CC BY
106
Н.Н. Политова
КОМБИНИРОВАННАЯ БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И
СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ
Кировская государственная медицинская академия
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое про греееирующее эрозивное заболевание суставов иммуновоспалительной природы является одной из главных проблем ревматологии, частота кото рого в популяции достигает 1%[1]. Выраженная боль, прогрессирующая деструкция суставов, ха рактерные для РА, ведут к снижению качества жизни, сокращая ее длительность на 3-7 лет, и ран ней инвалидности, что и определяет социальную значимость этого заболевания. РА как причина выхода на инвалидность, особенно у лиц среднего и пожилого возраста, превышает аналогичный показатель при сердечно-сосудистых заболевани ях и цереброваскулярной болезни [5].
Фактически менее, чем у 20% больных наблю дается относительно доброкачественное моноцик лическое течение болезни с редкими эпизодами обострений, а у двух третей - заболевание харак теризуется медленным, но неуклонным прогресси- рованием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, приводящим к ранней потере тру доспособности. Наконец, у 10% больных наблю дается злокачественное течение заболевания с мно жественным поражением суставов и тяжелым по тенциально смертельным нарушением функции внутренних органов[29]. Смертность при РА осо бенно увеличивается при раннем развитии функ циональной недостаточности суставов, тяжелом течении болезни и присоединении сопутствующих заболеваний сердца и сосудов, инфекционной па тологии, осложнений терапии со стороны желудоч но-кишечного тракт [5].
В последние годы были достигнуты определен ные успехи в лечении РА, что связано с появлени ем эффективных и относительно безопасных НПВС, ранним назначением активной базисной терапии [5], внедрением интенсивной синхронизи рованной терапии большими дозами глюкокорти- коидов и цитостатиков [1], селективной иммуно- депрессией циклоспорином А [8], рациональной комбинацией базисных средств [5], включением в схемы лечения экстракорпоральных методов очи щения крови [16], а также теоретическим обосно ванием и клиническим применением моноклональ- ных антител [3], иммуноглобулиновых препаратов, ферментов[4].
Однако неудовлетворенность результатами ле чения, особенно при длительном наблюдении, окончательно не решенный вопрос о способности базисных средств тормозить рентгенологическое прогрессирование РА, требует постоянного поис ка новых и совершенствование существующих ме тодов лечения, а также разработке рациональных подходов к терапии РА [15].
В настоящее время системная фармакотерапия остается основным направлением в лечении РА. Основные направления фармакотерапии: умень шение симптомов, предотвращение деструкции, нарушения функции и деформации суставов, со хранение качества жизни, достижение клинической ремиссии, увеличение продолжительности жизни. Большой арсенал лекарственных препаратов, ис пользуемых для лечения этого заболевания, тра диционно подразделяют на быстродействующие (противовоспалительные) средства, к которым относят НПВС и глюкокортикоиды и группу ба зисных, медленно действующих. К категории «ба зисных препаратов» относятся препараты, обла дающие способностью за счет различных механиз мов подавлять воспаление и/или патологическую активацию иммунитета, суставную деструк цию.л, 6].
Среди базисных средств цитостатические им- мунодепрессанты считаются наиболее эффектив ными препаратами в терапии тяжелых форм РА [1,6]. Клиническая эффективность цитостатичес- ких иммунодепрессантов в качестве базисной те рапии РА в настоящее время не вызывает сомне ний и подтверждена многочисленными исследова ниями как отечественных, так и зарубежных авто ров, и в подавляющем большинстве случаев впол не сопоставима или превосходит по результатам лечения другие базисные препараты противомаля рийные, препараты золота, Д-пеницилламин. На ряду с клиническим эффектом эти препараты ока зывают положительное влияние на иммунологи ческие нарушения, свойственные РА, т. е. имеют в своей основе патогенетическую направленность
[9].
Одним из направлений, позволяющих в какой- то мере улучшить результаты базисной терапии РА, является внедрение в клиническую практику комбинации нескольких базисных средств. Этот терапевтический прием рекомендуется применять у больных тяжелым, рефрактерным РА при отсут ствии эффекта от монотерапии базисными препа ратами. При этом предполагается получение кли нического эффекта через суммацию (при назначе нии препаратов одной группы) или сочетание раз личных механизмов действия препаратов, назна чаемых в средних (или минимальных) дозах, без увеличения частоты побочных эффектов [15]. По ложительные результаты по клиническому приме нению комбинированной терапии препаратами золота и антималярийных препаратов при РА, опубликованные в начале 60-х годов, послужили основой для апробации разнообразных комбина ций базисных средств, в которые часто включают и цитостатики. В 80-х годах были проведены экс периментальные работы (Р.Пташекас, Д.Вайтке- не и соавт. 1981г.), в которых, на модели экспери- 70 ментального артрита кроликов, была изучена ди намика морфологических признаков синовита при комбинированной терапии. Комбинированная те рапия О-пеницилламином (15 мг/ кг), азатиопри- ном (10 мг/кг) и циклофосфаном (10 мг/кг) приво дила к значительному торможению пролиферации кроющих клеток синовии обратному развитию воспалительной инфильтрации и уменьшению ко личества лейкоцитарных элементов. Эта морфоло гическая динамика была достоверно выражена по сравнению с изолированным назначением изучае мых препаратов [24].
Теоретическое обоснование комбинированной терапии заключается в том, что, во-первых, пре параты участвуют в различных патогенетических механизмах в иммунопатогенезе РА, во-вторых уже есть положительный опыт комбинированной тарапии в онкологии, в-третьих различия в меха низмах действия и фармакодинамических харак теристиках противоревматических препаратов, позволяет ожидать аддитивного или синергичес- кого эффекта при их комбинации. Комбинирован ное применение базисных препаратов дает возмож ность использования более низких доз каждого из препаратов, что снижает риск побочных эффектов. Комбинированная терапия позволяет снизить риск резистентности к одному из препаратов [15].
Основные принципы комбинированной тера пии можно свести к следующим: каждый препарат должен быть эффективен в качестве монотерапии, препараты должны иметь разные механизмы дей ствия, препараты не должны иметь одинаковых побочных эффектов [5].
Среди современных базисных средств в тера пии РА препаратом «выбора» является метотрек- сат (МТ). Первое сообщение об использовании МТ в ревматологии появилось более 40 лет назад [5], а особенности клеточного метеболизма детально изучены в начале 60-х годов. Механизм действия метотреката реализуется через фолатзависимые механизмы, и связан с блокадой ферментов, уча ствующих в обмене фолиевой кислоты. И, несмот ря на то, что МТ в настоящее время является эта лоном индукции ремиссии, общая оценка его эф фективности не превышает 15% [9,4]. Несмотря на то, что побочные эффекты отмечаются у большин ства (до 90%) больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсич ность МТ существенно лучше, чем других базис ных средств. Фактически частота токсических ре акций на фоне лечения МТ приближается к тако вой и, даже порой ниже, чем при приеме некото рых НПВП [6]. Оценка влияния метотрексата на темпы рентгенологического прогрессирования при РА до сих пор окончательно не определена. Мета- анализ опубликованных результатов не позволил четко установить преимущества МТ перед други ми базисными препаратами в отношении влияния на прогрессирование эрозивного процесса, выяв ляемое при рентгенологическом исследовании.
[35]. Однако есть результаты, охватывающие не сколько контролируемых исследований, что дли тельный прием метотрексата (до 90 мес.) замедля ет темпы рентгенологического прогрессирования у больных РА на фоне развития клинической ре миссии [25].
В настоящее время МТ занимает центральное место и в комбинированной базисной терапии РА. Второй базисный препарат при этом чаще присо единяется к метотрексату, не обнаружевшему дос таточного лечебного эффекта. Поскольку при этом возникают обоснованные опасения по поводу сум мирования побочных эффектов, комбинируемые препараты назначаются в уменьшенных дозах. Сочетанное применение базисных средств в зави симости от конкретных условий может осуществ ляться по-разному: в одних случаях терапия начи нается с одновременного назначения двух препа ратов, в других - второй препарат присоединяет ся к уже используемому, но оказавшемуся недоста точно эффективным базисному средству. В неко торых работах комбинированная базисная тера пия проводилась с заранее запланированной це лью добиться более быстрого и выраженного улуч шения с тем, чтобы после этого отменить один из использованных препаратов [15]
К настоящему времени проведено клиническое изучение ряда различных комбинаций базисных препаратов в терапии РА. Некоторые из таких комбинаций, вопреки ожиданиям, оказались пол ностью неэффективными.
Прежде всего это относиться к сочетанному назначению Д-пеницилламина с хинолиновыми препаратами. Одновременное применение как Д- пеницилламина и хлорохина, так и Д-пеницилла- мина и плаквенила [15] не имело никаких преиму ществ перед изолированным назначением каждо го из этих препаратов и в то же время привело к нарастанию побочных эффектов.
Комбинированное назначение таких эффектив ных препаратов, как МТ и азатиоприн, также ока залось неоправданным
[36]. Соответствующее двойное слепое исследование, проведенное у 209 больных РА, обнаружило, что данная комбинация по своей терапевтической эффективности не пре восходила МТ, а по токсичности была несколько выше. Кроме того, имеется сообщение о развитии острой лихорадочной реакции у 4 из 43 больных РА, получавших комбинированное назначение МТ и азатиоприна, причем у двух из них данная реак ция развилась вновь после возобновления терапии. По-видимому этот феномен имеет аллергическую природу.
В двух крупных двойных слепых сравнительных исследованиях эффективности МТ, сульфосалази- на и их комбинации у больных ранним РА [22] эта комбинация не продемонстрировала каких-либо достоверных преимуществ. Еще в одном длитель ном (56-недельном) двойном слепом исследовании [ 15] сопоставлялось применение сульфосалазина и комбинации сульфосалазина, МТ и преднизолона, который назначался в дозе 60 мг в день с последу ющей отменой в течение 28 недель. После отмены преднизолона клинические различия между обей ми группами стали незначительны. Однако, радио логические признаки прогрессирования болезни при комбинированном лечении были выражены меньше.
НА. Носков в своих работах отмечал отсут ствие достоверной разницы в динамике клиничес ких показателей при применении одновременно 2- х цитостатиков - циклофосфана и метотрексата по сравнению с монотерапией метотрексатом [13].
Неоднозначные результаты были получены при комбинировании препаратов золота с другими базисными средствами. Так Scott и соавт. нашли, что присоединение плаквенила к парентеральным препаратам золота приводит к умеренному (на 10%) улучшению результатов. Однако, это отно сится лишь к динамике суммарного индекса оцен ки результатов. При сравнении конкретных пока зателей терапевтического эффекта различия меж ду препаратами золота и их комбинацией с плак- венилом были недостоверными. Данная комбина ция сопровождалась увеличением побочных эф фектов.
Н. Williams и соавт. [37] сравнивали эффектив ность МТ (7,5 мг/нед.), ауранофина (бмг/сут) и их комбинации у 335 больных РА. Существенных раз личий по клинической эффективности между срав ниваемыми группами не
зарегистрировано (улуч шение было получено в 33 и 37% случаях), а часто та тяжелых побочных действий была выше при комбинированной терапии (21%), по сравнению с группой больных, получавших монотерапию пре паратами в сочетании с плацебо (15%). По данным R. Rau [30], проведшего открытое испытание МТ и комбинации МТ и парентерально вводимого золота у 271 больного РА, по эффективности и переносимости сравниваемые группы не различа лись. Однако, больные, получавшие комбиниро ванное лечение, изначально имели более тяжелые проявления РА.
В то же время, в ряде работ как отечественных, так и зарубежных авторов результаты комбини рованного базисного лечения оказались весьма ободряющими.
Я.А. Сигидин и Г.Н. Жуковская [14] сопостав ляли эффект препарата золота для приема внутрь ауранофина, метотрексата и их комбинации. Ав торы нашли, что указанная комбинация приводит к более раннему развитию клинического улучше ния, в последующем эти различия сглаживаются. Переносимость комбинации была по меньшей мере не хуже, чем при монотерапии. При комби нации препарата золота для парентерального при менения (кризанол) и МТ результаты лечения не были лучше, чем после монотерапии [14, 15].
Необычно высокий клинический эффект соче- тайной терапии двумя цитостатиками (метотрек- сат и азатиоприн) в сочетании с противомалярий ными препаратами у больных с серопозитивным РА был описан McCarty et al. 1995. Авторы отме тили клиническое улучшение у 169 из 175 наблю даемых пациентов, при этом в 43% отмечена ре миссия болезни, а суточная доза преднизолона у гормонозависимых больных была уменьшена с 9,3 до 5,9 мг [27].
В то же время в другом исследовании, прове денном С. Haagsma и соавт. [22] выявили более высокую эффективность комбинированной тера пии МТ(7,5 мг/нед. с постепенным увеличением до 15 мг/нед.) и сульфосалазина (2000 мг/день) по сравнению с монотерапией МТ у 40 больных ак тивным РА, резистентных к сульфосалазину при сходной токсичности. Анологичные данные полу чены Е. Morand и соавт. [28], продемонстрировав шими отсутствие нарастания частоты побочных эффектов на фоне комбинированной терапии МТ и сульфосалазином и возможность более длитель ного лечения.
Серия исследований посвящена оценке эффек тивности комбинированной терапии МТ и анти малярийными препаратами. Интерес к этой ком бинации возник после исследований J. Fries и со авт. [20], которые обнаружили, что при сочетай- ном назначении МТ и гидроксихлорохина досто верно снижается частота гепатотоксических по бочных эффектов МТ. По мнению авторов это свя зано с гепатопротективным действием аминохино- линовых препаратов за счет способности вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов. Однако, по данным Seideman и соавт.[31], у больных РА, леченных МТ, прием антималярийных препаратов вызывает снижение уровня МТ в плазме. Этот эф фект связывают со способностью аминохинолино- вых препаратов уменьшать биодоступность МТ. Тем не менее, в контролируемом исследовании, выполненном D. Clegg и соавт. [9], были получены данные об определенных преимуществах комби нированного использования МТ и гидроксихлоро хина по сравнению с монотерапией этими препа ратами. Было показано, что гидроксихлорохин пролонгирует продолжительность ремиссии пос ле отмены МТ и сокращает частоту и длительность обострений. М. Ferras отмечает, что комбиниро ванная терапия МТ и гидроксихлорохином более эффективна в отношении влияния на суставной счет, силу сжатия кистей и функциональную спо собность больных.
Г.Д. Иммамендинова, Н.В. Чичасова, E.JI На сонов оценивали эффективность монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и плаквенилом у 55 больных РА. Комбинированная терапия МТ и плаквенилом продемонстрировала более ста бильное влияние на клинические проявления РА, по критериям ACR через 6 мес. улучшение наблю далось у 48% больных 1 группы и 39% 2 группы. Комбинация МТ и плаквенила способна замедлять 72 темпы рентгенологического прогрессирования через 6-12 мес. непрерывной терапии [5].
Czuka et al. в открытом неконтролируемом ис следовании при проведении комбинированной те рапии циклофосфаном, азатиоприном и противо малярийными средствами отмечает очень высокую частоту клинического улучшения (96%) у больных РА, при этом на фоне многочисленных нетяжелых побочных действий в течение 6-8 лет было заре гистрировано 3 смертельных случая от злокаче ственных новообразований. Комбинированная терапия ауронофином, хлорокином и метотрек- сатом у больных РА в течение 2-х лет показала хорошую клиническую эффективность (87% улучшения) при отсутствии случаев отмен пре паратов, связанных с токсичностью [29].
В последнее время особый интерес превлек- ло изучение возможности комбинированной те рапии МТ и ЦсА, эффективность которой была продемонстрирована в экспериментальных ис следованиях на модели коллагенового артрита [8, 17]. В недавних исследованиях [21] было уста новлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА при водит к увеличению концентрации МТ в плазме на 26% и снижение концентрации основного ме таболита МТ на 80%. При этом какого-либо из менения метаболизма самого ЦсА не наблюда ется. Таким образом, в процессе комбинирован ной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый ра нее не известный тип синергического действия лекарственных препаратов, который с одной сто роны может обуславливать увеличение антиартри тических действий МТ, с другой - к снижению по бочных реакций.
По данным Tugweel и соавт. у больных с тяже лым РА, у которых на фоне монотерапии МТ от мечается неполное клиническое улучшение, ком бинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА по зволяет добиться статистически достоверного улучшения показателей. Высокая эффективность и хорошая переносимость комбинированной тера пии МТ и ЦсА подтверждена и в других исследо ваниях.
Открытое контролируемое исследование эф фективности комбинированной терапии лефлюно- мидом и МТ у больных РА продемонстрировало достаточно высокую эффективность данной ком бинации [33].
Полученные результаты комбинированной те рапии МТ с антагонистом ИЛ-1 рецептора (Anakinra), подавляющий активность ИЛ-1, позво ляет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улуч шить качество жизни и замедлить рентгенологи ческое прогрессирование поражения суставов [6, 18].
Получены обнадеживающие результаты, свиде тельствующие об эффективности комбинирован ной терапии МТ в сочетании с препаратом Etanercept (рекомбинантный растворимый
ФНО-а рецептор, соединенный с Бс фрагментом 1^ О) [34, 7, 23, 26].
Обобщая материалы по комбинированному применению базисных препаратов для лечения РА, следует признать, что, несмотря на нарастающую популярность этого метода, его место в общей си стеме терапии этого заболевания окончательно еще не определено в связи с недостаточной пред сказуемостью лечебного эффекта, реальным рис ком нарастания лекарственной непереносимости и необходимостью особенно тщательного и регу лярного наблюдения за больными в течение дли тельного времени. Таким образом, данная пробле ма требует дальнейшего изучения.
Для расширения возможностей базисной тера пии РА в 80-х годах Бененсоном Е.В. и Немцовым Б.Ф. был предложен, апробирован и внедрен в кли ническую практику противоопухолевый препарат проспидин. Проспидин применяется в клиничес кой онкологии как активный противоопухолевый препарат при проведении химиотерапии злокаче ственных опухолей различной локализации. Про спидин обладает иммунодепрессивным действием. Наличие у проспидина иммунодепрессивных свойств не вызывает снижения общей неспецифи ческой резистентности организма. Установлена самостоятельная противовоспалительная актив ность проспидина. Наличие самостоятельного анальгетического, антиэксудативного и жаропони жающего действия проспидина, не уступающего по этим параметрам другим цитостатическим сред ствам, подтверждено экспериментальными рабо тами на модели асептического воспаления. Про спидин оказывает благоприятное влияние на фун кцию коры надпочечников. Есть данные об успеш ном применении проспидина в ревмотологии при СКВ [2] и РА [10, 11]. Установлено, что проспи дин, применяемый при СКВ, оказывал противо воспалительное и иммунодепрессивное действие. Применение проспидина при СКВ на фоне сниже ния дозы кортикостероидов позволяет уменьшить активность СКВ и вызвать ремиссию. Наиболее выражено его влияние на люпус-нефрит, суставной синдром и цитопению. Также установлено норма лизующее влияние проспидина на иммунологичес кие сдвиги, свойственные СКВ. В сравнительном исследовании проспидин превосходит азатиоприн по выраженности и быстроте вызываемого поло жительного клинического эффекта. Есть данные об успешном применении проспидина у больных с РА, в т.ч. в открытом контролируемом исследова нии по сравнению с ЦФ и МТ. Применение про спидина в режиме малых доз у 114 больных РА в открытом контролируемом исследовании показы вает клинический эффект у 80% больных РА на стационарном этапе и у 72% в процессе поддержи вающей терапии и способность вызывать ремис сию. По непосредственным результатам лечения проспидин превосходит циклофосфан (частота улучшения 83 и 70% соответственно) за счет более быстрого и выраженного противовоспалительно го эффекта, лучшей переносимости и меньшей ча стоты побочных действий (34 и 45% соответствен но) [12].
В сравнительном контролируемом рандомизи рованном исследовании пульс-терапии проспиди- ном и МТ установлено более раннее наступление клинического эффекта (на 1-2 нед.) в случае при менения проспидина, что проявляется более луч шими результатами лечения на стационарном эта пе (улучшение 79 и 48% соответственно), сопоста вимыми показателями эффективности к 12 мес.те- рапии: улучшение - 72-80%, ремиссия -12-10%. От мена МТ в 19,3% связана с побочными действия ми и 12,7% в связи с отсутствием эффекта. Отмена проспидина обусловлена в меньшей мере (4,8%) по бочными действиями и чаще вторичной (23,2%) ре зистентностью к препарату [10].
Сравнительный анализ эффективности пульс- терапии проспидином и циклофосфаном, в откры том контролируемом 12-месячном исследовании, показал сопоставимые общие результаты лечения (клиническое улучшение в 72,3 и 70%, ремиссия 12,7 и 10%) и выявил преимущество проспидина по меньшей частоте побочных действий и осложне ний, потребовавших отмены препарата (4,8 и 21,9% соответственно). Лучшая переносимость проспи дина позволяет окончить лечение к 12 мес. наблю дения 75,8% больных по сравнению с 47,6% в слу чае применения циклофосфана [11].
Внутрисуставное применение проспидина ока зывает достаточно быстрый и выраженный про тивовоспалительный эффект на локальные прояв ления синовита у больных РА, что проявляется положительной динамикой субъективных и объек тивных показателей суставного синдрома.
Литературные данные указывают на достаточ но высокую эффективность проспидина в качестве монотерапии при лечении РА, аМТ считается «зо лотым стандартом» фармакотерапии РА [6]. Нами (Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова
Н.Н.,) была предложена новая комбинация двух базис ных препаратов в терапии РА-проспидин и метот- рексат (положительное решение о выдаче патента на изобретение №2001125695/14(027311) от 29.08.2002.).
Исследование проведено у 60 больных досто верным РА, преимущественно женщины(53), 4-5- го десятилетия жизни со средней длительностью болезни 5,4 года, с полиартритическим суставным синдромом и системными проявлениями (46) в виде похудания, анемии, аллопеции, ревматоидных уз лов, лимфоаденопатии, лихорадки, признаков вто ричного кожного васкулита, нейропатии, эписк- лерита, синдрома Шегрена. 48 были серопозитив- ны по РФ, стероидозависимость выявлена у 17. Больные имели II (51) и III (9) степени активности, 1-Ш стадии болезни, преимущественно быстро прогрессирующее течение. 48 были серопозитив- ны по РФ. У 46 больных выявлялись анти-ДНК,
Для оценки эффективности терапии использо вали общепринятые клинические, лабораторные, и иммунологические показатели активности забо левания. Из инструментальных методов использо вались ЭКГ, ЭХОКС, рентгенография грудной клетки и суставов, УЗИ брюшной полости, почек и суставов. Из специальных методов оценивали уровень стабильных метаболитов N0 в сыворот ке крови и моче с предварительным осаждением белков методом спектрофотометрии с реактивом Грисса. Выраженность клинического эффекта оце нивали по динамике АСИ. критериев (20, 50, 90%), влиянию на потребность в ГКС и НПВС, частоте и характеру побочных действий. При анализе под держивающей терапии ремиссию заболевания оце нивали по критериям АРА.
Результаты обрабатывали методом вариацион ной статистики с оценкой различия в динамике при помощи достоверности I по Стьюденту, на осно вании руководства «Медико-биологическая стати стика» Глянц Ф. (пер. с англ.). -М. «Практика» 1998 г. 459 с. Электронная версия для ^¥тс1о\¥з «Вюз1а1-4.03».
В процессе комбинированной терапии проспи- дина и МТ отмечена положительная динамика клинических показателей,
отражающих выражен ноеть суставного синдрома (табл. 1). Произошло достоверное уменьшение боли, суставного индек са и длительности утренней скованности. Из объек- тивных показателей достоверно установлено уменьшение количества воспаленных припухших суставов, уменьшение утренней скованности, а так же положительная динамика функциональных по казателей. При применении комбинированной те рапии проспидином и МТ положительная динами ка клинических показателей наступала уже на ста ционарном этапе лечения и сохранялась в более поздние сроки наблюдения (3-6-12 мес.).
Динамика клинических показателей у больных РА под влиянием комбинированной терапии проспидином и метотрексатом
Таблица 1
Показа Этапы наблюдения
тель До леч. п=60 1 мес. п=56 3 мес. п=56 бмес. п=53 12 мес. п=52
Суставной индекс (баллы) 21,12±9,8 5,9±2,3*** 5,49±1,8*** 5,36±3,31*** 3,07+0,89***
Боль по ВАШ (мм) 60,2±8,2 30,6+14,4*** 23,19±11,4*** 20,8±12,3*** 15,24±3,05***
Количест во воспа ленных суставов 14±3,2 2,7±0,03*** 1,96±0,07*** 1,93±0,08*** 0,55±0,031***
Количест во болез ненных суставов 30,39±12,8 12,5*1,46** 9,41±1,7*** 8,5±2,36*** 4,93±0,04***
Длитель -ность утренней скованности (мин) 308,1 ±40,1 59,3±7,6*** 38,9±12,8*** 22,9±11,9*** 14,9+3,2***
Функцио нальный тест Ьее (баллы) 16,1±5,3 7,7±2,9** 7,37±2,86** 7,4±2,03** 6,24+1,6**
Примечание: здесь и в табл. 2: достоверность различий по отношению к показателям до лечения: *- р 0.05.**- р<0,01,***- р<0,001.
Соответственно положительной динамике кли нических показателей под влиянием комбиниро ванной терапии проспидином и МТ происходило снижение лабораторных и иммунологических по казателей, отражающих активность болезни: СОЭ, СРВ, уровня ЦИК и титров РФ (табл. 2). Приме нение проспидина и МТ оказало положительное влияние и на стероидозависимость у больных РА.
Удалось уменьшить суточную потребность в сте роидах на 10-30% у четверти больных и на 50% еще у трети больных, а у 5 больных, принимавших не- болыцие дозы стероидов (10-15мг/сут.), их полно стью отменить.
Таблица 2
Динамика основных лабораторных показателей у больных РА под влиянием комбинированной терапии ____________________________________ппоспитином и метотрексатом_____________________________________
Показатель Этапы наблюдения
До леч. п=60 1 мес. п=56 3 мес. п=56 6 мес. п=53 12 мес. п=52
СОЭ (мм/час) 38,6+11,3 25,1+7,2* 22,8+8,54** 18,4+3,1** 15,83+2,6***
СРВ (мг/дл) 35,9+14,1 17+1,3** 12,21+0,43*** 9,5+0,59*** 8,2+0,72***
Фибриноген (г/л) 5,25 ±0,98 4,75+0,78* 3,97+0,97** 2,29+0,87** 1,9+0,69***
Глобулины (%) 61 10,66+1,3 9,88+0,98* 8,64+0,98* 8,99+1,78* 8,95+0,97*
г 22,46±1,5 15,7+1,92** 10,92+1,85** 9,28+1,88** 8,97+1,74**
РФ (титр) 135,9± 18,5 62,9+7,9** 45,8+3,07*** 43,9+4,2*** 35,9+5,8***
ЦИК, ед. опт. пл. 95,48±5,1 75,5+4,18* 69,68+8,65* 60,1+8,97* 52,36+4,63*
В ходе исследования выявлено достоверное уве личение концентрации стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и моче у больных РА по сравнению с контрольной группой здоро вых доноров. При сравнении больных РА с нали чием или отсутствием артериальной гипертензии (АГ), было установлено, что у больных РА с АГ показатели стабильных метаболитов оксида азо та были достоверно ниже, чем у больных РА без АГ как в сыворотке крови, так и моче. Отмечены достоверно более высокие показатели стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и моче у больных РА с экстраартикулярными про явлениями, по сравнению с группой больных РА без экстраартикулярных проявлений. У больных РА серопозитивных по ревматоидному фактору показатели стабильных метаболитов оксида азо та были достоверно выше, по сравнению с боль ными РА серонегативными по ревматоидному фактору. При проведении корреляционного ана лиза уровня показателей стабильных метаболитов оксида азота и некоторых клинических особенно стей болезни отмечена прямая сильная корреляция (г=0,41, р <0,001) уровня показателей стабильных метаболитов оксида азота с увеличением индекса тяжести болезни, наличием экстраартикулярных проявлений и наличием сопутствующей артериаль ной гипертензии. И отсутствие связи между уров нем стабильных метаболитов оксида азота сыво ротки крови и мочи и полом, возрастом и стажем болезни.
При изучении динамики показателей стабиль ных метаболитов оксида азота в процессе лечения было установлено, что к
3 месяцу лечения наблю далась тенденция к снижению уровня стабильных метаболитов оксида азота по сравнению с показа телями до лечения, а к 6-12 месяцам лечения отме чено достоверное снижение показателей стабиль ных метаболитов оксида азота.
При оценке общих результатов лечения (табл.З), с использованием критериев ACR вы явлено, что клинический эффект проявляется в полной мере на 2-6 неделе терапии, а к 12 меся цам лечения у половины больных отмечено улуч шение на 50% согласно ACR критериям. Ремис сия наблюдалась у 12 человек, отсутствие эффекта у 2 человек.
Таблица 3
Динамика АСЬ{ - критериев у больных РА под влиянием комбинированной терапии проспидином и метотрексатом
КритерайАСИ 3-6 мес. п=56 6-8 мес. п=53 8-10 мес. п=53 10-12 мес. п=52
ACR20% 32 22 21 18
ACR50% 16 26 28 29
ACR70% 4 2 3 3
отсутствие эффекта и отмена препарата 4 3 1 2
Отрицательной динамики рентгенологических изменений у больных, получавших проспидин и МТ за 12 месяцев лечения не отмечено. Переход в более тяжелую стадию (из II в III) с развитием эро зивного процесса в суставах кисти произошел у 1 больного на 9 месяце лечения. В анамнезе у паци ента отмечалась резистентность и к другим видам базисной терапии.
Переносимость комбинированной терапии про спидином и МТ в процессе лечения была вполне удовлетворительной. Побочные действия различ ной степени выраженности возникали у трети больных (34%), однако их характер и тяжесть были различными. Чаще возникали побочные действия со стороны нервной системы (парестезии, повы шенная чувствительность к холоду) - 5%, прехо дящие нарушения менструального цикла (5%), уме ренное повышение активности печеночных фер ментов (5%). Реже возникали преходящая умерен ная протеинурия (3%) и невыраженные дизуричес- кие явления (3%) без изменений со стороны анали зов мочи и мочевого пузыря. Все эти побочные действия были доброкачественными, преходящи ми и не требовали отмены препаратов. Развитие выраженных церебральных расстройств (5%), про являющихся сильными головными болями, голо вокружением, гипотонией, а также развитие кож ного дерматита (1,6%), повышение креатинина (1,6%) и диспепсические расстройства (5%) послу жило поводом для отмены препаратов.
Заключение
До сих пор место комбинированной базисной терапии РА окончательно не определено. Это и послужило поводом для нашего исследования.
Комбинированная терапия проспидином и МТ обладает выраженным клиническим эффектом при РА по данным открытого контролируемого иссле дования, позволяет подавить активность заболе вания на ранних этапах лечения и позволяет замед лить темпы рентгенологического прогрессирова ния. Комбинированная терапия проспидином и МТ позволяет уменьшить потребность в ГКС и НПВС. Уровень стабильных метаболитов оксида азота у больных РА может являться показателем, отражающим степень тяжести и наличие экстра артикулярных проявлений, а также дополнитель ным критерием оценки эффективности проводи мой терапии.
Побочные действия комбинированной терапии проспидином и МТ являются не тяжелыми, обра тимыми и не требуют в большинстве случаев от мены препаратов.
Список литературы
1 .Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни. Под ред. В.А. Насо новой, Н.В. Бунчука,- М.: Медицина, 1997. - С.257-295.
2.Бененсон Е.В., Миррахимова Э. М. Клиничес кая эффективность проспидина при системной красной волчанке.//Тер.архив,- 1989,-№5.-С.21- 26.
3.Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Скуркович С В. и др. Новые направления антицитокиновой терапии ревматоидного артрита//Клин.ревматология. - 1997 г. -№3.-С.9-16.
4.Мазуров В.И., Лила AM. Ревматоидный ар трит (клиника, диагностика, лечение). - СПб., «Мед. Мае. Медиа», 2000 -96 с.
5.Насонов Е.Л. Метотрексат. // Противовос палительная терапия ревматических болезней. Под ред. E.JI. Насонова.М.
1996. - С.143-168.
6.НасоновЕ.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: мо- ноклональные антитела к фактору некроза опухо ли. РМЖ, 2001, 9, 7-9, 280-284.
I .Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоид ного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ, 2002,10, 6,294-301.
8.Насонов Е.Л., Тареева И.Е. Перспективы применения циклоспорина А в ревматологии и нефрологии//Тер.архив,-
1997. -№8. - С. 62-64.
9.Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы.//Врач - 1999,- №5. - С.5-9.
10.Немцов Б. Ф., Бененсон Е.В.,Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии про спидином и метотрексатом при ревматоидном артрите(12 мес. контролируемое исследование). Клин, медицина 1998. №8. - С. 25-28.
II .Немцов Б.Ф.,Тимина О.В..Смирнова Л.А. Пульс-терапия проспидином и циклофосфаном при РА. II Всероссийский съезд ревматологов. Те зисы. Тула. 1997. С. 136.
12.Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Бешиенов А.Д., Миррахимова ЭМ. Проспидин в терапии ревма тоидного артрита. Ревматология, 1990, №3, С.44- 48.
13.Носков СМ. Клиническая эффективность комбинированного применения метотрексата и циклофосфана при ревматоидном артрите. //Со временные прблемы ревматологии. I съезд ревма тологов России. Тезисы. Оренбург. -1983,-С.305- 306.
14 .Сигидин Я. А., Муравьев Ю.В., Жуковская Г.Н. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита./АГер.архив - 1990, №5. - С.8-12.
15.Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО». - 2001, 328 с.
16.Соловьев С.К. Экстракорпоральные методы лечения. // Ревматические болезни. Ред. В.А. На сонова, Н.В. Бунчук -М,- 1997. - С.125-127.
M.Brahn Е., Peacock D.J., Banquerico M.L. Supresion of collagen induced arthritis by combination of cyclosporin A and methotrexate. Arthritis Rheum.1991; 34: 1282-1288.
11.Bresniman B. Treatment of rheumatoid arthritis with interleukin 1 receptor antagonist. Ann Rheum. Dis.,1999, 58,suppl.
1,96-98.
19.Ferraccioli G.F., Bartoli E. Xenobiotics or biological response modifiers? Methotrexate remains the anchor drug for rheumatoid arthritis. Clin.Exp.Rheumatol. 1998; 16: 662-666.
20 .Fries J.F. Effectivness and toxicity considerations in outcome directed therapy in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol. 1998;
23 (Suppl.44): 102-106.
21.Gonzalez-Gay M, Garcia-Porrua C., Ibanez D., et al. Long-term followup of patient reeeving combination therapy with cyclosporin and methotrexate. Arthritis Rheum.1998; 41: 1703-1704.
22 .Haagsma C., van Reid P., de Rooil D.J., van der Putte. Combination of sulphosalazine and methotrexate. Versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Brit. J. Rheumatol. 1997;36:1082-1088.
23.Harrimun G., Happer L.K., Schaible T.F. Summary of clinical trails in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNF- a treatment.//Ann Rheum. Dis., 1999,v.58(suppl.l), p.61-64.
24.Hazleiman B.L. The comparative incidence of malignant diseases in rheumatoid arthritis exposed to different treatment regimens.//Ann.Rheum.Dis.-1992- V.41-Suppl.l-P.12-17.
25.Kerstens P.J.S.M.., Boerbooms A., Jeurissen M.E.C., et al. Methotrexate and azathyoprine in RA: radiologic progression after 4 years. A prospective study. Arthritis Rheum.1998;41(Suppl.):S727.
26Maini R.,Brcedveld F.C.,Kalden J.R.,et.al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of, an anti-TNF- 6 combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis 11 Arthritis Rheum.1998; 41: 1552-1563.
21 McCarty D.J.,Harman J. G. Grassonovich J.L. et al. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis.// J.Rheumatol.-l995-V.22-№9- P. 1636-1645.
28Morand E.F., Axtens R.S.K., Littejohn G.O. Combination methotrexate and sulphosalazine therapy in patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1999;36 (suppl.):S-53.
29.Pincus T. Rheumatoid arthritis: a medical emergency. Scand. J. Rheumatol. 1994;23 (suppl. 100):21-30.
30.Rau R., Schleusser B., Herbon G., Karger T. Long-term treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. J.Rheumatol. 1997; 24: 1881-1889.
31 .Seidemann P., Albertioni R., Berck ()., et al. Chloroquine reduced the dioavailability of methotrexate in petient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999,37:830-833.
32.Van De Putte L.B.A., van Gestel A.M., van Riel P.C. Early treatment of rheumatoid arthritis: rationale, evidence and implications. II Ann Rheum. Dis.-1998.-V.57-P.511-512.
33 .Weinblatt M., Kremer J.M.,Coblyn J.S., et al. Leflunomid plus methotrexate in refractory rheumatoid arthritis: a pilot study.
II Arthritis Rheum. 1997;40(suppl9):S 193
34.Weinblatt M.,Kremer J.M.,Bankhurst A.D.,et al. A trial of entanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis reeeving methotrexate. //N.Engl.J.Med.1999; 340: 353-359.
35. Weinblatt M.E., Polisson R., Blotner S.D., et al. The effect of drug therapy on radiographic progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.,1998;36:613-619.
36.Wilkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M., et al. Comparison of azathyoprine, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992;35:849- 856.
37.Williams H., WordJ.R., Reading J.C., et al. Comparison of auronofin, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1992;35:259-269.
Summary
COMBINED THERAPY OF RA. REVIEW OF LITERATURE AND OWN DATA
Politova N.N.
The article offers review of the literature on combined drug therapy of RA.
The efficiency of combination of basic drug therapy with prospidin and methatrexate was investigated in patients with RA. Clinical effect of combined therapy with prospidin and methotrexate has been proved. Evaluation of efficiency of combined therapy according to ACR criteria, frequency of side effects and effect on progress of radiographic alterations of rheumatoid arthritis were investigated.
