CC BY
18
I ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Т
Комбинированный иммунобиологический препарат в лечении воспалительных заболеваний верхнего
отдела пищеварительного тракта у детей
Ю.Г. Мухина1, М.И. Дубровская1, А.А. Бабаянц2,
В.А. Калинцева1
1 ГОУ ВПО РГМУ, Кафедра детских болезней № 2 2 ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН
В Российской Федерации болезни органов пищеварения относятся к числу наиболее распространённых заболеваний детского возраста, их частота за последние десять лет возросла на 78 % [1]. В структуре хронической патологии органов пищеварения у детей преобладают заболевания желудка и 12-перстной кишки, доля которых составляет от 58 до 65 %. Наблюдается увеличение частоты тяжёлых и осложнённых форм гастродуоденитов с рецидивирующим течением и устойчивостью к консервативной терапии, что повышает риск инвалидизации с детства и приводит к снижению качества жизни.
Среди этиологических факторов хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки инфекция Helicobacter pylori (НР) играет ведущую роль. Ассоциированные с НР гастродуоденальные заболевания отличаются большим разнообразием клинических, эндоскопических и морфологических проявлений. Хроническая НР инфекция является причиной гастритов в 50-96 %, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в 70-100 % случаев.
Активность воспаления и характер поражения слизистой оболочки желудка определяется не столько степенью микробной обсемененности, сколько вирулентностью штамма НР, определяемой экспрессией CagA или сцепленных с ним генов. Штаммы, содержащие CagA, отличаются высокими адгезивными свойствами и способствуют инициации всего воспалительного каскада с выработкой различных цитокинов, посредством стимуляции секреции интерлейкина-8 эпителиоцитами желудка. Известно, что НР, в связи с выработкой ряда ферментов, способен оказывать иммуносупрессивное воздействие, в частности, влиять на дифференцировку Т-лимфо-цитов, тормозить фагоцитарную активность [2].
Иммунный статус пациентов с различными формами НР-ассоциированной гастродуоденальной патологии имеет определённые особенности [2]. У детей с распространённым поверхностным гастритом отмечается снижение количества Т-лимфоцитов при низком уровне специфических антител к НР. Практически у всех детей с нодулярным гастритом
снижен уровень ^А. Компенсаторная гиперплазия лимфоидных фолликулов с усиленным синтезом IgG при дефиците ^А, наблюдаемая при НР-ассоци-ированном гастрите, не улучшает барьерные функции и не приводит к элиминации антигена. Повышение уровня ЦИК, содержащих антиген + IgG при эрозивно-язвенных поражениях, может инициировать нарушения микроциркуляции в области дна язвы и быть причиной местной ишемии слизистой оболочки. Иммунные комплексы, содержащие антиген + IgG, фиксируют комплемент и активируют его по классическому типу с развитием вторичной альтерации слизистой оболочки. При морфологическом исследовании слизистой оболочки выявляются воспалительные изменения с участием полиморфноядерных лейкоцитов, микроциркуляторные нарушения и явления васкулита.
Признание ведущей роли НР повлекло за собой создание многокомпонентных антихеликобактер-ных программ лечения, направленных на эради-кацию возбудителя [3]. Схемы лечения, использующиеся у взрослых больных, широко применяются и в педиатрической практике. Известно, что на фоне проведения антихеликобактерной терапии у детей возникают побочные реакции и осложнения: аллергические и гепатотоксические реакции, моторные нарушения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюксы), нарушения микробиоценоза кишечника. Вместе с тем, эффективность эрадикации постоянно снижается из-за быстро возрастающей резистентности НР к используемым препаратам [3].
В последние десятилетия всё большую актуальность приобретает применение в составе комплексной терапии детей с хроническими болезнями органов пищеварения пробиотиков и/или иммуномодуляторов.
Нами, для регуляции адекватного иммунного ответа у детей с воспалительными заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта был использован отечественный иммунобиологический препарат Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения. Препарат представляет собой комбинацию рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2Ь и комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП). КИП, входящий в состав суппозиториев, содержит иммуноглобулины классов G, А, М, включающие специфические антитела против герпесвирусов, ротавирусов, хламидий, стафилококков, а также антитела против энтеробактерий (в повышенной концентрации), таких как шигеллы, сальмонеллы, эшерихии и др. Рекомбинантный человеческий интерферон (ИФН) ингибирует внутриклеточные стадии развития вирусов, в т. ч. цитомегаловиру-сов, хламидий, риккетсий, действует на бактерии, обладает иммунокорригирующими и противоопухолевыми свойствами, стимулирует антибактериальный, антивирусный и антипротозойный иммунитет [4]. Сочетанное влияние этих компонентов обусловливает мощные антивирусный и антибактериальные эффекты препарата, проявляющиеся как внутри клетки, так и вне её, за счёт прямого действия на возбудителей заболеваний и стимуляции механизмов местного и общего иммунитета.
Исследование по оценке эффективности применения комбинированного иммунобиологического препарата Кипферон® в комплексном лечении детей с гастродуоденитами и пищевой аллергией выполнено в отделении старшего возраста ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова.
В исследование были включены 40 детей с поражением верхнего отдела пищеварительного тракта в возрасте от 3,5 до 15 лет, имевших в анамнезе про-
h
Таблица 1. Частота встречаемости заболеваний пищеварительного тракта у детей основной (I) и группы сравнения (II), % от числа обследованных
Заболевание I группа (n = 20) II группа (n = 20)
Реактивный панкреатит 71,4 83,3
Гастродуоденит 50,0 66,7
Эзофагит 42,9 50,0
Лактазная недостаточность 42,9 16,7
Дуоденит 35,7 16,7
Гастрит 28,6 0,0
Холецистит 28,6 33,3
Перегиб желчного пузыря 21,4 50,0
Цекоилеальный рефлюкс 21,4 16,7
Гастроэзофагеальный рефлюкс 14,3 16,7
Синдром Жильбера 14,3 33,3
Эрозивный гастрит 7,1 16,7
Дуоденогастральный рефлюкс 7,1 33,3
Холепатия 7,1 0,0
Кандидоз 7,1 0,0
Синдром раздражённой кишки 7,1 0,0
Долихосигма 7,1 0,0
Бульбит 0,0 16,7
Таблица 2. Частота встречаемости атопических заболеваний у детей основной (I) и группы сравнения (II), % от числа обследованных
Заболевание I группа (n = 20) II группа (n = 20)
Атопический дерматит 35,7 16,7
Пищевая аллергия, кожно интестинальная форма 35,7 16,7
Бронхиальная астма 7,1 16,7
явления атопических заболеваний или страдающих ими в настоящее время. При первичной постановке диагноза у всех взятых под наблюдение пациентов обнаружен Helicobacter pylori. Все дети получали комплексную терапию по основному заболеванию (антисекреторные препараты, антибиотики, препараты висмута и алюминия, ферменты, спазмолитики). Основную группу составили 20 детей, в терапию которых дополнительно был включен препарат Кипферон® суппозитории по следующей схеме: 1 суппозиторий 2-3 раза в день в течение 7 дней. В группу сравнения вошли 20 детей, получавшие терапию только по основному заболеванию. Клиниче-
ская характеристика обследованных детей представлена в таблицах 1-2.
Клинико-лабораторные показатели оценивались в динамике, дважды (до и после окончания курса терапии). Нами были изучены показатели системы интерферона. Оценка интерферонового статуса включала: определение циркулирующего интерферона в сыворотке крови; способности лейкоцитов крови продуцировать интерферон in vitro в ответ на воздействие вирусного индуктора (а-ин-терферон) и митогена (у-интерферон)
За нормальные показатели интерферонового статуса нами были приняты [5]:
1) уровень сывороточного интерферона не выше 4 ед/мл;
2) индуцированный а-интерферон - 320 ед/мл;
3) индуцированный у-интерферон - 32 ед/мл.
Повышение уровня сывороточного интерферона >8 ед/мл, снижение синтеза альфа- и гамма-ин-терферонов в 2 и более раз свидетельствует об имеющемся вторичном иммунодефиците и является обоснованием для включения в схему терапии иммуномодулирующего препарата [6].
Одновременно у детей исследовался состав микрофлоры кишечника методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Количественный и качественный состав микро-
Разработчик: ФГУН «МОСКОВСКИЙ НИИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МИКРОБИОЛОГИИ им. Г. Н. ГАБРИЧЕВСКОГО» РОСПОТРЕБНАДЗОРА
.®
■к кипферон
Суппозитории для вагинального или ректального введения
СОСТАВ
• иммуноглобулины классов в, А, М
• интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2
• наполнители
ДЕЙСТВИЕ
• противовирусное
• антибактериальное
• антихламидийное
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА
ІҐ* '
■я
КИПФЕРОН
I С^ГГКІЗІІІЦЧ
\
\
ИММУНИТЕТ
1
симптомы БОЛЕЗНИ
ПОКАЗАНИЯ
• острые респираторные заболевания
• ангины
• воспалительные заболевания ротоглотки вирусной и бактериальной этиологии
• кишечные инфекции (ротавирусная, дизентерия, сальмонеллез, коли-инфекция)
• дисбактериоз кишечника
• комплексное лечение острых пневмоний
механизм
иммуномодулирующего действия
• усиливает местный иммунитет слизистой оболочки кишечника и других открытых локусов
• повышает системный иммунитет
• предупреждает нарушение состава нормальной микрофлоры
• подавляет рост условно патогенной микрофлоры
КИПФЕРОН® -
ДВОЙНАЯ ЗАЩИТА ОТ ИНФЕКЦИИ
Эксклюзивный дистрибьютор: ЗАО «АПФ-трейдинг»
125212, г. Москва, Головинское ш., д.8, корп. 2а. Тел./факс: (495)786-21-17 E-mail: apf@mail.ru, www.pharmapf.ru Консультация специалиста: 8-926-226-74-04
Производитель:
ООО «Алфарм»,
Россия
Регистрационное удостоверение: № Р N 000126/01 от 31.03.2006
I ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Таблица 3. Динамика уровня индуцированного аи у-интерферонов в сыворотке крови обследуемых детей
Группы пациентов ИФН до лечения, % (кол-во детей) ИФН после лечения, % (кол-во детей) р
нормальные показатели снижены улучшены без динамики
Основная 20 % (4) 80 % (16) 81,25 % (13) 18,75 % (3) < 0,01
Сравнения 35 % (7) 65 % (13) 76,9 % (10) 23 % (3) > 0,05
Рисунок. Число детей с увеличением интерферона (в % от исходного уровня)
20 п 100 80 1S Ї s 60 £ 40 20 г 1 1
Меньше 100 % 100-200% ^ Получали кипферон® 201-300% Свыше 400% | Не получали кипферон0
биоты оценивался по содержанию в клеточной стенке длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) и жирных альдегидов фосфолипидов.
У 80 % (16 детей) детей основной группы уровни индуцированного а- и у-интерферонов (показатели системы ИФН) до лечения были снижены. После курса терапии с включением Кипферона® у этих детей в 81,25 % (13 человек) показатели индуцированного а- и у-интерферонов повысились до нормы, у 18,75 % (3 детей) - оставались ниже нормы (табл. 3).
Аналогичные показатели системы ИФН у детей группы сравнения были снижены у 65 % (13 детей). Из общего числа детей с пониженным уровнем ИФН через 7 дней наблюдения у 76,9 % (10 детей) показатели системы интерферона повысились до нормы, у 23 % (3 детей) - оставались ниже нормы (табл. 3).
В основной группе 2-3-кратный прирост показателей ИФН наблюдался у 50 % детей, тогда как в группе сравнения у всех детей отмечался только 1-2-кратный прирост (рисунок).
При анализе микробиоты у всех детей при первом исследовании наблюдался общий дефицит как по суммарной колонизации, так и по большинству отдельных составляющих микробиоты. Уровень колонизации слизистой кишечника снижен в два-че-тыре раза по сравнению с нормой за счёт дефицита лактобацилл, эубактерий (род Eubacterium), бифидобактерий, пропионобактерий, актинобактерий, микроскопических грибов (не Candida) и других микроорганизмов.
При наблюдении за обследованными детьми была отмечена разнонаправленность процесса изменения качественного и количественного состава микробиоты. Количество отдельных микроорганизмов, в первую очередь условно-патогенных, повышалось. Наблюдались определённые сдвиги нормофлоры. У ряда детей выявлено снижение лакто и бифидобактерий.
По мнению специалистов [7], устойчивый характер изменений микрофлоры кишечника у детей с гастродуоденальной патологией может быть обусловлен применением квадротерапии (антибиотики, блокаторы протонной помпы, антациды последнего поколения), устойчивым персистирова-нием НР, отрицательно влияющим на иммунитет.
Результаты анализа микробиоты после курса лечения Кипфероном® показали общую тенденцию к снижению численности инфекционной состав-
Таблица 4. Динамика количества лактобактерий в зависимости от приёма Кипферона® (кл/г х 105)
Динамика Число детей, % от числа обследованных (абс.) До приёма препарата После приёма препарата р
Лактобактерии (основная группа) 38,5 % (8) 1917,8 3158,4 < 0,01
Лактобактерии (группа сравнения) 20 % (4) 2632 2675 > 0,05
ляющей процесса более чем на 20 % от исходной величины (до лечения). У детей, получавших терапию Кипфероном®, отмечается тенденция к увеличению численности стрептококков. Учитывая физиологическую роль стрептококков (подавление роста условно-патогенной флоры), можно считать, что повышение их количества также является положительным результатом использования Кипферона® у детей с гастродуоденитом, получавших квадротерапию [7].
У детей основной группы наметилась отчётливая тенденция к уменьшению количества кишечной палочки. В то же время в группе сравнения отмечается многократное увеличение её количества, что может рассматриваться как неблагоприятный фактор для восстановления лакто- и бифидобактерий и местного иммунитета пищеварительного тракта.
Установлено, что на фоне приёма Кипферона® повышается уровень лактобацилл, определяющих состояние местного иммунитета (табл. 4). Увеличение числа лактобацилл является фактором, определяющим колонизационную способность желу-дочно кишечного тракта, способствует снижению проницаемости слизистой оболочки, формированию пищевой толерантности и снижению атопических проявлений.
Таким образом, установлено, что включение иммуномодулирующего препарата Кипферон® в схему лечения детей с воспалительными заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта приводит к улучшению процессов интерфероногенеза и нарастанию числа лактобацилл. Применение Кип-ферона® способствует нормализации физиологического баланса мукозной микрофлоры кишечника. У всех детей, получавших терапию Кипфероном®, значительно уменьшились кожные аллергические проявления. Отмечено, что приём Кипферона® не вызывает нежелательных эффектов. Полученные результаты позволяют рекомендовать более широкое использование Кипферона® у детей, страдающих хроническими заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта.
Литература
1. Сафонова М.А. Гигиеническая оценка воздействия техногенных химических факторов среды обитания на развитие хронического гастродуоденита у детей (на примере Пермского края): Автореф. дис.... канд. мед. наук. Пермь, 2009; 24.
2. Антонов П.В., Гончарова Л.Б., Корниенко Е.А., Нажиганов О.Н., Цин-зерлинг В.Ф. О причинах вариабельности Helicobacter pylori - ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей // Русский Медицинский Журнал. 2003; 11: 13: 782-787.
3. Александрова В.А., Козлова И.П. Спорные и нерешённые вопросы хеликобактерной инфекции у детей // Лечащий врач. 2002; 11: 70-75.
4. Афанасьев С.С. Иммуноглобулины и цитокины - перспективные фармакологические основы лекарственных препаратов в XXI веке // Медицинская картотека. 2001;11.
5. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях // Методические рекомендации. М.: 1989; 14.
6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996; 240.
7. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В., Ручкина И.Н., Бойко Н.Б. Количественный in situ анализ микробиоты кишечной стенки и фекалий методом газовой хроматографии - масс спектрометрии // Клиническая лабораторная диагностика. 2004; 9: 67-68.
Ж
