CC BY
49
© Коллектив авторов, 2017. doi: 10.5281/zenodo.345609
УДк 615.22:616.12.
С.П. Крыжановский1, Б.И. Гельцер2, Л.А. Иванушко3, Т.А. Кузнецова3, С.П. Ермакова4, Н.Н. Беседнова3
комбинированная терапия аторвастатином и полисахаридами морской бурой водоросли fucus evanescens пациентов
СДИСлИПИДЕМИЕй
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Медицинское объединение ДВО РАН», Владивосток, Россия;
2 Дальневосточный федеральный университет, Владивосток, Россия;
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова» РАН, Владивосток, Россия;
4 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова», Владивосток, Россия.
Цель. Сравнительная оценка липидкорригирующего действия фуколама - биологически активной добавки к пище (БАД) на основе полисахаридов (фукоидана и альгината) из морской бурой водоросли Fucus evanescens индивидуально (без статина, на фоне базисной терапии) и в комбинации с разными дозами аторвастатина.
Материалы и методы. У пациентов всех групп оценивали показатели липидного обмена. В сыворотке крови определяли содержание общего холестерина (Хс), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПИП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеина А1 (апоА1), аполипопротеина В (апоВ), липопротеина-а (ЛПа). Для оценки атерогенных сдвигов в липопротеиновом спектре крови оценивали коэффициент атерогенности (КА), ХС ЛПВП-отношение и ХС не-ЛПВП по формулам. Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета прикладной программы «Statistica 6.1 forWindows».
Результаты. У пациентов с дислипидемиями гиполипидемическое действие только фуколама на фоне базисной терапии реализуется путем постепенного снижения до уровня контроля ХС, ХС J II IHR, ТГ. Эффективность его сопоставима с таковой аторвастатина в суточной дозе 10 мг, что дает возможность нормализовать липидный профиль крови у пациентов с дислипидемией при помощи этого биопрепарата в тех случаях, когда статины по какой-либо причине не могут быть использованы. Результаты комбинированного применения фуколама и аторвастатина в дозе 10 мг сопоставимы с действием одного аторвастатина в дозе 20 мг, что позволяет вдвое уменьшить дозу лекарственного средства. При этом значительно уменьшаются атерогенные свойства крови пациентов (снижение коэффициентов ХС не-ЛПВП и КА, повышение ХС ЛПВП - отношения) вследствие снижения окисленных ЛИШИ. Как и аторвастатин, фуколам улучшает состояние липидтранспортной системы крови.
Выводы. Фуколам рекомендуется использовать как индивидуально, так и в комбинации с малой или средней дозами аторвастатина. Разработан алгоритм комбинированного применения аторвастатина с полисахаридами бурой водоросли.
Ключевые слова: фуколам, сульфатированные полисахариды, атеросклероз, дислипидемия, аторвастатин. Для цитирования: Андрюков Б.Г., Подакин П.Ф. Крыжановский С.П., Гельцер Б.И., Иванушко Л.А., Кузнецова Т.А., Ермакова С.П., Беседнова H.H. Комбинированная терапия аторвастатином и полисахаридами морской бурой водоросли Fucus evanescens пациентов с дислипидемией // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2017; 1(68): 36-43. doi: 10.5281/zenodo.345609
Для корреспонденции: Беседнова H.H., д.м.н., профессор, акад. РА^ e-mail: [email protected]
Поступила 19.01.17
S.P. Kryzhanovsky1, B.I. Geltser2, L.A Ivanushko3, T.A Kuznetsova3, S.P Ermakova4, N.N Besednova3
combination therapy atorvastatin and polysaccharides brown seaweed
fucus evanescens DYSLIPIDEMIC PATIENTS
1 Federal State organization of Health «Medical association FEB RAS», Vladivostok, Russian Federation;
2 Far Eastern Federal University, Vladivostok, Russian Federation;
3 Federal State organization «Research Institute of Epidemiology and Microbiology G.P. Somova» RAS, Vladivostok, Russian Federation;
4 Federal State organization of Science «Pacific Institute of Bioorganic Chemistry G.B. Elyakova», Vladivostok, Russian Federation.
Purpose of the study. Comparative evaluation fukolam effect - biologically active food supplements (dietary supplements) on the basis of polysaccharides (fUcoidan and alginate) of the brown seaweed Fucus evanescens individually (without a statin, on a background of basic therapy) and in combination with different doses of atorvastatin.
Materials and methods. Patients of all groups evaluated lipid metabolism. In the blood serum total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol ((LDL-C), triglycerides (TG), apolipoprotein A1, apolipoprotein B, lipoprotein-a. To assess changes in atherogenic lipoprotein blood spectrum evaluated atherogenic ratio (IA), the ratio of HDL-cholesterol and non-HDL formulas. Statistic processing was made using the application package «Statistica 6.1 forWindows».
Results. In patients with dyslipidemia fukolama lipid-lowering effect only against the background of basic therapy is implemented through a gradual reduction to control cholesterol levels, LDL-C, TG. Its efficiency is comparable with that of atorvastatin in a daily dose of 10 mg, which makes it possible to normalize blood lipid profile in patients with dyslipidemia with this biological product in cases where statins can not be used. Results fukolama combined use of atorvastatin and 10 mg of action comparable to atorvastatin 20 mg, allowing halving the drug dose. At the same time significantly reduced atherogenic properties of a patients blood (cholesterol reduction coefficients of non-HDL-C and IA, increased HDL-C - ratio) due to the reduction of oxidized LDL. As atorvastatin fukolam improves lipid transport in the blood system.
Conclusion. Fukolam recommended, both individually and in combination with low or moderate doses of atorvastatin. The algorithm of the combined use of atorvastatin with polysaccharides of brown algae.
Keywords: fukolam, sulfated polysaccharides, atherosclerosis, dyslipidemia, atorvastatin.
For citation: Kryzhanovsky S.P, Geltser B.I, Ivanushko L.A, Kuznetsova T.A, Ermakova S.P., Besednova N.N. Combination therapy atorvastatin and polysaccharides brown seaweed Fucus evanescens dyslipidemic patients. Health. Medical ecology. Science. 2017; 1 (68): 36-43. doi: 10.5281/zenodo.345609
Для корреспонденции: Besednova N.N., e-mail: [email protected].
Conflict of interests. The authors are declaring absence of conflict of interests.
Financing. The study had no sponsor support.
Received 19.01.17 Accepted 22.02.17
Введение. Медикаментозная терапия пациентов с дислипидемиями предусматривает применение различных синтетических липидснижающих препаратов, отличающихся по механизмам действия и степени выраженности влияния на различные показатели липидного обмена [1, 6]. Несмотря на ежегодное пополнение фармакологического рынка новыми гиполипидемическими препаратами, остается актуальным поиск безопасных, не обладающих неблагоприятными побочными эффектами средств немедикаментозной гиполипидемической терапии, характеризующихся многокомпонентным действием, которые могут быть использованы, в том числе и в комбинации с липидснижающими лекарственными препаратами. Большой интерес в этом плане представляют фукоиданы - сульфатированные полисахариды (ПС) морских водорослей, характеризующиеся отсутствием токсичности и побочных эффектов, обладающие широким спектром биологической активности, включая антидислипидемическую и антиокси-дантную, в связи с чем их предлагают для коррекции дислипидемий [3]. Сульфатированные полисахариды бурых водорослей являются агонистами рецепторов клеток врожденного иммунитета [2], обладают противовоспалительным [7], антиопухолевым [1], антикоагулянтным [1, 3], антиинфекционным [12]
действием, являются ингибиторами пролиферации гладкомышечных сосудистых клеток [17], уменьшают гиперплазию интимы [8], препятствуют адгезии клеток к фибронектину [5], снижают массу тела [16].
В настоящее время наиболее распространенным и эффективным классом лекарственных препаратов, используемых для воздействия на липидный обмен, являются статины, которые при длительном применении, а также при использовании в больших дозах способны вызывать ряд достаточно серьезных побочных эффектов; отдельным категориям пациентов эти лекарственные средства вообще противопоказаны. Терапия статинами может приводить к интенсификации процессов свободнорадикального окисления в липо-протеинах низкой плотности in vivo, что, в свою очередь, влечет за собой увеличение степени их атеро-генности, в связи с чем перспективным направлением липидкорригирующей терапии является комплексное применение статинов и природных биологически активных веществ (БАВ) с антиоксидантными свойствами, которые бы служили защитой липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) от окисления. Желательно также, чтобы такие БАВ обладали противовоспалительным действием, поскольку к настоящему времени воспалительная природа атеросклероза является общепризнанной [13, 14].
За рубежом для коррекции липидного обмена активно используют экстракты водорослей, содержащие комплекс биологически активных веществ, а также сульфатированные полисахариды - фукои-даны [8, 11], которые нормализуют липидный профиль сыворотки крови, препятствуют развитию ожирения, улучшают состояние сердечно-сосудистой системы, обладают антигипертензивным, противовоспалительным, гепатопротекторным, иммуномодулирующим, антитоксическим, анти-коагулянтным и спазмолитическим действием [4, 9]. К сожалению, часто для исследований используют структурно не охарактеризованные фракции фукоиданов, что не позволяет сделать какие-либо выводы о взаимосвязи структуры и функции полисахарида. Кроме того, показано, что бурые водоросли синтезируют чрезвычайно разнообразные по характеристикам структуры наборы этих полисахаридов [4].
Однако до настоящего времени исследования эффективности фукоиданов в качестве липидснижаю-щих средств, проведенные в клинике у пациентов, единичны. В связи с этим целью настоящей работы явилась сравнительная оценка липидкорригирую-щего действия фуколама - биологически активной добавки к пище (БАД) на основе полисахаридов (фукоидана и альгината) из морской бурой водоросли Fucus evanescens индивидуально и в комбинации с низкой и средней дозами аторвастатина.
Материалы и методы исследования. Под наблюдением находились 250 пациентов с дислипидемией в возрасте от 45 до 70 лет (средний возраст -60,0±1,3 года), из них мужчин - 71, женщин - 179. Все пациенты первоначально находились на стационарном лечении в МО ДВО РАН, а затем те из них, которые получали лечебные комплексы с включением фуколама (179 человек), наблюдались в поликлинике МО ДВО РАН в течение 6 месяцев. Контрольную группу составили 40 практически здоровых людей (14 мужчин и 26 женщин) того же возраста.
В исследование включали пациентов с дис-липидемией, не получавших терапию статинами ранее; получавших статины более 1 месяца до участия в исследовании; принимающих статины нерегулярно в малых дозах (5 мг); получающих по показаниям базисную терапию (антитромбо-цитарные препараты, метаболически нейтральные ß-адреноблокаторы, ингибиторы ренин-анги-отензин-альдостероновой системы - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), а также антагонисты кальция и нитраты по «требованию»). Пациенты участвовали в исследовании после подписания на добровольной основе письменного информированного согласия.
Критериями исключения пациентов из исследования служили наличие первичной дислипидемии; хронических заболеваний сердечно-сосудистой, бронхолегочной, мочевыделительной, пищеварительной систем в фазе обострения; заболеваний щитовидной железы (гипотиреоз); сахарного диабета 1 или 2 типа; заболеваний печени; заболеваний билиарного тракта (калькулезный холецистит); хронической почечной недостаточности (уровень креатинина более 220 мкмоль/л); нестабильной стенокардии напряжения; инфаркта миокарда, перенесенного менее чем за 3 месяца до начала исследования; хронической сердечной недостаточности Ш-ГУ ФК; артериальной гипертензии 3 ст. (АД выше 180/110 мм рт. ст.); индивидуальной непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы; наличие противопоказаний, нежелательных реакций, побочных эффектов и возможных взаимодействий гиполипидемических средств (БАВ, лекарственных средств) с другими медикаментами, указанных в инструкциях по использованию препаратов и по данным литературы.
Исследование имело параллельный дизайн, было простым, открытым, контролируемым. С использованием метода адаптивной рандомизации были сформированы группы наблюдения и сравнения (рис.1).
Результаты биохимических исследований оценивали до лечения, а также через 30, 90 и 180 дней после начала терапии. Все пациенты получали базисную терапию, назначаемую по показаниям.
Дизайн клинического исследования
Анкетирование, клинико-функционапьное и лабораторное обследование (пациенты с ДЛП, п = 250)
Группы наблюдения
Группа 3 фуколам, п=39
Группа 4 Аторвастатин 10 мг/сутки + фуколам, п=39
Группа 5 Аторвастатин 20 мг/сутки + фуколам, п=36
Группы сравнения
Группа 1 Аторвастатин 10 мг/сутки, п=36
Группа 1 Аторвастатин 20 мг/сутки, п=35
Контрольная группа практически здоровые, п=40
Определение клинико-лаборагорных параметров через 30,90 и 180 дней от начала лечения
Статистическая обработка полученных результатов
Рис. 1. Дизайн клинического исследования
Биологически активные вещества, лекарственные препараты. Фуколам - биологически активная добавка к пище [3, 4, 9] на основе ПС
фукоидана, выделенного из бурой морской водоросли F. evanescens в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН. На основании экспертной оценки Минздравсоцразвития, ГУУ НИИ питания РАМН фуколам рекомендован в качестве дополнительного источника ПС (фукои-дан) и растворимых пищевых волокон (альгинат). Одна капсула фуколама содержит 100 мг фукоидана и 400 мг альгината кальция.
Аторвастатин. В исследовании был использован аторвастатин фирмы КРКА (Словения).
Методы. У пациентов всех групп оценивали показатели липидного обмена с применением автоматического анализатора «BioChem Analett» (США) с помощью наборов «DiaSys», «Human» (Германия), «Вектор-Бест» (Россия). В сыворотке крови определяли содержание общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеина А1 (апоА1), аполипопро-теина В (апоВ), липопротеина-а (ЛПа).
Для оценки атерогенных сдвигов в липопротеи-новом спектре крови оценивали коэффициент ате-рогенности (КА), ХС ЛПВП-отношение и ХС не-ЛПВП - отношение по соответствующим формулам. Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета прикладной программы «Statistica 6.1 for Windows».
Результаты и их обсуждение. Действие фуколама (без аторвастатина) на фоне базисной терапии у пациентов с дислипидемией (3 группа). К концу срока наблюдения (через 6 месяцев) фу-колам проявил себя как средство, оказывающее выраженное гиполипидемическое действие, о чем свидетельствовало снижение атерогенных фракций ХС и ХС ЛПНП на 25,5% (р<0,001) и 36,8% (р<0,001) соответственно, что было достаточно близко к значениям контрольной группы (табл. 1). Снижение окисленных ЛПНП и апоВ у пациентов этой группы составило 19,3% (р<0,05) и 13,4% (р<0,05) соответственно относительно исходного значения. До уровня контроля снизился показатель КА. Увеличение показателя ХС ЛПВП-отношения и снижение уровня ХС не-ЛПВП на 31,9% (р<0,001) свидетельствовало об уменьшении атерогенного потенциала у пациентов, получавших только фуколам (без аторвастатина) на фоне базисной терапии.
По степени выраженности уменьшение проате-рогенных свойств крови у пациентов этой группы было сопоставимо с таковым у лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Ниже, чем у пациентов контрольной группы, после лечения стали показатели ХС ЛПНП, окисленных ЛПНП, КА, выше - апоА1.
Действие фуколама в комплексе с аторваста-тином в дозе 10 мг/сут. У пациентов этой группы (4 группа) к концу срока наблюдения уровень ХС и ХС ЛПНП снизился на 33% (р<0,001) и 46% (р<0,001) соответственно, достигнув контрольных значений (табл. 1). Произошло снижение содержания окисленных ЛПНП на 15,7% (р<0,01) и ЛП(а) на 47,1% (0,01). В результате снижения про-атерогенных фракций на фоне сохранившегося на нормальном уровне ХС ЛПВП на 58,6% (р<0,001) увеличился коэффициент ХС ЛПВП-отношение. Кроме того на 40,4% (р<0,001) и на 41,3% (р<0,001) соответственно снизились показатели ХС не-ЛПВП и КА. У пациентов этой группы на 18,5% (р<0,001) увеличился уровень апоА1 на 41,3% (р<0,001), на 13% (р<0,05) снизился показатель апоВ и на 19,6% (р<0,001) - отношение апоВ/апоА1.
По степени выраженности уменьшение проате-рогенных свойств крови у пациентов этой группы было сопоставимо с таковым у лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Отдельные показатели были ниже, чем у пациентов, получавших аторваста-тин в дозе 10 мг/сутки, или были близки с таковыми у лиц, получавших статин в дозе 20 мг/сут (табл.1).
Действие фуколама в комплексе с аторваста-тином в дозе 20 мг/сут. У пациентов этой группы уровень ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови снизился на 35,3% (р<0,001) и 46,6% (р<0,001) соответственно, достигнув целевых значений (табл. 1). Триглицериды уменьшились на 34% (р<0,001) и ЛП(а) - на 22,5% (р < 0,001). Снижение ате-рогенных фракций на фоне сохранившегося на нормальном уровне ХС ЛПВП обусловило увеличение коэффициента ХС ЛПВП - отношение на 85,2% (р<0,001), снижение ХС не-ЛПВП - на 44,6% (р<0,001) и интегрального показателя КА - на 46,2% (р < 0,001). У пациентов этой группы, получавших фуколам в сочетании с 20 мг аторва-статина, отмечалось увеличение апоА1 на 13,8% (р < 0,01), снижение апоВ на 13,5% (р < 0,01) и отношения апоВ/апоА1 на 23,8% (р < 0,001) (табл. 1).
Сравнительный анализ показал, что при однонаправленных изменениях в опытной группе 5 и группах сравнения 1 и 2, снижение содержания ХС, ХС ЛПНП, липопротеина(а), ХС-не-ЛПВП, КА и увеличение показателя ХС ЛПВП-отношение в группе наблюдения было более существенным. У лиц, получавших фуколам и аторвастатин в дозе 20 мг/сут, отмечалось также снижение уровня ТГ, чего не отмечалось в группах сравнения. В то же время у этих пациентов более значимо увеличивалось содержание апоА1, чем при использовании только аторвастатина в дозе 20 мг и в равной степени снижалось количество апоВ и отношение апоВ/апоА1. Следует отметить и тот факт, что у пациентов 5-й группы значения показателей липидного спектра крови через 180 дней
Таблица
Динамика показателей липидного обмена у пациентов с ДЛП при разных схемах терапии
Показатели Контрольная группа (n=40) Группа 1 А10 (n=36) Группа 2 А20 (n=35) Группа 3 фуколам (n=39) Группа 4 А10 + фуколам (n=39) Группа 5 А20 + фуколам (n=36)
Общий ХС, ммоль/л 4,44 ± 0,10 ***6,14 ± 0,19 ***6,43 ± 0,18 ***6,55 ± 0,19 ***6,28 ± 0,19 ***6,24 ± 0,10
**5,20 ± 0,20** 4,5 1± 0,20*** *4,88 ± 0,19*** 34,21 ± 0,17*** *,34,04 ± 0,13***1
ТГ, ммоль/л 1,16 ± 0,07 1,25 ± 0,16 1,28 ± 0,15 1,46 ± 0,15 1,23 ± 0,14 *1,47 ± 0,11
1,07 ± 0,10 1,16 ± 0,10 1,40 ± 0,09 1,20 ± 0,15 0,97 ± 0,04***
ХС ЛПНП, ммоль/л 2,65 ± 0,06 ***4,06 ± 0,18 ***4,33 ± 0,19 **4,40 ± 0,22 ***4,33 ± 0,12 ***4,27 ± 0,14
***3,47 ± 0,15** 2,60 ± 0,19*** 12,78 ± 0,21*** *12,34 ± 0,14*** *32,28 ± 0,14***
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,23 ± 0,04 1,31 ± 0,09 1,51 ± 0,12 1,45 ± 0,10 1,38 ± 0,15 1,30 ± 0,08
1,19 ± 0,05 1,39 ± 0,06 1,40 ± 0,03 1,29 ± 0,07 1,31 ± 0,04
Окисленные ЛПНП, мкг/мл 1,52 ± 0,13 **3,01 ± 0,54 1,98 ± 0,39 12,23 ± 0,63 *32,10 ± 0,40 11,23 ± 0,33
2,32 ± 0,35* 1,57 ± 0,16 1,80 ± 0,36* 1,56 ± 0,29** * 21,04 ± 0,231
КА 2,67 ± 0,12 *3,81 ± 0,30 *3,62 ± 0,39 *3,78 ± 0,37 ***3,95 ± 0,32 *3,96 ± 0,27
*3,33 ± 0,14 2,36 ± 0,18** 12,42 ± 0,17*** 32,32 ± 0,20*** ** 32,13 ± 0,15***
АпоА1, мг/дл 141,8 ± 3,75 142,38 ± 6,51 128,73 ± 4,86 153,98 ± 5,24 138,41 ± 6,45 *130,63 ± 4,39
144,95 ± 6,16 141,80 ± 3,75** 1164,27 ± 6,811 1164,00 ± 5,86*** 148,71 ± 5,63**
АпоВ, мг/дл 119,59 ± 3,34 137,33 ± 8,39 **142,99 ± 5,46 *156,72 ± 5,56 ***151,95 ± 7,54 131,57 ± 5,95
124,63 ± 4,26 119,59 ± 3,34** 135,68 ± 3,75*2 132,26 ± 7,77*2 113,79 ± 5,20**
ЛП(а), мг/дл 23,33 ± 1,75 ***46,19 ± 6,37 ***54,14 ± 6,78 **72,13 ± 21,73 ***269,94 ± 11,702 ***44,00 ± 3,18
***43,49 ± 5,09 ***40,04 ± 2,71** *50,34 ± 10,23 **36,94 ± 4,97** **34,08 ± 2,90***
Примечание: курсивом указаны значения показателей до лечения; жирным шрифтом - значения показателей спустя 180 дней после лечения; значимость различий показателей: слева - в сравнении с контрольной группой, справа - до и после лечения: *** - р < 0,001; ** - р < 0,01; * р < 0,05. Цифрой слева - с группой сравнения 1, справа - с группой сравнения 2: 3 - р < 0,001; 1 - р < 0,01; 1 р< 0,05. ХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛПВП - холестерин липопротеи-дов высокой плотности, КА - коэффициент атерогенности, апоА1 - аполипопротеин А1, апоВ - аполипопротеин В, ЛПа - липопротеин-а
статистически достоверно не отличались от значений показателей через 90 дней от начала лечения.
Полученные результаты позволили разработать алгоритм дифференцированной коррекции дислипи-демий аторвастатином в комбинации с фуколамом и только фуколамом (рис. 2).
I. Исследование показателей липидного спектра крови
у пациентов с МС, ИБС, ГБ
II. Определение степени тяжести гиперлипидемии (ГЛЕ) Лёгкая и средняя степень: ХС-5,2-6,0 ммоль/л; ХС ЛПНП-3,4-3,9 ммоль/л Тяжелая степень: ХС > 6,1 ммоль/л; ХС ЛПНП ->4,0 ммоль/л
Фуколам
Фуколам в комбинации с аторвастином в дозе 10 мг
Фуколам в комбинации с аторвастином в дозе 20 мг
ГЛЕ средней тяжести у пациентов с МС, ГБ ГЛЕ тяжелой степени у пациентов с повышенными ферментами печени АЛТ, ACT > 3
ГЛЕ средней тяжести у пациентов с ИБС, ГБ и при их коморбидном течении
ГЛЕ тяжелой степени у пациентов с ИБС, ГБ и при их комбинированном течении, в том числе рефрактерная ЛП(а) холестеринемия
Рис. 2. Алгоритм дифференцированной коррекции дислипидемий
Обсуждение. В настоящее время доказана ведущая роль агрессивных липидных фракций - ЛПНП, ЛПОНП и ТГ в патогенезе атеросклероза. Дислипи-демии являются ведущим фактором риска развития атеросклеротического поражения сосудов [22]. В процессе поиска новых средств, нормализующих липидный обмен, нами была подтверждена способ-
ность фуколама и его комбинации с аторвастатином корригировать липидный профиль сыворотки крови пациентов с дислипидемией.
Большинство результатов, касающихся действия полисахаридов водорослей, опубликованных в литературе, получено в экспериментах на лабораторных животных (мышах, крысах). Клинические исследования по этой проблеме единичны [23]. В связи с этим настоящие исследования, проведенные в клинических условиях в течение достаточного длительного времени (6 месяцев), являются актуальными и перспективными. Следует иметь в виду также, что к настоящему времени фукоидан из водоросли F. evanescens, который является действующим началом фуколама, стандартизован, получен нами в достаточном количестве для производства БАД, научных исследований и предклинических испытаний. Большое значение имеет и тот факт, что бурая водоросль F. evanescens содержит наибольшее количество фукоидана при практически полном отсутствии ла-минарана, что значительно упрощает процедуру его выделения и стандартизации. Полисахарид нетоксичен, хорошо растворим в воде и кислых растворах.
В настоящей работе впервые установлено, что у пациентов с дислипидемиями гиполипидемическое действие фуколама на фоне базисной терапии реализуется путем постепенного снижения до уровня контроля ХС, ХСЛПНП, ТГ. Эффективность его сопоста-
вима с таковой аторвастатина в суточной дозе 10 мг, что дает возможность нормализовать липидный профиль крови у пациентов с дислипидемией при помощи этого биопрепарата в тех случаях, когда статины по какой-либо причине не могут быть использованы, а уровень ХС в крови не превышает 7 ммоль/л.
Результаты комбинированного применения фу-колама и аторвастатина в дозе 10 мг сопоставимы с действием одного аторвастатина в дозе 20 мг, что позволяет вдвое уменьшить дозу назначаемого лекарственного средства. При этом значительно снижаются атерогенные свойства крови пациентов (коэффициентов ХС не-ЛПВП и КА) и повышается значение ХС ЛПВП - отношения вследствие снижения окисленных ЛПНП. Уровень последних под действием фуколама снижался, как и в случае применения аторвастатина в дозе 10 мг. Известно, что окисленные ЛПНП играют важную роль в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца. Показано, что перекисная модификация ЛПНП сопровождается повышением их иммуногенности, в результате чего начинают продуцироваться антитела, которые являются дополнительным фактором повреждения при атеросклерозе, ишемической болезни сердца (ИБС) и других болезнях [15]. Важным моментом является то, что окисленные ЛПНП могут активировать Т-лимфоциты, что приводит к выработке провоспа-лительных цитокинов. Последние, в свою очередь, могут контролировать активность макрофагов, секрецию металлопротеиназ, модулировать пролиферацию гладкомышечных клеток, образование NO, апоптоз, активацию эндотелия. При ишемической болезни сердца уровень окисленных ЛПНП характеризует тяжесть патологического процесса [16]. Учитывая эти данные, можно считать, что снижение уровня окисленных ЛПНП под действием фуколама положительно характеризует этот биопрепарат.
Более точным предиктором остаточного кардиова-скулярного риска, чем ХС ЛПНП, особенно у пациентов с повышенным уровнем ТГ является показатель ХС не-ЛПВП [10, 13]. Он зависит от содержания как ХС ЛПВП, так и ТГ, ХС ЛПНП, ХС окисленных ЛПНП [15] и используется для оценки проводимого лечения.
У пациентов, находившихся под нашим наблюдением, до лечения уровень ХС не-ЛПВП превышал таковой как у здоровых лиц, так и целевой уровень терапии (4 ммоль/л). Уже через месяц после начала лечения с использованием фуколама и базисной терапии имело место статистически значимое снижение показателя (р<0,05), а к концу срока наблюдения значение ХС не-ЛПВП было ниже целевого показателя (р<0,001).
Показатель ЛП(а) при использовании фуколама и аторвастатина в дозе 20 мг составил 34,08±2,90, при лечении аторвастатином в дозе 20 мг - 40,04±2,71. ЛП(а) представляет собой липопротеин, близкий по строению к ЛПНП и идентичен «тонущим» (sinking)
пре-Р-ЛП. Как и аторвастатин, фуколам улучшает состояние липидтранспортной системы крови.
Комбинированная терапия с использованием фуколама и аторвастатина в дозе 20 мг позволила к концу срока наблюдения достоверно снизить показатели ХС, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, КА, ХС не-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА1 и ЛП(а) до значений, которые были ниже таковых в контроле.
Таким образом, согласно полученным нами результатам, включение фуколама в курс терапии пациентов с ДЛП аторвастатином (как при использовании средней, так и низкой дозы), способствует более выраженному и раннему, чем при монотерапии статином, и только фуколамом снижению не только ХС и ЛПНП, но и ТГ. Еще одним немаловажным обстоятельством является то, что при комбинированной терапии гипо-липидемический эффект достигался раньше, чем при других схемах лечения (уже через месяц), в то время как при терапии только статином снижение атероген-ных фракций происходило к 90-му и даже к 180 дню.
Степень снижения ХС и ХС ЛПНП под действием комбинированной терапии (фуколам+10 мг аторва-статина) превосходила изменение этих показателей под действием монотерапии аторвастатином в дозе 20 мг, что свидетельствует о возможности снижения дозы статина вдвое. При использовании фуколама в комплексе с аторвастатином в дозе 20 мг наряду с гипохолестеринемическим отмечался гипотригли-церидемический эффект.
Ранее нами было установлено, что фуколам обладает не только липидкорригирующим, но также плейотропным действием - антиоксидантным, противовоспалительным, гепатопротекторным, им-муномодулирующим [4]. Все это характеризует фу-колам как эффективное средство сопровождения базисной терапии и может быть рекомендовано также в комбинации с аторвастатином.
В литературе представлено много работ, в которых исследователи на экспериментальных моделях характеризуют механизмы гиполипидемического действия фукоидана. На этом основании мы можем предполагать, что эти механизмы могут объяснять и действие фуколама. Фукоиданы способны инги-бировать аккумуляцию липидов путем стимуляции липолиза в клетках жировой ткани (адипоцитах), ингибировать адипогенез и дифференцировку ади-поцитов, либо стимулировать внутриклеточный транспорт липопротеинлипазы и уменьшать деградацию этого фермента в адипоцитах [11, 13, 16]. По-видимому, играет роль способность фукоиданов и альгинатов связывать холестерин и желчные кислоты, участвующие в транспорте жиров из кишечника в кровь [13]. Следует отметить особое значение выявленного нами снижения уровня ТГ под влиянием фукоидана, поскольку, как известно, при жировой инфильтрации печени макровезикулярного типа ТГ
обычно выступают в качестве аккумулируемых ли-пидов. Это связано с тем, что ТГ печени имеют самую высокую скорость оборота из всех эфиров жирных кислот печени, а также с отсутствием регуляции потребления жирных кислот печенью по механизму торможения обратной связи.
Способность фуколама к коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с дислипидемиями позволяет рассматривать этот биопрепарат в качестве основы при разработке новых средств для лечения атеросклеротических нарушений и рекомендовать его к дальнейшему изучению в клинических исследованиях.
Заключение. Полученные результаты позволили разработать алгоритм применения фуколама без применения аторвастатина и в комбинации с этим лекарственным препаратом. Показана возможность снижения дозы статина при коррекции дислипидемии.
Работа выполнена в рамках проекта 15-I-5-011 -Сульфатированные полисахариды бурых водорослей как основа для создания мишень-ориентированных лекарственных средств терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование проводилось без привлечения спонсорских средств.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Беседнова Н.Н. Морские гидробионты - потенциальные источники лекарств // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2014; 3 (57): 4-10.
Besednova N.N. Marine aquatic organisms - potential sources of drugs. Health. Medical ecology. Science (Zdorov'ye. Meditsinskaya ekologiya. Nauka). 2014; 3(57): 4-10 (in Russia).
2. Макаренкова И.Д., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И. и др. Сульфатированные полисахариды бурых водорослей - лиганды Толл-подобных рецепторов // Биомедицинская химия. 2012; 58(3): 318-25.
Makarenkova I.D., Logunov D.Y., Tukhvatulin A.I. et al. Sulfated polysaccharides of brown algae - ligands of Tolllike receptors. Biomedical Chemistry (Biomeditsinskaya khimiya). 2012; 58(3): 318-25 (in Russia).
3. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации Всероссийского общества кардиологов. - М.: ВНОК, 2009. 528 с.
Oganov R.G., Mamedov M.N. National clinical guidelines of the Russian Society of Cardiology. -Moscow: GFCF, 2009. 528 p.
4. Фукоиданы - сульфатированные полисахариды бурых водорослей. Структура, ферментативная трансформация и биологические свойства / Под ред. Н.Н. Беседновой. - Владивосток: Дальнаука, 2014. - 380 с.
Fucoidans - sulfated polysaccharides of brown algae. Structure, enzymatic transformation, and biological properties (Edit. N.N. Besednova) - Vladivostok: Dal'nauka, 2014. - 380 p.
5. Ammar H.H., Lajili S., Ben Said R., Cerf D.L., Bouraoui A., Majdoub H. Physico-chemical characterization and pharmacological evaluation of sulfated poly-saccharides from three species of Mediterranean brown algae of the genus. Cystoseira. Daru 2015; 23(1): 1. doi. org/ 0.1186/s40199-015-0089-6.
6. Kapourchali F.R., Surendiran G, Chen L, Uitz E, Bahadori B, Moghadasian MH. Animal models of atherosclerosis. World J Clin Cases. 2014; 2(5): 126-32. doi.org/ 10.12998/wjcc.v2.i5.126.
7. Marques C.T. de Azevedo T.C.G., Nascimento M.S., Medeiros V.P., Alves L.G., Denevides M.B., Rocha H.A.O., Leite E.L. Sulfated fucans extracted from algal Padina gymnospora have anti-inflammatory effect. Braz. J. Farmacogn. 2012; 22(1): 115-22.
8. Hlawaty H., Suffee N., Sutton A., Oudar O., Haddad O., Ollivier V., Laguillier-Vorizot C., Gattegno L., Letoumeur D., Chamaux N. Low molecular weight fucoidan prevents intimal hyperplasia in rat injured thoracic aorta through the modulation of matrix metalloproteinase-2 expression. Biochem Pharmacol. 2011; 81(2): 233-43. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bcp.2010.09.021.
9. Fitton J.H. Therapies from fucoidan; multifunctional marine polymers. Mar. Drugs 2011; 9(10): 173160. doi.org/10.3390/md9101731.
10. Kastelein J.J., Van der Steeg W.A., Holme I., Gaffney M., Cater N.B., Barter P., Deedwania P., Olsson A.G., Boekholdt S.M., Demicco D.A., Szarek M., LaRosa J.C., Pedersen T.R., Grundy S.M. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation. 2008; 117(23): 3002-9. doi.org/ 10.1161/CIRCULATI0NAHA.107.713438.
11. Kim K.J., Lee O.H., Lee B.Y. Fucoidan, a sulfated polysaccharide, inhibits adipogenesis through the mitogen-activated protein kinase pathway in 3T3-L1 preadipocytes. Life Sci. 2010; 86 (21-22): 791-7. http:// dx.doi.org/ 10.1016/j.lfs.2010.03.010.
12. Patel S. Therapeutic importance of sulfated polysaccharides from seaweeds: updating the recent findings. Biotech. 2012; 2: 171-85. doi.org/ 10.1007/ s13205-012-0061-9.
13. Park M.K., Jung V., Roh C. Fucoidan from marine brown algae inhibits lipid accumulation. Mar. Drugs. 2011; 9(8): l359-67. doi.org/10.3390/md9081359.
14. Tietge U.J. Hyperlipidemia and cardiovascular disease: inflammation, dyslipidemia, and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2014; 25(1): 94-5. doi.org/ 10.1097/ MOL.0000000000000051.
15. Virani S.S., DeBakey M.E., Coulter S.A. Non-HDL cholesterol as a metric of good quality of care opportunities and challenges. Tex. Heart Inst. J. 2011; 38(2): 160-2.
16. Wang H., Fu Z.M., Han C.C. The potential application of marine bioactives against diabetes and obesity. American Journal of Marine Science 2014; 2(1): 1-8. doi.org/ 10.12691/marine-2-1-1.
17. Yang C.H., Tsao S.F., Ko W.S., Chiou Y.L. The oligo fUcoidan inhibits platelet-derived growth factor-stimulated proliferation of airway smooth muscle
cells. Marine drugs 2016; 14(1): 15. doi.org/ 10.3390/ md 14010015.
18. Zaporozhets T., Besednova N. Prospects for the therapeutic application of sulfated polysaccharides of brown algae in diseases of the cardiovascular system: review. Pharm Biol. 2016; 1: 1-10. doi.org/10.1080/138 80209.2016.1185444 .
Сведения об авторах
Крыжановский Сергей Петрович, д.м.н., главный врач ФГБУЗ «Медицинское объединение ДВО РАН» 90022, г. Владивосток, Кирова, 95.
Гельцер Борис Изралиевич, д.м.н, чл.-корр. РАН. Директор Департамента фундаментальной и клинической медицины ДВФУ, Школа Биомедицины, г. Владивосток, о. Русский, кампус ДВФУ, корп. М25, каб. М522.
Иванушко Людмила Александровна, к.м.н., с.н.с. лаб. иммунологии НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П.Сомова. 690087, г. Владивосток, ул. Сельская 1.
Кузнецова Татьяна Алексеевна, д.м.н., зав. лаб. иммунологии НИИ зпидемиологии и микробиологии имени Г.П.Сомова, 690087, г. Владивосток, ул. Сельская 1.
Ермакова Светлана Петровна д.х.н., зав. лаб. химии ферментов ТИБОХ ДВО РАН, 690022, Владивосток, Проспект 100 лет Владивостоку, 159.
Беседнова Наталья Николаевна, д.м.н., академик РАН, гл. науч. сотр. лаборатории иммунологии НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П.Сомова, 690087, г. Владивосток, ул. Сельская 1. тел.: +79147922110; е-mail: [email protected].
© Г.Н. Леонова, 2017 doi: 10.5281/zenodo.345610
Удк: 616.988.25-002
Г.Н. Леонова
влияние специфических антител на процесс элиминации вируса клещевого энцефалита
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова», Владивосток.
Известно, что у лиц, вакцинированных против вируса клещевого энцефалита (КЭ), формируется разный уровень специфического иммунного ответа.
Цель работы: показать в динамике экспериментальной инфекции противовирусную активность специфических антител по отношению к вирусу клещевого энцефалита (КЭ).
Материалы и методы: эксперименты проведены in vitro (на модели клеточной культуры СПЭВ) и in vivo - на модели белых мышей 12-14 г. В работе был использован высоковирулентный штамм Dalnegorsk (Dal) вируса КЭ и иммуноглобулин против КЭ производства «НПО «Микроген».
Результаты. Показана разная степень ингибирующего действия специфических антител против вируса клещевого энцефалита в титрах 1:100, 1:400 и 1:3200. Антитела с титром 1:400, обладая прямым противовирусным действием по отношению к эпидемически значимой дозе (3 lg ТЦД50) вируса КЭ, могут быть эффективны только на ранних стадиях инфекционного процесса; антитела с титром 1:3200 защищают от вируса во все сроки наблюдения (3-72 часа).
Сделано заключение: у лиц, получивших курс специфической вакцинации, имеющих титр антител к вирусу КЭ 1:800 и выше, очередную ревакцинацию можно перенести на следующий год. В предэпидеми-ческий сезон этим лицам рекомендовано исследовать кровь на напряженность иммунитета к вирусу КЭ для решения вопроса о сроках ревакцинации.
Ключевые слова: клещевой энцефалит (КЭ), вирус клещевого энцефалита, антитела, противовирусное действие.
Для цитирования: Леонова Г.Н. Влияние специфических антител на процесс элиминации вируса клещевого энцефалита// Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2017. № 1(68). С. 43-47. doi: 10.5281/zenodo.345610
Для корреспонденции: Леонова Г.Н., д.м.н., профессор, e-mail: [email protected].
Поступила 30.01.17
