CC BY
21
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Комбинация алоглиптина и пиоглитазона при сахарном диабете 2 типа
Моргунова Т.Б.
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation), к концу 2021 г. число людей с СД2 достигло 537 млн и продолжает расти. Учитывая прогрессирующее течение заболевания, большинству пациентов требуется назначение комбинации сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза. В представленном обзоре литературы обсуждаются преимущества и недостатки назначения комбинации препаратов алоглиптина и пигли-тазона у пациентов с СД2.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Моргунова Т.Б. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона при сахарном диабете 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2. C. 47-56. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-2-47-56
Статья поступила в редакцию 12.04.2023. Принята в печать 09.06.2023.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа; лечение; алоглиптин; пиоглитазон; тиазолидиндионы
Alogliptin and pioglitazone combination for type 2 diabetes mellitus
Morgunova T.B. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry
of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is one of the most common endocrine diseases. According to the International Diabetes Federation, by the end of 2021, the number of people with T2DM has reached 537 million and continues to grow. Given the progressive course of the disease, most patients need the combination of hypoglycemic drugs that affect different components of pathogenesis. This literature review discusses the advantages and disadvantages of prescribing a combination of alogliptin and pioglitazone in patients with T2DM.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The author declare no conflict of interest.
For citation: Morgunova T.B. Alogliptin and pioglitazone combination for type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (2): 47-56. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-2-47-56 (in Russian) Received 12.04.2023. Accepted 09.06.2023.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus; treatment; alogliptin; pioglitazone; thiazolidinediones
По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), к концу 2021 г. число людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) достигло 537 млн и продолжает расти. Согласно прогнозам IDF, к 2045 г. СД будут страдать 629 млн человек [1]. Известно, что доля людей с ожирением и инсулинорезистентностью
среди пациентов с СД2 достаточно велика и, по данным ряда авторов, превышает 85% [2, 3]. Закономерно, что распространенность СД2 у людей с ожирением по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела, значительно выше. Согласно результатам крупного российского эпидемиологического исследования NATION, в группе людей с ин-
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 12, № 2, 2023
47
дексом массы тела (ИМТ) <25 кг/м2 распространенность СД2 составила 1,1%, а в группе с ИМТ от 25 до 30 кг/м2 - 3,9%. У пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) распространенность СД2 достигает 12,0%. Причем распространенность СД2 у людей с ожирением была сходной у женщин и мужчин во всех возрастных группах (20-44, 45-59 и 60-79 лет) [4].
Патогенез СД2 достаточно сложный, в основе гипергликемии лежат 3 основных механизма: инсулинорезистентность, дисфункция в-клеток и избыточная продукция глюкозы печенью. Важную роль играют и другие факторы: нарушение секреции инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида-1, избыток глюкагона, усиление реабсорбции глюкозы в почках.
Имеющиеся на сегодняшний день классы сахароснижаю-щих препаратов позволяют воздействовать на разные звенья патогенеза СД2. Базовым препаратом остается метформин. В составе комбинированной терапии могут быть использованы препараты разных классов, выбор в значительной степени определяется доминирующей клинической проблемой у пациента. Так, согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, в некоторых клинических ситуациях [наличие атеросклеро-тических сердечно-сосудистых заболеваний, хронической сердечной недостаточности, хронической болезни почек (ХБП), ожирения, риска гипогликемий] определенные классы сахароснижающих средств (либо отдельные препараты) имеют доказанные преимущества [1]. Например, больным с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано использовать в составе сахароснижающей терапии ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, обладающие доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами. Пациентам с высоким риском гипогликемий рекомендовано назначение в составе сахароснижающей терапии препаратов с низким риском их развития - метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2, тиазолидиндионов (ТЗД). За последние годы в качестве комбинированной терапии все чаще назначают сахароснижающие препараты новых классов: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.
Для снижения риска макрососудистых осложнений - основной причины ранней инвалидизации и смертности пациентов, необходим многофакторный подход, который включает эффективное и безопасное снижение гликемии, коррекцию артериального давления и показателей липидного спектра. Отсрочка интенсификации при СД2 зачастую касается не только сахароснижающей, но также антигипертензивной и гиполи-пидемической терапии.
По результатам анализа базы данных 254 925 пациентов с СД2, проживающих в Великобритании, у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в возрастных группах (18-39, 40-49 и 50-59 лет) в среднем до назначения терапии проходило 20,4 мес [95% доверительный интервал (ДИ) 20,3-20,5], 10,9 мес (95% ДИ 10,8-11,0) и 9,5 мес (95% ДИ 9,4-9,6) при выявленной дислипидемии и 28,1 (95% ДИ 28,0-28,2), 19,2 (95% ДИ 19,1-19,3) и 19,9 мес (95% ДИ 19,820,0) при артериальной гипертензии [5].
Очевидно, что такая отсрочка в назначении и интенсификации терапии сопряжена с более высоким риском поздних и прежде всего макрососудистых осложнений. По сравнению с пациентами с уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc) <7% у пациентов с уровнем HbAlc >7% задержка на 1 год в интенсификации терапии сопровождалась значимым повышением риска инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сердечной недостаточности (СН) [6].
Именно поэтому достижение оптимальных показателей гликемического контроля, липидного спектра и артериального давления (АД) - это стратегия, предложенная в большинстве руководств по лечению СД2.
Механизм действия и история применения тиазолидиндионов
Один из классов сахароснижающих препаратов - ТЗД (гли-тазоны). Действие ТЗД опосредовано снижением инсулиноре-зистентности. ТЗД - синтетические лиганды специфических ядерных рецепторов PPARy (у-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом). PPARy экспрессируются преимущественно в ядрах клеток скелетных мышц и жировой ткани, а также печени. Активация PPARy модулирует транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что в присутствии эндогенного инсулина ведет к повышению транспорта глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК) в ткани. ТЗД повышают экспрессию и транслокацию переносчиков GLUT-1 и GLUT-4, что увеличивает поглощение глюкозы жировой и мышечной тканями. Таким образом, применение ТЗД приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсули-норезистентности. Восстановление рецепции инсулина на клеточном уровне способствует основному метаболическому пути биологических эффектов инсулина, снижая митотический, пролиферативный компонент действия инсулина.
История применения ТЗД в клинической практике уже достаточно длительная. В 1988 г. был синтезирован трогли-тазон, а в 1997 г. он был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food Drug Administration, FDA) для лечения СД2. Через несколько недель появились первые сообщения о потенциально высокой гепатотоксичности троглитазона, поэтому в марте 2000 г. троглитазон был запрещен FDA [7].
В это же время были синтезированы препараты росиглита-зон и пиоглитазон, одобренные FDA для лечения СД2. В 1999 г. в литературе появились первые сообщения о сердечно-сосудистых рисках, ассоциированных с приемом росиглитазона. В 2007 г. был опубликован метаанализ 42 исследований по росиглитазону, в котором показано, что его применение сопровождается повышением риска ИМ и смерти от сердечнососудистых причин. Так, в группе розиглитазона по сравнению с контрольной группой отношение рисков (ОР) развития ИМ составило 1,43 (95% ДИ 1,03-1,98; р=0,03), а ОР смерти от сердечно-сосудистых причин - 1,64 (95% ДИ 0,98-2,74; р=0,06) [8].
Позже, в 2011 г., Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало приостановить продажи росиглитазона, FDA ввело ограничения на применение этого препарата. Указанные ограничения не касались пиоглитазона.
Моргунова Т.Б.
КОМБИНАЦИЯ АЛОГЛИПТИНА И ПИОГЛИТАЗОНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
Напротив, в 2005 г. были опубликованы результаты исследования PROactive, согласно которым применение пиоглитазона сопровождается снижением риска MACE (Major adverse cardiac event - значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление) у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе на 16% [9].
место тиазолидиндионов в современных клинических рекомендациях
ТЗД (пиоглитазон и росиглитазон) представлены в международных и национальных клинических рекомендациях по лечению пациентов с СД2. Снижение HbAlc на фоне применения ТЗД составляет 0,6-1,6% [10-12]. К преимуществам класса ТЗД можно отнести прежде всего низкий риск гипогликемий, потенциально протективное влияние на ß-клетки, улучшение липидного спектра. В отношении пиоглитазона - снижение риска макрососудистых осложнений. Среди недостатков этого класса отмечены прибавка массы тела, риск периферических отеков, повышение риска переломов трубчатых костей у женщин и медленное начало действия. Применение ТЗД у пациентов с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием считается безопасным (нейтральным), также и при ХБП С1-3а. Не рекомендовано назначение глитазонов при СН и пациентам с ожирением.
Современные международные рекомендации по терапии СД2 - консенсус Американской диабетической ассоциации/ Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) 2022 г., а также обновленные стандарты ADA 2023 г. рекомендуют отдавать предпочтение органопротективным классам сахароснижающих препаратов, в число которых был включен пиоглитазон, вне зависимости от предшествующей терапии метформином у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким сердечно-сосудистым риском (наличием >3 факторов кардиоваскулярного риска), или метаболическим неалкогольным стеатогепатитом (неалкогольной жировой болезнью печени) в анамнезе. В обновленных стандартах по лечению СД ADA 2023 г. была выделена отдельная ниша для применения пиоглитазона - для снижения риска инсульта или ИМ у пациентов с историей острого нарушения мозгового кровообращения и признаками инсулинорезистент-ности или предиабетом [13, 14].
эффективность пиоглитазона
Пиоглитазон обеспечивает эффективное улучшение глике-мического контроля (в монотерапии до 1,6%) [12]. При лечении пиоглитазоном снижается продукция глюкозы в печени и увеличивается поглощение глюкозы периферическими тканями, поэтому у пациентов с СД2 на фоне терапии пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. В исследованиях in vivo и на моделях животных было показано что ТЗД также могут обладать протективным действием в отношении ß-клеток [15-17].
Для пиоглитазона характерно относительно медленное снижение гликемии, но длительное удержание гликемического контроля. Так, снижение уровня HbAlc отмечается уже через 4-8 нед, но максимальный эффект наблюдается после 16-24 нед лечения [18]. По данным ряда исследований, удержание гликемии в случае терапии пиоглитазоном составляет 2 года [19, 20], а по данным M. Hanefeld, может достигать 5 лет [21]. Для росиглитазона также характерно устойчивое саха-роснижающее действие [22].
кардиопротективные эффекты пиоглитазона
Помимо устойчивого гликемического контроля, пиоглитазон характеризуется кардиопротективными эффектами. Основанием для такого вывода послужили данные как крупных рандомизированных исследований, относительно небольших наблюдательных исследований, так и результаты работ по изучению влияния пиоглитазона на риск прогрессирования атеросклероза.
В 2005 г. были опубликованы результаты исследования PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events - Проспективное клиническое исследование пиоглитазона при макрососудистых событиях) по влиянию пиоглитазона на риск повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 [9]. PROactive - проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое пла-цебо-контролируемое исследование, в которое включены 5238 пациентов с СД2 и макрососудистыми осложнениями (перенесенные ИМ, инсульт, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование не менее чем за 6 мес, острый коронарный синдром не менее чем за 3 мес до включения, атеросклероз сосудов ног). Исходно пациенты получали любой вариант сахароснижающей терапии с инсулином и без него, за исключением монотерапии инсулином.
Пациенты были рандомизированы в группу терапии пиоглитазоном с титрацией дозы препарата от 15 до 45 мг (n=2605) или плацебо (n=2633). Исходно средний возраст пациентов составлял 62 года, длительность анамнеза СД2 в среднем - 9,5 года, средний уровень HbA1c - 8,1%, среднее время наблюдения - 34,5 мес. Первичная комбинированная конечная точка развилась у 514 из 2605 пациентов в группе пиоглитазона и у 572 из 2633 - в группе плацебо (ОР 0,90, 95% ДИ 0,80-1,02, p=0,095). При анализе отдельных компонентов первичной конечной точки реже в группе пиоглитазона развивались ИМ и инсульт в сравнении с группой плацебо, однако эти отличия не были статистически значимыми (ОР 0,83; 95% ДИ 0,65-1,06; ОР 0,81; 95% ДИ 0,61-1,07 соответственно). При анализе вторичной конечной точки отмечено значимое снижение смертности от всех причин, риска ИМ и инсульта (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72-0,98; р=0,027) [9]. В проведенном позже post hoc анализе исследования PROactive было показано значимое снижение риска повторного ИМ - на 28% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,52-0,99; р=0,045) и инсульта на 47% (ОР 0,53; 95% ДИ 0,34-0,85; р=0,009)] у пациентов, ранее перенесших ИМ или инсульт [23, 24].
Первичная конечная точка в исследовании PROactive включала очень много компонентов: смерть от любой причины,
эндокринология: новости, мнения, обучение. Том 12, № 2, 2023
49
нефатальный ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, ампутация нижних конечностей, реваскуляризация коронарных артерий или артерий нижних конечностей. При этом пиогли-тазон, продемонстрировав снижение отдельных компонентов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не показал преимуществ с точки зрения первичной комбинированной конечной точки. Включение в первичную конечную точку ампутации, реваскуляризации коронарных артерий и артерий ног, по мнению авторов, могло свидетельствовать наравне с такими событиями, как ИМ или инсульт, о прогрессировании макрососудистых осложнений [9]. Вместе с тем при оценке вторичных конечных точек и общепринятого MACE, который включает ИМ, инсульт, сердечно-сосудистую смертность, было получено 16% снижение риска MACE на фоне лечения пиогли-тазоном за счет 28% снижения риска ИМ у больных с ранее перенесенными ИМ и 47% снижения риска инсультов у больных, имевших в анамнезе инсульты. Позже были опубликованы результаты метаанализа, показавшие снижение риска повторных сердечно-сосудистых событий на фоне терапии пиоглитазоном на 26% [25].
Результаты проведенных исследований, в том числе исследования PROactive, послужили основанием для инициации исследования IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke - Лечение инсулинорезистентности после инсульта), в котором оценивали эффекты пиоглитазона у пациентов с инсулинорезистентностью, но без СД с недавно перенесенным ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА). В это многоцентровое двойное слепое плацебо-кон-тролируемое рандомизированное исследование были включены 3876 пациентов с инсулинорезистентностью без СД (индекс инсулинорезистентости - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR >3,0) после недавно перенесенного ишемического инсульта или ТИА. Пациенты были рандомизи-рованы в группу терапии пиоглитазоном с титрацией до 45 мг (n=1939) или плацебо (n=1937); средний период наблюдения составил 4,8 года. Риск развития первичной конечной точки (фатального и нефатального инсульта или ИМ) был значимо ниже в группе пиоглитазона по сравнению с плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,93). При этом было значимым снижение на 28% частоты нефатального ишемического (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,92), но не геморрагического инсульта (ОР 1,11; 95% ДИ 0,45-2,73). В дальнейшем были опубликованы результаты post hoc анализа. В него вошли 2885 пациентов из когорты исследования IRIS с предиабетом. Было показано, что и в этой группе пиоглитазон снижал риск повторного инсульта/ИМ на 43% (ОР 0,57; 95% ДИ 0,39-0,84), любого инсульта - на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,42-0,99), острого коронарного синдрома -на 53% (ОР 0,47; 95% ДИ 0,26-0,85) [26].
Также был проведен ряд исследований по изучению влияния пиоглитазона на риск прогрессирования атеросклероза. Наибольший интерес представляют результаты двух клинических многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований: CHICAGO (Carotid IntimaMedia Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone - Толщина комплекса интима-медиа при атеросклерозе на фоне введения пиоглитазона) и PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation - Влияние пиоглитазона на регрессию внутрисосудистой соногра-
фической коронарной обструкции, проспективная оценка). В исследование CHICAGO были включены 462 пациента с СД2, средним возрастом 60 лет, средним ИМТ 32 кг/м2, длительностью СД 7,7 года, средним уровнем HbAlc 7,4%.
К проводимой (любой) сахароснижающей терапии был добавлен пиоглитазон в дозе 15-45 мг или глимепирид 1-4 мг. Исходно и через 72 нед лечения у пациентов оценивали толщину комплекса интима-медиа левой и правой общей сонной артерии. Через 72 нед увеличение средней толщины комплекса интима-медиа происходило медленнее в группе терапии пиоглитазоном по сравнению с группой глимепири-да при сопоставимом контроле гликемии (-0,001 по сравнению с 0,012 мм соответственно; разница - 0,013 мм; 95% ДИ от -0,024 до -0,002; р=0,02). В группе терапии пиоглитазоном также отмечено замедление увеличения максимальной толщиной комплекса интима-медиа (0,002 по сравнению с 0,026 мм соответственно; разница -0,024 мм; 95% ДИ от -0,042 до -0,006; р=0,008). Следует отметить, что благоприятное влияние пиоглитазона на толщину комплекса интима-медиа не зависело от возраста, пола, уровня систолического артериального давления, длительности СД, ИМТ, HbA1c и применения статинов [27].
В исследовании PERISCOPE для оценки прогрессирования атеросклероза у 534 пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца использовали внутрисосудистое ультразвуковое исследование. На протяжении 18 мес в дополнение к имеющейся сахароснижающей терапии пациенты принимали пиоглитазон в дозе 15-45 мг или глимепирид 1-4 мг. На фоне терапии глимепиридом отмечено увеличение объема атеро-склеротической бляшки на 0,73% (95% ДИ 0,33-1,12%), на фоне терапии пиоглитазоном - уменьшение на 0,16% (95% ДИ от -0,57 до 0,25%; р=0,002) [31]. Кроме того, по данным ряда исследований, пиоглитазон уменьшал объем атеросклероти-ческих бляшек в коронарных артериях как у пациентов с СД, так и без СД, а также предотвращал рестеноз артерий после стентирования [28-31].
Для пиоглитазона характерно кардиопротективное влияние, более значимое у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (ранее перенесенным ИМ, инсультом, ТИА). Очевидно, что положительное влияние пиоглитазона на сердечно-сосудистую систему обусловлено не только его сахароснижающим действием. Все эффекты пиоглитазона на кардиоваскулярные факторы суммированы на рисунке. Пиоглитазон повышает чувствительность к инсулину, долгосрочно снижает уровень HbA1c и оказывает благоприятное влияние на липидный профиль (снижает уровень триглицеридов и СЖК, повышает уровень липопротеинов высокой плотности). Терапия пиоглитазоном приводит к перераспределению жира из висцерального в подкожное депо, что ведет к снижению липотоксичности. Кроме этого, нормализует секрецию ади-покинов, особенно адипонектина, улучшает эндотелиальную дисфункцию и снижает концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 и С-реактивного белка [32].
Безопасность пиоглитазона
Задержка жидкости и сердечная недостаточность
Зона особого интереса - СН на фоне применения ТЗД. Частота возникновения отеков при проведении монотерапии
