CC BY
23
Опыт работы
© К. К. Мирчук, 2017
УДК [616.13-004.6+616.15::577.112.856]:616-059
К. К. Мирчук
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПОПРОТЕИДЕМИИ У БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ
Кафедра факультетской хирургии (зав. — проф. В. М. Седов), ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Анализ результатов применения комбинированного лечения дислипопротеид-емий — операции частичного илеошунтирования в сочетании со статинами. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Изучена динамика содержания липидов в крови при комбинированном лечении дислипопротеидемий у 56 пациентов с различными клиническими проявлениями атеросклероза. РЕЗУЛЬТАТЫ. Комбинированное гиполипидемическое воздействие привело к снижению концентрации общего холестерина в крови на 42,3 % при снижении содержания холестерина липопротеидов низкой плотности на 54,7 %, повышению содержания холестерина липопротеидов высокой плотности на 24 % и уменьшению коэффициента атерогенности на 61,8 %. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут у больных, перенесших операцию частичного илеошунтирования по поводу приобретенной дислипопротеидемии, позволяет в большинстве случаев (81,3 %) суммарно снизить в 2 раза дооперационное содержание холестерина липопротеидов низкой плотности.
Ключевые слова: атеросклероз, дислипопротеидемия, ишемическая болезнь сердца, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, частичное илеошунтирование, статины
K. K. Mirchuk
Combined treatment of dyslipoproteinemia in patients with atherosclerosis
Department of faculty surgery, I. P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
OBJECTIVE. The article analyzed the results of application of combined dyslipoproteinemia treatment including partial ileoshunting operation in combination with statins. MATERIAL AND METHODS. The dynamics of blood lipid levels during combined treatment of dyslipoproteinemia was studied in 56 patients with different clinical manifestations of atherosclerosis. RESULTS. Combined hypolipidemic therapy reduced total cholesterol levels by 42,3 % and LDL-cholesterol by 54,7 %, increased HDL-cholesterol by 24 % and decreased atherogenic index of plasma by 61,8 %. CONCLUSIONS. The application of atorvastatin therapy using10 mg/day allowed doctors to decrease the preoperative concentration of LDL-cholesterol levels twice in majority of cases (81,3 %). This method was used for patients who underwent partial ileoshunting operation because of acquired dyslipoproteinemia.
Key words: atherosclerosis, dyslipoproteinemia, ischemic heart disease, obliterating atherosclerosis of the lower extremity vessels, partial ileoshunting, statins
Введение. Ведущая роль дислипопроте-идемии (ДЛП) в развитии и прогрессировании атеросклероза общепризнанна [2, 3, 7]. Коррекция атерогенных ДЛП лежит в основе лечения больных с атеросклерозом [7]. Операция частичного илеошунтирования (ЧИШ) зарекомендовала себя как надёжный и эффективный метод лечения ДЛП, однако нормализация липидного спектра после ЧИШ достигается у половины оперированных пациентов [5].
Цель настоящего исследования — изучение результатов комбинированного лечения (ЧИШ + статины) пациентов с резидуальной ДЛП после операции ЧИШ.
Материал и методы. Изучены результаты применения комбинированного лечения ДЛП (ЧИШ + статины) у 56 пациентов с различными клиническими проявлениями атеросклероза, из них 48 мужчин (85,7 %) и 8 женщин (14,3 %). Состояние липидного обмена оценивали по содержанию в крови общего холестерина (ХС), триглицеридов
(ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и коэффициента атерогенности (КА). Забор крови у больных производили натощак после 12-часового голодания. Содержание в крови ХС, ТГ и ХС ЛПВП определяли ферментным колориметрический методом. Определение содержания ХС ЛПНП производили расчётным путём: ХС ЛПНП = Общий ХС - (ТГ/5 + ХС ЛПВП), где соотношение ТГ/5 соответствует содержанию ХС ЛПОНП. Холестериновый КА рассчитывали по формуле: КА = (ХС ЛПНП + ХС ЛПОНП) / ХС ЛПВП. При анализе индивидуальных липидограмм в группу с нормолипидемией включали пациентов с концентрацией общего ХС менее 5 ммоль/л; ТГ менее 1,8 ммоль/л; ХС ЛПВП более 1,0 ммоль/л (для женщин более 1,2 ммоль/л); КА < 4. Из 56 наблюдавшихся пациентов у 8 диагностирована наследственная гетерозиготная ДЛП. Основанием для постановки такого диагноза служили следующие критерии: содержание общего ХС в крови в пределах 8-15 ммоль/л, развитие клинических признаков атеросклероза в молодом возрасте, отягощенная наследственность, ксантоматоз. Соответственно у 46 пациентов ДЛП диагностирована как приобретенная.
Методика ЧИШ заключалась в выключении из пищеварения дистального отдела (до 250 см) тонкой кишки с наложением илеоцекоанастомоза или илео-илеоанастомоза в 5-7 см от илеоцекального клапана (рисунок).
Сроки наблюдения пациентов после ЧИШ в отдалённом послеоперационном периоде колебались от 5 до 27 лет и составили в среднем (13,1 ± 1,8) года. Для устранения резидуальной ДЛП после ЧИШ 54 пациентам был назначен аторвастатин по 10 мг/сут. Ещё 2 пациентам ранее был назначен симвастатин в дозе 20 мг/сут. Сроки обследования после назначения статинов колебались от 5 мес до 2,3 года и составили в среднем (1,2 ± 0,4) года. 3 пациента по разным причинам немедицинского характера в сроки 7-12 мес самостоятельно прекратили приём препарата.
Результаты. Представлены данные о влиянии ЧИШ на показатели липидограммы крови у 56 пациентов в отдалённом послеоперационном периоде — через (13,1 ± 1,6) года после операции
(таблица). Операция привела к стойкому снижению содержания общего ХС на 23,4 % (р < 0,001) за счёт снижения концентрации ХС ЛПНП на 30,6 %, (р < 0,001), повышению содержания ХС ЛПВП на 15 % (р < 0,001) и уменьшению КА на 38,2 % (р < 0,001).
Наиболее эффективной операция была при коррекции гиперхолестеринемиии и гипо-а-холестеринемии. Однако у всех пациентов после ЧИШ сохранялась резидуальная ДЛП. В связи с этим и проводилось дополнительное лечение гиполипидемическими препаратами. Большинству пациентов (54 из 56) был назначен аторвастатин по 10 мг/сут. 2 пациентам ранее был назначен симвастатин по 20 мг/сут. Следует отметить, что гипохолестеринемическая эффективность симва-статина в дозе 20 мг/сут практически равнозначна эффективности аторвастатина в дозе 10 мг/сут [6], что позволило объединить всех пациентов в одну группу. Результаты гиполипидемического воздействия статинов на липидный спектр крови больных, перенесших ЧИШ, представлены в таблице. Лечение статинами привело к дополнительному достоверному снижению содержания общего ХС на 24,6 % (р < 0,001) за счёт снижения содержания ХС ЛПНП на 34,8 % (р < 0,001), повышению содержания ХС ЛПВП на 8 % (р < 0,05) и уменьшению коэффициента атерогенности на 38,1 % (р < 0,001). В итоге применённое комбинированное гиполипидемическое воздействие (ЧИШ + статины) привело к снижению концентрации общего ХС в крови на 42,3 % (р < 0,001) при снижении содержания ХС ЛПНП на 54,7 %, по сравнению с дооперационными показателями (р < 0,001), повышению содержания ХС ЛПВП на 24 % (р < 0,001) и уменьшению КА более
Схема операции частичного илеошунтирования с применением илеоцекоанастомоза (а) и илео-илеоанастомоза (б)
Динамика содержания липидов в сыворотке крови после ЧИШ и комбинированного гиполипидемического воздействия (ЧИШ + статины)
Показатели До ЧИШ После ЧИШ ЧИШ + статины
Общий ХС, моль/л 7,81 ± 0,24 5,98 ± 0,26** 4,51 ± 0,27** ***
ХС ЛПНП, моль/л 6,34 ± 0,23 4,4 ± 0,25** 2,87 ± 0,29** ***
ХС ЛПОНП, моль/л 0,47 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,40 ± 0,04
ХС ЛПВП, моль/л 1,0 ± 0,03 1,15 ± 0,03** 1,24 ± 0,03**, *
ТГ, моль/л 2,35 ± 0,22 2,15 ± 0,21 1,98 ± 0,19
КА 6,8 ± 0,5 4,2 ± 0,5** 2,6 ± 0,4** ***
* р < 0,05 при сравнении с послеоперационными показателями. ** р < 0,001 при сравнении с дооперационными показателями. *** р < 0,001 при сравнении с послеоперационными показателями.
чем в 2 раза — на 61,8 % (р < 0,001). Следует отметить, что благодаря дополнительному применению сатинов устранена резидуальная ДЛП у всех пациентов с приобретенной ДЛП. Менее впечатляющие результаты получены у 8 больных с наследственной гетерозиготной гиперхолесте-ринемией. Лишь у 1 из 8 таких пациентов на фоне комбинированного лечения (ЧИШ + статины) содержание общего ХС снизилось до нормальных значений.
Обсуждение. Гиполипидемический эффект операции ЧИШ очевиден, однако у всех курированных нами пациентов в отдалённом послеоперационном периоде сохранялась резиду-альная ДЛП. Ранее мы проанализировали причины недостаточного гиполипидемического эффекта ЧИШ [1]. Одной из таких причин было шунтирование короткого (менее 180 см) участка подвздошной кишки. Кроме того, обнаружилось отсутствие эффекта ЧИШ в устранении гипертриглицерид-емии — в отдалённом послеоперационном периоде снижение концентрации ТГ в крови составило лишь 8,5 % (р > 0,05). Кроме того, у отдельных больных имело место парадоксальное повышение концентрации ТГ после операции. Недостаточный гиполипидемический эффект ЧИШ выявлен и у больных с наследственной гиперхолестерин-емией. Сохранение резидуальной ДЛП после ЧИШ ведёт к ухудшению клинических результатов операции. Так, через 10 лет после ЧИШ клиническое улучшение и стабилизация течения ИБС при нормализации содержания липидов в крови составили 64,3 % против 34,5 % в группе пациентов с резиду-альной ДЛП [4]. Кроме того, в группе пациентов, у которых была достигнута нормолипидемия за 10-летний срок наблюдения после ЧИШ, более чем в 2 раза реже развивался острый инфаркт миокарда, нежели в группе больных с резиду-альной ДЛП — 17,9 % против 36,4 %. Сходные
результаты получены при анализе клинического течения облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей у больных после ЧИШ [3]. Так, при нормализации липидограммы через 10 лет после ЧИШ прогрессирование ишемии нижних конечностей отмечалось почти в полтора раза реже (60 % против 86,7 %), а реваскуляри-зирующие операции по поводу ишемии нижних конечностей выполнялись у них в 2 раза реже (20 % против 40 %), нежели в группе больных с резидуальной ДЛП. Всё это свидетельствует об ответственности резидуальной ДЛП за ухудшение клинических результатов ЧИШ при длительных сроках наблюдения и явилось поводом для назначения дополнительной гиполипидемической терапии. В качестве медикаментозной терапии резидуальной ДЛП целесообразно назначение препаратов с другим механизмом действия, нежели операция ЧИШ. Механизм гиполипидемического воздействия ЧИШ обусловлен выключением из пищеварения дистальной трети тонкой кишки — места реабсорбции жёлчных кислот и всасывания экзогенного холестерина. Это, в свою очередь, приводит к повышенному использованию эндогенного холестерина на синтез печенью жёлчных кислот и, соответственно, к снижению его содержания в крови. В качестве дополнительного гиполипи-демического воздействия были выбраны статины, механизм действия которых обусловлен подавлением активности ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза ХС печенью. Таким образом, обеспечивалось сочетание различных механизмов гиполипидемического воздействия. Кроме того, статины, согласно клиническим рекомендациям по лечению дислипопротеидемий Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза, являются препаратами выбора, сочетающими в себе высокую эффективность гиполипидемического воздействия, относительно небольшое количество нежелательных
побочных воздействий и осложнений, а также дающими дополнительные позитивные плейотроп-ные эффекты на течение атеросклеротического процесса [7].
Анализируя полученные результаты, следует подчеркнуть, что в настоящее время общепризнанна прямая корреляция между прогрессированием атеросклеротического поражения сосудистого русла, а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, с содержанием ХС ЛПНП [7]. Поэтому главной целью любого гиполипидемического лечения является снижение содержания именно ХС ЛПНП. Более того, установлены целевые концентрации ХС ЛПНП, к достижению которых нужно стремиться при проведении гиполипидемической терапии. Таковыми, согласно клиническим рекомендациям по лечению дислипидемий Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза, для наших пациентов, страдающих различными клиническими проявлениями атеросклероза, является содержание ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л [7]. При выраженной гиперхолестеринемии считается приемлемым снижать концентрацию в крови ХС ЛПНП на 50 % от исходного уровня. Анализируя индивидуальные липидограммы пациентов при проведении комбинированной гиполипидемиче-ской терапии (ЧИШ + статины) установлено, что у 39 из 48 больных с приобретенной ДЛП (81,3 %) снижение концентрации ХС ЛПНП составило 50 % и более от дооперационной, при этом у 7 из них (14,6 %) достигнуты концентрации ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л и ниже. Таким образом, достижение в результате комбинированного лечения целевых концентраций ХС ЛПНП у большинства пациентов (81,3 %) на фоне приобретенной ДЛП предполагает достаточно благоприятное течение у них заболеваний, вызванных атеросклерозом.
Следует отметить, что в качестве дополнительного лечения резидуальной ДЛП после ЧИШ использовалась начальная доза (10 мг/сут) наиболее широко применяющегося в настоящее время статина — аторвастатина. При этом эффективность такого комбинированного лечения (ЧИШ + 10 мг/сут аторвастатина) по снижению в крови содержания ХС ЛПНП соответствует эффективности агрессивной монотерапии атор-вастатином в дозе 80 мг/сут или по 40 мг/сут самого сильного гиполипидемического препарата из применяющихся статинов — розувастатина [6]. Следует отметить также, что в течение срока наблюдения — в среднем (1,4 ± 0,4) года — не отмечено побочных эффектов или осложнений от приёма аторвастатина в дозе 10 мг/сут, которые
привели бы к отмене препарата. В то же время при постоянном использовании максимальных терапевтических доз статинов существенно возрастает риск развития побочных эффектов и осложнений. Кроме того, финансовые затраты на проведение такой агрессивной высокодозной монотерапии статинами весьма значительны и малодоступны для многих пациентов. Поэтому комбинированное лечение приобретенной ДЛП в виде сочетания операции ЧИШ и применения начальных доз аторвастатина (10 мг/сут) следует признать удачным решением в достижении целевых концентраций ХС ЛПНП. Особенно это относится к пациентам, которым по тем или иным причинам нельзя проводить высокодозную терапию статинами.
Что касается пациентов с наследственной гетерозиготной ДЛП, то содержание ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л и меньше или снижение его концентрации в крови более чем на 50 % от дооперационной не достигнуто ни у одного из 8 наблюдавшихся больных. Очевидно, что такие больные нуждаются в более высокой дозе аторвастатина, нежели применявшаяся (10 мг/сут).
Выводы. 1. Комбинированное лечение ате-рогенных дислипопротеидемий (ЧИШ+статины) оказывает выраженное липидкорригирующее воздействие за счёт снижения в крови концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, повышения содержания холестерина липопротеидов высокой плотности.
2. Применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут у больных, перенесших операцию ЧИШ по поводу приобретенной ДЛП, позволяет в большинстве случаев (81,3 %) суммарно снизить в 2 раза доопе-рационное содержание ХС ЛПНП.
3. При применении комбинированного лечения у больных с наследственной гетерозиготной гиперхолестеринемией для достижения целевых концентраций ХС ЛПНП показано назначение более высоких доз, нежели 10 мг/сут аторваста-тина.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCE]
1. Мирчук К. К., Лебедев Л. В., Седлецкий Ю. И. Отдалённые результаты применения различных модификаций операции частичного илеошунтирования для лечения больных с атерогенными дислипопротеидемиями // Вестн. хир. 2001. Т. 160, № 1. С. 29-32 [Mirchuk K. K., Lebedev L. V., Sedletskii Yu.I. Otdalennye rezul'taty primeneniya razlichnykh modifikatsii operatsii chastichnogo ileoshuntirovaniya dlya lecheniya bol'nykh s aterogennymi dislipoproteidemiyami // Vestnik khirurgii. 2001. Vol. 160, № 1. P. 29-32].
2. Седов В. М., Мирчук К. К., Седлецкий Ю. И., Лебедев Л. В., Пизин В. М. Дислипопротеидемия и прогноз течения ише-мической болезни сердца после коронарного шунтирования // Вестн. хир. 2001. Т. 160, № 2. С. 13-17 [Sedov V. M., Mirchuk K. K., Sedletskii Yu.I., Lebedev L. V., Pizin V. M.
Dislipoproteidemiya i prognoz techeniya ishemicheskoi bolezni serdtsa posle koronarnogo shuntirovaniya // Vestnik khirurgii. 2001. Vol. 160, № 2. P. 13-17].
3. Седов В. М., Мирчук К. К., Лебедев Л. В. Влияние дислипопротеидемии на отдалённые результаты хирургического лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Вестн. хир. 2004. Т. 163, № 2. С. 50-55 [Sedov V. M., Mirchuk K. K., Lebedev L. V. Vliyanie dislipopro-teidemii na otdalennye rezul'taty khirurgicheskogo lecheniya bol'nykh obliteriruyushchim aterosklerozom sosudov nizhnikh konechnostei // Vestnik khirurgii. 2004. Vol. 163, № 2. P. 50-55].
4. Седов В. М., Мирчук К. К., Седлецкий Ю. И. Хирургическая коррекция дислипопротеидемии в лечении больных ише-мической болезнью сердца // Медицинский академический журнал. 2007. Т. 7, № 1. С. 117-126 [Sedov V. M., Mirchuk K. K., Sedletskii Yu.I. Khirurgicheskaya korrektsiya dislipoproteidemii v lechenii bol'nykh ishemicheskoi bolezn'yu serdtsa // Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2007. Vol. 7, № 1. P. 117-126].
5. Седов В. М., Мирчук К. К., Седлецкий Ю. И. 25-летний опыт применения хирургической коррекции дислипопротеидемий
в лечении больных атеросклерозом // Вестн. хир. 2011. Т. 170, № 6. С. 70-75 [Sedov V. M., Mirchuk K. K., Sedletskii Yu.I. 25-let-nii opyt primeneniya khirurgicheskoi korrektsii dislipoproteidemii v lechenii bol'nykh aterosklerozom // Vestnik khirurgii. 2011. Vol. 170, № 6. P. 70-75].
6. Шалаев С. В., Сафиуллина З. М., Кремнева Л. В., Абатурова О. В. Сравнительная эффективность статинов в профилактике и лечении ишемической болезни сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. № 6. С. 865-869 [Shalaev S. V., Safiullina Z. M., Kremneva L. V., Abaturova O. V. Sravnitel'naya effektivnost' statinov v profilaktike i lechenii ishemicheskoi bolezni serdtsa // Ratsional'naya farmakoterapiya v kardi-ologii. 2010. № 6. P. 865-869].
7. Reiner Z., Catapano A. L., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias : The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, № 14. P. 1769-1818.
Поступила в редакцию 27.09.2016 г.
Сведения об авторе:
Мирчук Константин Константинович (e-mail: mirkko@mail.ru), проф.; кафедра факультетской хирургии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8.
