого механизмы различаются в зависимости от S- или R-формы ЛПС. S-формы ЛПС объединяются с липопротеинами, связываясь с LBP плазмы крови, в частности, с липопротеинами высокой удельной плотности. В то же время, R-формы ЛПС поглощаются клетками врожденного иммунитета, но передача сигнала и стимуляция нуклеарного фактора NF-kB при этом подавляется. Тонкие механизмы этого процесса пока не ясны.
Совокупность всех приведенных материалов достаточно убедительно показывает всю сложность взаимоотношений макро- и микроорганизмов, которое всегда происходит на фоне действия экзогенных факторов. Столь же очевидна весьма значимая роль кишечной микрофлоры в индукции воспалительного процесса и патофизиологических последствий реакций врожденного иммунитета. Представленные материалы указывают также на реальную возможность вмешательства в развитие этих нежелательных последствий. Речь идет о соблюдении диеты и весьма благоприятном
действии пробиотических препаратов, применение которых может нормализовать состав микрофлоры кишечника и предупредить развитие ожирения, диабета 2 типа, метаболических расстройств и других патологических процессов. Применение про-биотиков и пребиотиков может привести к значительному улучшению здоровья населения.
Л ИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л., Лиходед В.Г. Микробный фактор и врожденный иммунитет в патогенезе атеросклероза. Тверь, Триада, 2013.
2. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М. Образование биопленок симбионтными представителями микробиоты кишечника как форма существования бактерий. Вестник СПбГУ, 2013, 11 (1): 179-186.
3. Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г., Бондаренко В.М. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов. Журн. микробиол. 2004, 3: 98-105.
4. Савельев В.С., Петухов В.А. Липидный дистресс-синдром. Руководство для врачей. М., МАКС Пресс. 2010.
5. Чернин В.В., Парфенов А.И., Бондаренко В.М., Рыбальченко О.В. Червинец В.М. Симбионтное пищеварение человека. Физиология, клиника, диагностика и лечение его нарушений. Тверь, Триада, 2013.
6. Шендеров Б.А. «Омик-технологии» и их значение в современной профилактической и восстановительной медицине. Вестник восстановительной медицины.2012, 3 (49): 70-78.
7. Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных. Успехи современной биологии. 2003, 123 (1): 31-40.
8. Amar J., Chabo C., Waget A. et al. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol. Med. 2011, 3 (9): 559-572.
9. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc.Nat.Acad. Sci. USA.2004, 101 (44): 15718-15723.
10. Backhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon .J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc.Nat. Acad. Sci. USA. 2007, 104 (3): 979984.
11. Barton G.M., Kagan J.C. A cell biological view of toll-like receptor function: regulation through compartmentalization. Natur. Rev. Immunol. 2009, 9 (8): 535-541.
12. Bjursell M., Admyre T, Goransson M. et al. Improved glucose control and reduced body fat mass in free fatty acid receptor 2-deficient mice fed a high-fat diet. Am. J. Physiol. 2011, 300 (1): E211-E220.
13. Burcelin R., Crivelli V, Dacosta A. et al. Heterogeneous metabolic adaptation of C57BL/6J mice to high-fat diet. Am. J. Physiol. 2002, 282: E834-E842.
14. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes.2007, 56 (7): 1761-1772.
15. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C. et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes.2008, 57 (6): 1470-1481.
16. Cani P.D., Knauf C., Iglesias M.A. et al. Improvement of glucose tolerance and hepatic insulin sensitivity by oligofructose requires a functional glucagon-like peptide 1 receptor. Diabetes. 2006, 55 (5): 1484-1490.
17. Cani P.D., Neyrinck A.M., Fava F et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia. 2006, 50 (11): 2374-2383.
18. Carvalho B.M., Saad M.J.A. Influence of gut microbiota on subclinical inflammation and insulin resistance. Mediators of Inflammation. 2013, Article ID 986734.
19. Collins C.D., Purohit S., Podolsky R.H., Zhao H.S., Schatz D. et al. The application of genomic and proteomic technologies in predictive, preventive and personalized medicine. Vascul. Pharmacol. 2006, 45 (5): 258-267.
20. Clarke T.B.,Weiser J.N. Intracellular sensors of extracellular bacteria. Immunol. Rev.2011, 243 (1): 9-25.
21. Cook S., Hugli O., Egli M. et al. Partial gene deletion of endothelial nitric oxide synthase predisposes to exaggerated high-fat diet-induced insulin resistance and arterial hypertension. Diabetes. 2003, 53: 2067-2072.
22. Creely S.J., McTernan G., Kusminski C.M. et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am. J. Physiol. 2007, 292 (3): E740-E747.
23. Davis J.E., Gabler N.K., Walker-Daniels J., Spurlock M.E. Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high insaturated fat. Obesity. 2008, 16 (6): 1248-1255, 2008.
24. Feingold K.R., Staprans I., Memon R.A. et al. Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearance. J. Lipid Res.1992, 33 (12): 1765-1776.
25. Finucane M.M., Stevens G.A., Cowan M.J. et al. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9'1 million participants. Lancet. 2011, 377 (9765): 557-567.
26. De Gonzalez A.B., Hartge P., Cerhan J.R. et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. New Engl. J. Med. 2010, 363 (23): 2211-2219.
27. Ghoshal S., Witta J., Zhong J. et al. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysac-charides. J. Lipid Res. 2009, 50: 90-97.
28. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J. Nutr. 2007, 137 (1): 259S-266S.
29. Gordon J.I., Klaenhammer T.R. A rendezvous with our microbes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011, 108 (1): 4513-4515.
30. Hamann L., Alexander C., Stamme C., Zähringer U.,Schumann R.R. Acute-phase concentrations of lipopolysaccharide (LPS)-binding protein inhibit innate immune cell activation by different LPS chemotypes via different mechanisms. Infect. Immun. 2005, 73 (1): 193-200.
31. Hildebrandt M.A., Hoffmann C., Sherrill-Mix S.A. et al. High-fat diet determines the composition of the murine gut microbiome independently of obesity. Gastroenterology. 2009, 137 (5): 17161716.
32. Himes R.W , Smith C.W Tlr2 is critical for diet-induced metabolic syndrome in a murine model. FASEB J. 2010, 24 (3): 731-739.
33. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006, 444 (7121): 860-867.
34. Kuo L.H., Tsai P. J., Jiang M.J.et al. Toll-like receptor 2 deficiency improves insulin sensitivity and hepatic insulin signalling in the mouse. Diabetologia. 2010, 54 (1): 168-179.
35. Lassenius K.H., Pietilainen K. et al. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care. 2011, 34 (8): 1809-1815.
36. Lederberg J. Infectious history. Science. 2000, 444: 287-293.
37. Lee J.Y, Zhao L., Youn H.S. et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1. J. Biol. Chem. 2004, 279: 1697116979.
38. Lee J.Y, Hwang D.H. The modulation ofinflammatory gene expression by lipids: mediation through toll-like receptors. Molecules and Cells. 2006, 21 (2): 174-185.
39. Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P. et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Nat.Acad. Sci. USA. 2005, 102 (31): 11070-11075.
40. Maitra U., Gan L., Chang S., Li L. Low-dose endotoxin induces inflammation by selectively removing nuclear receptors and activating caat/enhancer-binding protein 8. J. Immunol. 2011, 186 (7): 4467-4473.
41. Manco M., Putignani L., Bottazzo G.F. et al. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction. J. Clin. Invest. 2011, 121 (6): 2126-2132.
42. Membrez M., Blancher F., Jaquet M. et al. Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB J. 2008, 22 (7): 2416-2426.
43. Mujico J.R., Baccan G.C., Gheorghe A. et al. Changes in gut microbiota due to supplemented fatty acids in diet-induced obese mice. Brit. J. Nutr. 2013, 110 (4): 711-720.
44. Murphy E.F., Cotter P.D., Healy S. et al. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: relationship to diet, obesity and time in mouse models. Gut. 2010, 59 (12): 16351642.
45. O'Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO. 2006, 7 (7): 688-693.
46. Poggi M., Bastelica D., Gual P. et al. C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against the development of insulin resistance in white adipose tissue in response to a high-fat diet. Diabetologia. 2007, 50 (6): 1267-1276.
47. Pussinen P. J., Havulinna A.S., Lehto M. Endotoxemia is associated with an increased risk of incident diabetes. Diabetes Care. 2011, 34 ( 2): 392-397.
48. Rabot S., Membrez M., Bruneau A. et al. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010, 24 (12): 49484959.
49. Rachmilevitz D., Katakura K., Karmeli F. et al. Toll-like receptor 9 signaling mediates the antiinflammatory effect of probiotics murine experimental colitis. Gastroenterol. 2004, 126 (2): 520528.
50. Rakoff-Wahoum S., Paglino J., Esmali VF. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is recquired for intestinal homeostasis. Cell. 2004, 118 (2): 229-241.
51. Schertzer J.D., Tamrakar A.K., Magalhäes J.G. et al. NOD1 activators link innate immunity to insulin resistance. Diabetes. 2011, 60 (9): 2206-2215.
52. Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K. et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J.Clin. Investigat. 2006, 116 (11): 3015-3025.
53. Spirig R.., Tsui J., Shaw S. The emerging role of TLR and innate immunity in cardiovascular disease. Cardiol. Res. Practice. 2012, Article ID 181394.
54. Tamrakar A.K., Schertzer J.D., Chiu T.T. et al. NOD2 activation induces muscle cell-autonomous innate immune responses and insulin resistance. Endocrinology. 2010, 151 (12): 5624-5637.
55. Turnbaugh P.J.,Ley R.E., Mahowald M.A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006, 444 (7122): 1027-1031.
56. Venkatesh M.V., Hollis J.H., Gabler N.K. Dietary oil composition differentially modulates intestinal endotoxin transport and postprandial endotoxemia. Nutrit. Metabolism. 2013, 10:6 doi:10.1186/1743-7075-10-16.
57. Vijay-Kumar M., Aitken J.D. , Carvalho F.A. et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking toll-like receptor 5. Science. 2010, 328 (5975): 228-231.
58. Wellen K.E. , Hotamisligil G.S. Inflammation, stress, and diabetes. J. Clin. Invest. 2005, 115 (5): 1111-1119.
59. WHO. Obesity and Overweight. Geneve, 2013.
60. Wu X., Ma C., Han L. et al. Molecular characterization of the faecal microbiota in patients with type II diabetes. Curr. Microbiol. 2010, 61 (1): 69-78.
61. Xiong Y., Miyamoto N., Shibata K. et al. Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2004, 101 (4): 1045-1050.
62. Zhang A., Zhang M., Wang S. et al. Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice. ISME J. 2010, 4 (2): 232-241.
63. Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nature Rev. Microbiol. 2013, 11 (9): 639-647.
Поступила 20.12.13
Контактная информация: Бондаренко Виктор Михайлович, д.м.н., проф.
123098, Москва, ул.Гамалеи, 18, р.т. (499)193-61-18
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
О.В.Максимова, В.Б.Гервазиева, В.В.Зверев
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова, Москва
В промышленно развитых странах отмечается увеличение числа заболеваний, обусловленных нарушенным состоянием иммунной системы, в том числе связанных с аллергией. Аллергические заболевания, как правило, протекают на фоне разных распространенных воспалительных заболеваний, возникающих в детском возрасте. Активно исследуется роль микрофлоры кишечника в ее взаимодействии с иммунной системой и определяющие факторы в аллергизации детей. Было показано, что снижение риска развития аллергии в последующей жизни у детей, выросших в сельской местности, может быть связано с микроорганизмами, присутствующими в этой среде. И поэтому положительный потенциал фермерских хозяйств сейчас рассматривают как результат активации врожденного иммунитета с помощью микробных компонентов. Выделенный из коровников АстеШЬа^ег lwoffii F78 способен защитить мышей в эксперементальной модели аллергии путем активации ТЫ-поляризационной программы дендритных клеток. Кроме того, важная роль в патогенезе аллергических заболеваний принадлежит тучным клеткам. Пробиотические лактобациллы могут ослаблять активацию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления, связанных с аллергическими реакциями. Способность кишечной микрофлоры влиять на иммунный ответ привела к новым
4. ЖМЭИ 3 № 31
49
