РОЛЬ ПИОГЛИТАЗОНА В БОРЬБЕ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ, АТЕРОСКЛЕРОЗОМ, СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

РОЛЬ ПИОГЛИТАЗОНА В БОРЬБЕ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ, АТЕРОСКЛЕРОЗОМ, СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

© Н.А. Петунина*, Е.В. Гончарова, И.А. Кузина, Л.В. Недосугова, Н.С. Мартиросян, М.Э. Тельнова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва

Современные стратегии терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) предполагают использование патогенетически обоснованных подходов, направленных на достижение оптимального гликемического контроля и его долгосрочное удержание. Своевременное и рациональное применение 9 классов сахароснижающих препаратов, в том числе в составе комбинированной терапии, позволяет добиваться значимых успехов в терапии диабета. Одним из основополагающих принципов лечения СД2 является влияние на инсулинорезистентность. С этой целью используются две группы препаратов: бигуаниды и тиазолидиндионы (глитазоны). Действие глитазонов напрямую связано с повышением чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину и выраженным снижением гиперинсулинемии у пациентов с СД2. Особый интерес представляют пути передачи инсулинового сигнала, механизмы инсулинорезистент-ности и возможности патогенетической терапии тиазолидиндионами. Пиоглитазон в настоящее время во всем мире является единственным доступным представителем класса тиазолидиндионов, позволяя расширить возможности управления СД через снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани и продукции глюкозы печенью. Его применение способно оказывать ряд плейотропных эффектов, в том числе на сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольную жировую болезнь печени, что расширяет приоритеты выбора сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 на различных этапах терапии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тиазолидиндионы; глитазоны; пиоглитазон; инсулинорезистентность; пути передачи инсулинового сигнала

THE ROLE OF PIOGLITAZONE IN THE FIGHT AGAINST INSULIN RESISTANCE, ATHEROSCLEROSIS, CARDIOVASCULAR DISEASE, AND NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE

© Nina A. Petunina*, Ekaterina V. Goncharova, Irina A. Kuzina, Ludmila V. Nedosugova, Narine S. Martirosyan, Milena Е. Теlnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia

Modern strategies for the treatment of type 2 diabetes mellitus involve the use of pathogenetically based approaches aimed at achieving optimal glycemic control and its long-term retention. Timely and rational use of 9 classes of hypoglycemic drugs, including as part of combination therapy, makes it possible to achieve significant success in diabetes therapy. One of the fundamental principles in the treatment of type 2 diabetes mellitus is the effect on insulin resistance. For this purpose, two groups of drugs are used: biguanides and thiazolidinediones (glitazones). The action of glitazones is directly related to an increase in the sensitivity of insulin-dependent tissues to insulin and a pronounced decrease in hyperinsulinemia in patients with type 2 diabetes. Of particular interest are the pathways of insulin signal transduction, the mechanisms of insulin resistance, and the possibilities of pathogenetic therapy with thiazolidinediones. Pioglitazone is currently the only available member of the thiazolidinedione class in the world, allowing to expand the management of diabetes mellitus by reducing insulin resistance in muscle and adipose tissue and glucose production by the liver. Its use can have a number of pleiotropic effects, including on cardiovascular diseases and non-alcoholic fatty liver disease, which expands the priorities for choosing hypoglycemic therapy in patients with type 2 diabetes at various stages of therapy.

KEYWORDS: thiazolidinediones; glitazones; pioglitazone; insulin resistance; insulin signal transmission pathways

ВВЕДЕНИЕ

В современной диабетологии наиболее приоритетным направлением является использование патогенетически обоснованной терапии, которая открывает широкие возможности достижения и длительного удержания гликемического контроля. Эффективная и долгосрочная терапия сахарного диабета 2 типа (СД2) как прогрес-

сирующего заболевания предполагает знание и опыт применения комбинаций различных классов сахароснижающих препаратов, влияющих на те или иные звенья патогенеза. Базовым и мощным фактором риска СД2 является состояние выраженной инсулинорезистентности. В связи с этим основополагающими в лечении пациентов с СД2 являются препараты, улучшающие чувствительность тканей к инсулину (так называемые инсулиновые

© Endocrinology Research Centre, 2022

Received: 14.01.2022. Accepted: 15.09.2022

сенситайзеры), к которым относятся бигуаниды и тиа-золидиндионы (глитазоны). Группа тиазолидиндионов представлена препаратами, влияющими на чувствительность тканей к инсулину путем активации ядерных Y-рецепторов с помощью пролифератора пероксисом (PPARY, peroxisome proliferator-activated receptor).

ИНСУЛИН И МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ИНСУЛИНОВОГО

СИГНАЛА

Начало XX в., а точнее 1921 г., ознаменовалось открытием инсулина [1], за которым последовало мощное развитие диабетологии как науки. Однако только в 50-х годах XX в. были определены первичная структура инсулина и точная аминокислотная последовательность [2]. В свете 100-летнего юбилея открытия инсулина стоит отметить наиболее значимые вехи.

Первой и наиболее изученной ролью инсулина является утилизация глюкозы различными типами клеток. Известно, что наиболее активное инсулин-опосредованное потребление глюкозы осуществляется клетками жировой и мышечной ткани. В 1971 г. благодаря экспериментам с инсулином, меченным 125 I, стало известно о существовании мембранного инсулинового рецептора [3, 4]. Последующие исследования позволили более подробно изучить структуру рецептора инсулина. На настоящий момент известно, что рецептор инсулина представляет собой гликопротеин, который состоит из внеклеточной а-субъединицы (135 кДа) и проникающей через клеточную мембрану р-субъединицы (95 кДа). Обнаруженная Y-субъединица (190 кДа), вероятнее всего, является предшественником а- и р-субъединиц. Рецептор инсулина имеет период полужизни около 7-12 ч. Изучение в 1985 г.

гена рецептора инсулина, расположенного на хромосоме 19, позволило исследовать особенности внутриклеточной передачи сигналов, опосредующих действия рецептора, и дало представление о фосфорилировании тирозина [5, 6]. Инсулин индуцирует быстрое фосфори-лирование р-субъединицы рецептора, влияя тем самым на тирозинкиназную активность рецептора (рис. 1) [7].

Процесс фосфорилирования происходит на белке-субстрате инсулинового рецептора (СИР, IRS, insulin receptor substrate), который имеет по меньшей мере 4 основных подтипа (СИР-1, -2, -3 и -4). Дальнейшие сигнальные эффекты протекают по двум основным направлениям: МАР-киназный и фосфоинозитол-3-киназный пути.

После связывания инсулина c рецептором происходит активация тирозинкиназы, что приводит к фосфори-лированию тирозина и СИР (рис. 1) [8].

Активация МАP-киназного пути запускает фосфори-лирование белков цитоплазмы и факторов транскрипции в ядре, управляя тем самым медленными эффектами действия инсулина.

Наряду с другими вспомогательными белками СИР (IRS) способствует связыванию на плазматической мембране фосфоинозитол-3-киназы (ФИ-3-К, PI3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (ФИФ2) до фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (ФИФ3, PIP3). ФИФ3, в свою очередь, способствует активации 3-фосфоинозитол-зависимой протеинкиназы-1 (ФЗК, PDK1, 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1). Это способствует фосфорилированию треонинового остатка протеинкиназы В (ПК B, АКТ1) 3-фосфоинозитол-зави-симой протеинкиназой-1 (PDK1) [8, 9]. Фосфорилиро-вание серинового остатка ПК В осуществляется белко-

ФИФ

I

СИР ФИ-3-К

Фосфоинозитол-3 киназный путь

МАР-киназный

сигнальный

путь

Транскрипция генов Репликация ДНК Пролиферация и рост клеток

Метаболизм глюкозы

Синтез белков

Рисунок 1. Внутриклеточные сигнальные пути инсулина.

И — инсулин; Г — глюкоза; ГЛЮТ-4 — транспортер глюкозы; ИР — инсулиновый рецептор; СИР (IRS, insulin receptor substrate) — субстрат инсулинового рецептора; ФИ-3-К (PI3K) — фосфоинозитол-3-киназа; ФЗК (PDK1, 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1) — 3-фосфоинозитол-зависимая протеинкиназа-1; ФИФ2 — фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; ФИФ3 (PIP3) — фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат; ПК B (АКТ1) — протеинкиназа В, которая состоит из остатков серина (Ser473) и треонина (Thr308); MAP-киназа (МАРК) — протеинкиназа, активируемая митогеном; TSC2 — комплекс туберозного склероза 2 (белок туберин); mTORC2 — белковый комплекс, образованный серин/треонин киназой (мишень рипамицина, TOR, the target of rapamycin); FOXO — подкласс О факторов транскрипции семейства FOX (forkhead box); S6K — киназа рибосомного белка S6 (ribosomal protein S6 kinase); SREBP1c — белок 1с, связывающий регуляторный элемент стерола, фактора транскрипции; GSK3P — киназа

гликогенсинтазы 3Р; TBC1D4 — домен 4 белка, активирующего ГТФазу TBC/RabGAP.

вым комплексом mTORC2. После этого активированная ПК В вызывает фосфорилирование многочисленных белков-мишеней цитоплазмы и ядра. Дальнейший клеточный ответ способствует поглощению глюкозы, синтезу гликогена, белка, жирных кислот и ряду других эффектов [8, 10]. Таким образом, процессы, связанные с фосфоино-зитол-3-киназным путем, реализуют преимущественно быстрые метаболические эффекты инсулина. Расширение знаний механизмов передачи инсулинового сигнала способствовало более глубокому пониманию процессов инсулинорезистентности (ИР).

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

ИР представляет собой состояние снижения чувствительности клеток к действию инсулина и, как следствие, утилизации глюкозы. Снижение толерантности к углеводам в этом случае может быть преодолено повышением и поддержанием высокой секреторной активности бета-клетки. Когда гиперсекреторная активность достигает предела, но не может преодолеть ИР, нарушается гомеостаз глюкозы. Феномен ИР обусловлен как рецепторными, так пре- и пострецепторными механизмами, которые продолжают активно изучаться [11]. Этиология ИР может быть следствием как приобретенных состояний (глюкозотоксичность, липотоксичность, прием глюкокортикоидов, дисбаланс поступления и расхода энергии и др.), так и различных генетических синдромов, ассоциированных с ИР (например, лепречаунизм, ИР типов А и В).

Золотым стандартом оценки ИР является метод гипе-ринсулинемического-эугликемического клэмпа, но данный метод исследования имеет ограниченное клиническое применение ввиду трудоемкости и дороговизны. Кроме того, существует ряд клинически полезных суррогатных маркеров оценки ИР, среди которых наиболее распространенным в клинической практике является непрямой метод — индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, или гомеостати-ческая модель для оценки резистентности к инсулину по Mathews) [12, 13]. Оценка HOMA-IR широко используется в крупных популяционных исследованиях, однако не может на данный момент служить критерием диагностики предиабета или СД2, так как предельные значения HOMA-IR должны определяться с учетом расы, возраста, пола, сопутствующих заболеваний и осложнений. Для разработки стандарта первичной профилактики СД необходимо изучить предельные значения HOMA-IR у лиц, не страдающих СД [14].

ИР при СД2 представляет собой как смещение вправо кривой «доза-ответ», так и снижение инсулинового ответа в отношении усвоения глюкозы клетками организма, несмотря на потерю <90% поверхностных рецепторов инсулина. Таким образом, и рецепторные, и пострецеп-торные дефекты передачи инсулинового сигнала являются центральными в развитии ИР [15, 16].

Предметом обширных исследований долгое время являлась ИР скелетных мышц. Было выяснено, что ИР скелетных мышц связана с дефектами на проксимальных уровнях передачи сигналов инсулина: активности инсулиновых рецепторов (ИРц), СИР, ФИ-3-К и ПК B [11]. Транслокация транспортера глюкозы, по-видимому, так-

же является важным фактором ИР скелетных мышц [17]. Интересно, что в скелетных мышцах людей с ожирением или СД2 не развивается ИР к митогенной передаче сигналов через MAPK [18]. Хотя нарушение активации инсулином таких дистальных эффекторов, как ПК B, часто наблюдается при ИР скелетных мышц, но одновременное присутствие проксимальных дефектов передачи сигналов инсулина затрудняет определение того, имеют ли эти дистальные дефекты независимое происхождение или являются просто вторичными по отношению к проксимальным дефектам [11].

Изучение редких моногенных мутаций в жировой ткани и первичных дефектов передачи сигналов инсулина, вызывающих тяжелую ИР, также может позволить расширить понимание молекулярной биологии данных процессов [19]. ИР ткани печени также связана с дефектами на уровне рецептора инсулина и, следовательно, влияет на все звенья гепатоцеллюлярной передачи сигналов инсулина. Инсулин в печени контролирует метаболизм липидов, в основном через белок 1c, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP-1 c, sterol regulatory element binding protein 1c), способствуя липогенезу [20]. Однако ИР печени у генетически нормальных грызунов и людей тесно связана со стеатозом печени. Это явление получило название «селективной ИР печени» [21].

Сторонники этих моделей утверждают, что «инсули-норезистентная» печень на самом деле устойчива только к усвоению глюкозы, а не липидов [22].

Предполагается также, что ИР является физиологическим способом сохранения глюкозы, но в патологических условиях (например, прием глюкокортикоидов, длительное избыточное поступление пищи) приводит к патологическим состояниям.

На передачу инсулинового сигнала могут влиять и дополнительные межклеточные взаимодействия в тканевом микроокружении. Среди таких факторов интересна роль Notch-рецепторов (от англ. notch — углубление, выемка), которые представляют собой семейство трансмембранных белков. Notch-рецепторы на поверхности клетки активируются связыванием трансмембранных белковых лигандов, которые экспрессируются на поверхности соседней клетки [23].

Подтип рецепторов Notch-1 способен влиять на фактор транскрипции FoxO1, координируя метаболизм глюкозы в печени и способствуя глюконеогенезу [24]. Индуцируя передачу сигнала mTorc1 (белкового комплекса, функционирующего как сенсор питательных веществ/ энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирующий синтез белка), Notch-1 способствует развитию стеатоза печени.

Интересным представляется факт, что на животных моделях активация передачи сигналов Notch в печени приводила к развитию селективного фенотипа с ИР, гипергликемией и неалкогольной жировой болезнью печени [25].

Жировая ткань также является, безусловно, важным регулятором гомеостаза глюкозы, а влияние инсулина на адипоциты в физиологических условиях выражается в подавлении липолиза и увеличении транспорта глюкозы и липогенеза. У пациентов с СД2 активность тиро-зинкиназы жировых ИРц снижена, что может сочетаться

со сниженным содержанием ИРц в плазматической мембране, повышением провоспалительных цитокинов и другими механизмами ИР жировой ткани. В свою очередь, даже умеренная ИР жировой ткани способна приводить к супрессии липолиза и увеличению транспорта жирных кислот в печень и скелетные мышцы, способствуя тем самым ИР в этих тканях [11].

ИР, вероятней всего, является физиологическим регулятором гомеостаза, однако в условиях патологии (например, при ожирении, провоспалительном статусе, повышенном глюконеогенезе, липолизе, нарушении в механизмах передачи инсулинового сигнала) основным последствием является развитие СД2 [11]. Кроме того, существует спектр заболеваний или состояний, ассоциированных с ИР. К ним относятся ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистоз-ных яичников, сердечно-сосудистые заболевания.

С целью снижения ИР у пациентов с СД2 были разработаны и успешно внедрены препараты, улучшающие чувствительность тканей к инсулину, которые получили еще одно название — инсулиновые сенситайзеры. К этому классу препаратов относятся бигуаниды и тиазоли-диндионы (ТЗД). Основными механизмами действия, которыми они обладают, являются уменьшение продукции глюкозы печенью и снижение ИР мышечной и жировой ткани.

ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ — ЗАБЫТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

С ДОКАЗАННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ

Сахароснижающий эффект ТЗД, называемых также глитазонами, был впервые обнаружен в 1982 г. [26]. Циглитазон был первым ТЗД, который способствовал нормализации гликемии, снижению гиперинсулинемии и гипертриглицеридемии на моделях мышей с СД2 [27]. Позднее было выявлено, что троглитазон [28] и пиогли-тазон [29] также снижают ИР. Влияние ТЗД на ИР происходит непосредственно за счет активации PPARy, которые способствуют дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты, липогенезу в периферических адипоцитах, снижают уровень триглицеридов, снижают активность висцеральных адипоцитов и повышают уровень адипонектина. Эффекты ТЗД, кроме того, связаны с непосредственным повышением чувствительности к инсулину на уровне печени, оцениваемым по улучшению инсулин-опосредованной супрессии продукции глюкозы в печени. Глитазоны также влияют на улучшение опосредованной инсулином стимуляции поглощения глюкозы скелетными мышцами. Активация PPARy, кроме того, участвует в контроле клеточной пролиферации, атеросклероза, функции макрофагов и иммунитета [30-32].

PPAR являются членами суперсемейства ядерных рецепторов, физиологические функции которых связаны с метаболизмом, энергетическим гомеостазом, развитием клеток и их дифференцировкой. Идентифицированы три представителя семейства PPAR, а именно PPARa, -y и -ß/0. После связывания лиганда PPARs перемещаются в ядро, где они гетеродимеризуются с ретиноидным X-рецептором и связываются с элементами ответа пролифератора пероксисом (PPRE), чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней [33]. Не-

смотря на высокую степень структурной гомологии, три изоформы PPAR имеют различные функциональные роли, распределение в тканях и свойства связывания лигандов [34].

Две изоформы PPAR-y, PPAR-Y1 и PPAR-Y2, были идентифицированы у мышей, тогда как у людей и обезьян, помимо PPAR-Y1 и PPAR-Y2, экспрессируется еще одна изоформа — PPAR-Y4 [35, 36]. Эти изоформы представляют собой белковые продукты семи транскриптов мРНК, генерируемых посредством различного инициирования и альтернативного сплайсинга пяти экзонов в 5'-конце-вой области. PPAR-Y1 экспрессируется в большом количестве в бурой и белой жировой ткани, а также встречается в лейкоцитах и эндотелиальных клетках [37, 38]. В физиологических условиях экспрессия изоформы PPAR-Y2 ограничена только бурой и белой жировой тканью, однако при ожирении экспрессия может индуцироваться в печени и скелетных мышцах. Наименее изученный PPAR-Y4 экспрессируется в макрофагах и жировой ткани [35]. PPARy активируется некоторыми ненасыщенными жирными кислотами, такими как полиненасыщенная эйкозапентаеновая, линоленовая, линолевая кислоты и окисленный липопротеин низкой плотности [39].

Метаанализ, выполненный в 2007 г., показал, что ТЗД росиглитазон увеличивает риск застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин. Это привело к жесткому ограничению доступа на рынок ТЗД в целом. В то же время пиоглитазон, другой селективный агонист PPAR-y, не вызывает таких сердечно-сосудистых рисков, как росиглитазон. На Американском континенте использование пиоглитазона не прекращалось, а на российском современном рынке перо-ральных сахароснижающих препаратов он вновь зарегистрирован и в настоящее время доступен в составе комбинированного средства алоглиптин+пиоглитазон (в дозировках 25 мг+15 мг и 25 мг+30 мг). Пиоглитазон влияет на несколько патофизиологических процессов, включая метаболизм глюкозы, липогенез, воспаление, пролиферацию, апоптоз и фиброз, реактивность сосудов [37, 40]. Класс-эффект ТЗД — повышение чувствительности к инсулину, снижение секреторной потребности в инсулине и сохранение функции р-клеток поджелудочной железы. Некоторым ограничением использования пиоглитазона являются такие известные побочные эффекты, как задержка жидкости и увеличение массы тела (преимущественно за счет подкожной, а не висцеральной жировой ткани, которое также зависит от дозы и может быть сведено к минимуму, если не превышать дозу 30 мг/день). В то же время применение препарата с учетом возможных рисков и оценкой противопоказаний позволяет расширить как возможности использования пиоглитазона в частности, так и сахароснижающей терапии в целом.

В ходе проведения клинических исследований TRIPOD и PIPOD было показано, что ИР тесно связана с нарушением функции р-клеток. Впервые было продемонстрировано профилактическое действие ТЗД в отношении СД2 благодаря снижению секреторной потребности в инсулине через индукцию фазы «покоя» р-клеток [41, 42]. На протяжении 30 мес наблюдения в двойном слепом многоцентровом рандомизированном клиническом

исследовании TRIPOD среднегодовой показатель заболеваемости СД2 у 236 женщин с предшествующим ге-стационным СД и предиабетом в анамнезе, получавших ТЗД, составил 5,4%, в то время как в группе плацебо — 12,1% (p<0,01). Активация PPAR-y показала снижение относительного риска развития СД2 на 55% (0Р=0,45; 95% ДИ 0,25-0,83) [41], а также ассоциировалась с сохранением функции ß-клеток [41, 42]. Профилактика СД2 в группе ТЗД была тесно связана со степенью снижения эндогенной потребности в инсулине через 3 мес после рандомизации, сохранялась через 8 мес после прекращения приема исследуемых препаратов и была связана с сохранением функции ß-клеток [41].

PIPOD — открытое наблюдательное исследование эффективности пиоглитазона у женщин с предшествующим гестационным диабетом и предиабетом, которые завершили исследование TRIPOD. В клиническом исследовании PIPOD были получены положительные результаты по профилактике СД2, аналогичные данным TRIPOD, что подтвердило характерную класс-специфичность в действии ТЗД на функцию ß-клеток. Профилактическое действие ТЗД в отношении СД2 напрямую связано с повышением чувствительности тканей к инсулину и значительным снижением гиперинсулинемии [41, 42].

ПИОГЛИТАЗОН, АТЕРОСКЛЕРОЗ И СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Известно, что пациенты с СД2 подвержены высокому риску макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) и сердечно-сосудистой смертности.

Существуют убедительные доказательства того, что пиоглитазон может замедлять атеросклеротический процесс и уменьшать сердечно-сосудистые (СС) события. Так, исследование PROactive, проведенное на базе 321 центра в 19 европейских странах с участием 5238 пациентов с СД2 и макрососудистыми осложнениями (перенесенный инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование не менее чем за 6 мес, острое коронарное событие (ОКС) не менее чем за 3 мес до включения, атеросклероз сосудов ног), продемонстрировало значительное снижение вторичной конечной точки: пиоглитазон на 16% снижал риски смерти от любых причин, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у пациентов с СД2 и высоким риском макрососудистых событий [43]. У пациентов с предшествующим ИМ (n=2445) или предшествующим инсультом (n=948) терапия пиог-литазоном была связана с устойчивым снижением рецидивов ИМ [44] и повторного инсульта [45] на 28 и 47% соответственно. Метаанализ опубликованных исследований пиоглитазона продемонстрировал снижение частоты СС-событий на 25% [46]. Таким образом, пио-глитазон снижает риск повторного крупного нежелательного СС-события, инсульта и ИМ у пациентов с СС-заболеваниями в анамнезе.

В последующем на основании результатов исследования PROactive и доказательств того, что ИР является значимым фактором риска инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС) [47], было инициировано исследование IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke). У 3876 пациентов с ИР без СД (HOMA-IR>3,0) после не-

давно перенесенного ишемического инсульта или тран-зиторной ишемической атаки пиоглитазон снижал риск развития инсульта или ИМ на 24% в среднем за 4,8 года по сравнению с плацебо [48]. У пациентов с ИР без СД терапия пиоглитазоном способствовала снижению риска ишемических инсультов на 28%, не влияя на риск развития геморрагических инсультов. В последующем отчете по результатам этого исследования [49] сообщалось о снижении риска любого инсульта на 25%, ОКС — на 29%. Следует отметить, что при включении в данное исследование группы пациентов были сопоставимы по характеристикам; более 82% участников исходно получали терапию статинами, более 92% — антиагре-гантами.

Некоторое беспокойство вызывают сообщения

0 сердечной недостаточности как нежелательном явлении у пациентов в нескольких исследованиях (PROactive, J-SPIRIT, POPPS) [50-53]. Поскольку терапия всеми препаратами группы ТЗД способствует повышению реабсорбции натрия, лечение пиоглитазоном также связано с развитием периферических отеков с частотой до 7,5% в сочетании с другими противодиа-бетическими препаратами [54]. Предполагается, что диагноз сердечной недостаточности не был связан с сердечной дисфункцией, а ставился на основании наличия у пациентов неспецифического признака сердечной недостаточности — отеков [55].

Пиоглитазон воздействует на кардиоваскулярные факторы риска. Препарат положительно влияет на каждый из компонентов метаболического синдрома [56]. Он повышает чувствительность к инсулину, эффективно снижает уровни глюкозы в плазме, гликированного гемоглобина и АД, а также оказывает благоприятное влияние на липидный профиль плазмы — снижает уровень триглицеридов, увеличивает уровень липопроте-идов высокой плотности и увеличивает размер частиц липопротеинов низкой плотности при одновременном снижении их концентрации [57]. Считается, что это благоприятное влияние на липидный профиль связано с активацией PPAR-a.

Несколько доклинических наблюдений подтверждают данные о том, что ТЗД обладают протекторным анти-атеросклеротическим действием на сосудистую стенку. PPARy выполняет важные функции в модуляции воспаления в сосудах [58], и в моделях на животных ТЗД снижали уровни воспалительных маркеров в артериальной стенке, таких как TNF-a и металлопротеиназа-9 [59]. ТЗД подавляют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также экспрессию рецептора ангиотен-зина II типа 1 [60, 61].

В исследовании M. Hirano и соавт. пиоглитазон способствовал стабилизации формирования бляшек у пациентов с СД2 и ОКС. Так, при начале приема 15/30 мг пиоглитазона в течение 5 дней после начала ОКС отмечалось повышение эхоплотности каротидных бляшек через

1 мес по сравнению с группой плацебо [62].

В исследовании CHICAGO оценивалось влияние пиоглитазона по сравнению с глимепиридом на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий при СД2. Большинство пациентов принимали статины на исходном уровне, и в ходе исследования использование статинов увеличилось до 57,4 и 60,5% в группах пиоглитазона

Выбор сахароснижающих препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа. EASD, ADA, 2022

Здоровый образ жизни; поддержка обучения и самоконтроля при сахарном диабете (ОБМЕБ); социальные детерминанты здоровья (БООН) /"ерапевтаческой

пересматривать и модифицировать терапию регулярно

. (3-6 мес) у

зо

m

<

Цель: снижение кардиоренального риска у пациентов с СД2 и высоким уровнем СС-риска (в дополнение к всесторонней терапии ССЗ)*

+АССЗ+

В разных СУОТ определялись по-разному, но все включали пациентов с установленным АССЗ (ИМ, инсульт, любые

реваскуляризации). Переменно включались: такие состояния, как ТИА, нестабильная стенокардия, ампутации, ИБС, в т. ч. бессимптомная ИБС

+индикаторы высокого риска АССЗ

Большинство определений включало возраст >55 лет

с наличием 2 и более дополнительных факторов риска (в т. ч. ожирение, АГ, курение, дислипидемию или альбуминурию)

+СН

Наличие диагноза либо симптомов СН с зарегистрированными ХСНнФВ или ХСНсФВ

+ХБП

СКФ<60 мл/мин или АУ (АКС>3 мг/ммоль (30 мг/г) Данные измерения вариативны и могут меняться со временем; требуется повторный анализ для регистрации ХБП

+АССЗ/индикаторы высокого риска

арГПП-1* с доказанными Шк СС-преимуществами ЩЬШ иНГЛТ-25 с доказанными ШЛ СС-преимуществами

\ г > f

Если НЬА|с выше целевого

> i

• Для пациентов на арГПП-1 добавить иНГЛТ-2 с доказанной СС-пользой или наоборот • ТЗД" (пиоглитазон)

+СН

иНГЛТ-25 с доказанной

СН-пользой у данной популяции

\

+ХБП

(на максимально переносимой дозе иАПФ/БРА)

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО

иНГЛТ-25 с прямыми доказательствами замедления прогрессирования ХБП. Использование иНГЛТ-2 с СКФ>20 мл/мин/1,73 м2; после старта терапия должна продолжаться вплоть до диализа или трансплантации ЛИБО арГПП-1 с доказанной СС-пользой при непереносимости иНГЛТ-2

Если НЬА|с выше цели у пациентов на иНГЛТ-2 -рассмотреть арГПП-1

т

Если требуется дополнительное снижение кардиоренального риска, НЬА1с или гликемии

Цель: достижение и удержание гликемического контроля и веса

I

Управление гликемией: выбирайте подходы, эффективные в достижении целей:

Метформин ИЛИ препарат(ы),

включая КОМБИНАЦИИ, обеспечивающие адекватную ЭФФЕКТИВНОСТЬ в достижении и удержании целей

Избегая ГИПОГЛИКЕМИИ

у пациентов высокого риска

В основном наиболее эффективные подходы приводят кдостижению целей

Сахароснижающая эффективность:

Очень высокая:

дулаглутид (высокие дозы) семаглутид, тирзепатид инсулин Комбинация ПССП, комбинация инъекционных ССП (арГПП-1/инсулин)

Высокая:

арГПП-1 (неуказанные выше), метформин, иНГЛТ-2, ТЗД (ПИО)

Достижение и поддержание нормальной массы тела: Установите целевой вес

Рекомендации по изменению образа жизни: клиническое питание; диета; физическая активность Доказанные программы по интенсивному снижению и управлению весом

Препараты для контроля веса Рассмотреть метаболическую хирургию

Выбирая сахароснижающую терапию: Выбирать режим как высокой или очень высокой сахароснижающей эффективности, так и эффективного контроля веса

I

Эффективность в снижении веса Очень высокая:

семаглутид, тирзепатид

Высокая:

дулаглутид, лираглутид

Умеренная:

иДПП-4

Умеренная:

арГПП-1 (неуказанные выше), иНГЛТ-2

Нейтральная:

иДПП-4, метформин

I

Если НЬА выше целевого

Примечания: иАПФ — ингибиторы АПФ; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина; АССЗ — атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; ХБП — хроническая болезнь почек; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ИМ — инфаркт миокарда; СН — сердечная недостаточность; ХСНнФВ — с низкой фракцией выброса левого желудочка; ХСНсФВ — с сохраненной ФВ ЛЖ; ТЗД — тиазолидиндионы; арГПП-1 — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа; иНГЛТ2 — ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа; иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; * — вне зависимости от предшествующей терапии метформином; + — более сильный класс рекомендаций для лиц с установленным АССЗ, нежели с факторами СС-риска;л — низкие дозы пиоглитазона лучше переносятся при аналогичной эффективности; § — для иНГЛТ-2 РКИ СС и почечных исходов, показавшие их эффективность в снижении риска композитной конечной точки MACE, СС-смертности, смертности от всех причин, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по причинеСН и почечных исходов у пациентов с СД2 типа и установленным АССЗ либо высоким риском развития АССЗ; # — для арГПП-1 CVOT (РКИ СС-исходов), показавшие их эффективность в снижении риска MACE, СС-смертности, смертности от всех причин, ИМ, инсульта, почечных конечных точек у пациентов с установленным АССЗ либо высоким СС-риском.

Определите препятствия на пути кдостижению целей:

- Рассмотрите возможность направления пациента на обучение по самоконтролю СД (ОБМЕБ) для поддержки достаточного уровня понимания в значимости достижении целей и управления диабетом.

- Рассмотрите технологию флеш-мониторирования гликемии (например, диагностический СбМ) для выявления терапевтических пробелов и адаптации терапии.

- Определите и устраните социальные детерминанты здоровья (БРОН), которые влияют на достижение целей._

Рисунок 2. Выбор сахароснижающих препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа (EASD, ADA, 2022) [78].

и глимепирида соответственно. По прошествии 72 нед терапии отмечалось замедление прогрессирования толщины комплекса интима-медиа в группе пиоглитазона по сравнению с глимепиридом [63].

В исследовании PERISCOPE проводилась прямая оценка степени развития коронарного атеросклероза посредством реализации методики внутрисосудисто-го УЗИ. Измерялся объем атеросклеротической бляшки до и после 18 мес терапии пиоглитазоном или глимепиридом у пациентов с СД2 и ИБС. Результаты показали, что объем атеросклеротической бляшки в группе пиоглитазона уменьшился на 0,16%, тогда как в группе глимепирида увеличился на 0,73%. Это позволяет сделать вывод, что пиоглитазон по сравнению с глимепиридом замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных артерий у пациентов с СД2 и ИБС [64].

Известно, что пациенты, страдающие хронической болезнью почек (ХБП), имеют предрасположенность к развитию СС-событий и риск цереброваскулярных событий. Эффекты пиоглитазона изучались не только в отношении риска СС-событий, но и в отношении риска инсульта у пациентов с ХБП. В ретроспективном анализе PROspective исследования PROactive в ходе многофакторного анализа было показано, что наличие ХБП являлось независимым фактором риска для первичной комбинированной конечной точки (смертность от всех причин, нефатальные ИМ или инсульт) [65]. В исследовании QUARTET через 52 нед от начала применения пиоглитазона было получено значимое снижение альбуминурии (оцениваемой как отношение альбумина к креатинину в разовой порции мочи) на 19% [66].

Накопленные в клинических исследованиях данные позволили расширить область применения пиоглитазона. В соответствии с консенсусом Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) и Американской диабетологи-ческой ассоциации (American Diabetes Association, ADA) 2022 г. пиоглитазон в качестве сахароснижающего препарата в лечении СД2 находится в числе приоритетных у лиц с наличием или высоким риском ассоциированных СС-заболеваний, а также у пациентов, не страдающих СС-заболеваниями, с позиции высокой эффективности гликемического контроля (рис. 2) [67].

ПИОГЛИТАЗОН И НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ

БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Неалкогольная жировая болезнь печени достигла масштабов эпидемии во всем мире и является предшественником неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [68, 69]. Пациенты с СД2 и НАСГ имеют высокий риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [70]. ИР является одной из основных причин возникновения НАСГ, поэтому представляет собой логическую терапевтическую цель [71]. Пиоглитазон улучшает чувствительность к инсулину, корректирует компоненты метаболического синдрома, снижает липотоксичность и защищает от атеросклеротических СС-заболеваний. Действительно, многочисленные исследования показали, что пиоглитазон снижает содержание жира в печени и обращает вспять фиброз печени [72-74].

В крупнейшем исследовании PIVENS (пиоглитазон, витамин E или плацебо в терапии НАСГ) роли ТЗД у па-

циентов без СД или цирроза с гистологически подтвержденным НАСГ применение пиоглитазона было связано со значительным снижением стеатоза и воспаления в печени. Отмечалось снижение ИР и уровня печеночных ферментов, а по сравнению с участниками, получавшими плацебо, большая часть пациентов, получавших пиоглитазон, полностью излечилась от стеатогепатита к концу лечения, что было подтверждено гистологически [73]. Различные метаанализы показали, что по сравнению с контрольной терапией глитазоны значительно улучшали показатели аланинаминотрансферазы, а также метаболические и гистологические переменные [71, 75, 76].

Два рандомизированных двойных слепых плаце-бо-контролируемых исследования показали, что пиоглитазон значительно уменьшал стеатоз и воспаление по сравнению с плацебо при диабетическом НАСГ [77, 78]. Недавно проведенное 3-летнее исследование с участием 101 пациента с НАСГ с предиабетом/СД2 (18-месячное рандомизированное клиническое исследование с последующей 18-месячной открытой фазой лечения пиоглитазоном) подтвердило долгосрочную безопасность и эффективность пиоглитазона [74].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на сегодняшний день пиоглитазон является одним из представителей 9 классов сахароснижа-ющих препаратов и позволяет расширить возможности управления СД через снижение ИР мышечной и жировой ткани и продукции глюкозы печенью. Обобщая плей-отропные эффекты пиоглитазона за рамками гликемического контроля, стоит обратить внимание на эффекты со стороны цереброваскулярных событий, а именно — 47% снижение риска повторного фатального/нефатального инсульта в исследовании PROactive, со стороны неф-ропротекции — на снижение риска смерти, ИМ, инсульта у пациентов со стадией ХБП 3а и менее (ретроспективный анализ PROspective исследования PROactive), микроальбуминурии (исследование QUARTET), со стороны кардиоваскулярных заболеваний — снижение риска повторного фатального/нефатального ИМ (PROactive), уменьшение комплекса интима-медиа (исследование CHICAGO), а также снижение воспаления и некроза ге-патоцитов при неалкогольной жировой болезни печени и риска гепатоцеллюлярной карциномы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена за счет бюджетного финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Петунина Н.А., Гончарова Е.В., Кузина И.А., Недо-сугова Л.В., Мартиросян Н.С., Тельнова М.Э. — концепция и дизайн статьи, подбор литературы; Гончарова Е.В., Кузина И.А.— написание статьи; Гончарова Е.В. — рисунок; Петунина Н.А. — внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Banting FG, Best CH, Collip JB, et al. Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus. Can Med Assoc J. 1922;12(3):141-146.

2. Sanger F. Chemistry of insulin; determination of the structure of insulin opens the way to greater understanding of life processes. Science. 1959;129(3359):1340-1344.

doi: https://doi.org/10.1126/science.129.3359.1340

3. Freychet P, Roth J, Neville DM Jr. Insulin receptors in the liver: specific binding of (125 I) insulin to the plasma membrane and its relation to insulin bioactivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971;68(8):1833-1837. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.68.8.1833

4. Cuatrecasas P. Insulin-Receptor Interactions in Adipose Tissue Cells: Direct Measurement and Properties. Proc Natl Acad Sci. 1971;68(6):1264-1268. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.68.6.1264

5. Ebina Y, Ellis L, Jarnagin K, et al. The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormone-activated transmembrane signalling. Cell. 1985;40(4):747-758.

doi: https://doi.org/10.1016/0092-8674(85)90334-4

6. Ullrich A, Bell JR, Chen EY, et al. Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. Nature. 1985;313(6005):756-761. doi: https://doi.org/10.1038/313756a0

7. Kasuga M. Structure and function of the insulin receptor-a personal perspective. Proc Jpn AcadSer B Phys Biol Sci. 2019;95(10):581-589. doi: https://doi.org/10.2183/pjab.95.039

8. Boucher J, Kleinridders A, Kahn CR. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(1):a009191-a009191. doi: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a009191

9. Sun X.J., Rothenberg P., Kahn C.R., et al.. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein. Nature. 1991;352(6330):73-77. doi: https://doi.org/ 10.1038/352073a0

10. Haeusler RA, McGraw TE, Accili D. Biochemical and cellular properties of insulin receptor signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(1):31-44. doi: https://doi.org/10.1038/nrm.2017.89

11. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133-2223. doi: https://doi.org/10.1152/physrev.00063.2017

12. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412-419. doi: https://doi.org/10.1007/BF00280883

13. Гончарова Е.В., Петунина Н.А., Бокерия О.Л., Архипкин А.А. Метаболический синдром и метаболически здоровое ожирение у молодых мужчин // Consilium Medicum. — 2016. — Т. 18. — №8. — С. 64-67. [Goncharova EV, Petunina NA, Bokeriia OL, Arkhipkin AA. Metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in young men. Consilium Medicum. 2016;18(8):64-67. (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.26442/2075-1753_2016.8.64-67

14. Tang Q, Li X, Song P, Xu L. Optimal cut-off values for the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and pre-diabetes screening: Developments in research and prospects for the future. DrugDiscovTher. 2015;9(6):380-385. doi: https://doi.org/10.5582/ddt.2015.01207

15. Kolterman OG, Gray RS, Griffin J, et al. Receptor and postreceptor defects contribute to the insulin resistance in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest. 1981;68(4):957-969. doi: https://doi.org/10.1172/JCI1 10350

16. Olefsky JM, Kolterman OG, Scarlett JA. Insulin action and resistance in obesity and noninsulin-dependent type II diabetes mellitus. Am J Physiol Metab. 1982;243(1):E15-E30. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.1982.243.1.E15

17. Fazakerley DJ, Krycer JR, Kearney AL, et al. Muscle and adipose tissue insulin resistance: malady without mechanism? J Lipid Res. 2019;60(10):1720-1732. doi: https://doi.org/10.1194/jlr.R087510

18. Cusi K, Maezono K, Osman A, et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest. 2000;105(3):311-320. doi: https://doi.org/10.1172/JCI7535

19. Melvin A, O'Rahilly S, Savage D. Genetic syndromes of severe insulin resistance. Curr Opin Genet Dev. 2018;50(3):60-67. doi: https://doi.org/10.1016/j.gde.2018.02.002

20. Koo SH, Flechner L, Qi L, et al. The CREB coactivator TORC2 is a key regulator of fasting glucose metabolism. Nature. 2005;437(7062):1109-1111. doi: https://doi.org/10.1038/nature03967

21. Brown MS, Goldstein JL. Selective versus Total Insulin Resistance: A Pathogenic Paradox. Cell Metab. 2008;7(2):95-96. doi: https://doi.org/10.10164cmet.2007.12.009

22. Shimomura I, Matsuda M, Hammer RE, et al. Decreased IRS-2 and Increased SREBP-1c Lead to Mixed Insulin Resistance and Sensitivity in Livers of Lipodystrophic and ob/ob Mice. Mol Cell. 2000;6(1):77-86. doi: https://doi.org/10.1016/S1097-2765(05)00010-9

23. Bi P, Kuang S. Notch signaling as a novel regulator of metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(5):248-255. doi: https://doi.org/10.1016/j.tem.2015.02.006

24. Pajvani UB, Shawber CJ, Samuel VT, et al. Inhibition of Notch signaling ameliorates insulin resistance in a FoxO1-dependent manner. Nat Med. 2011;17(8):961-967. doi: https://doi.org/10.1038/nm.2378

25. Pajvani UB, Qiang L, Kangsamaksin T, et al. Inhibition of Notch uncouples Akt activation from hepatic lipid accumulation by decreasing mTorc1 stability. Nat Med. 2013;19(8):1054-1060. doi: https://doi.org/10.1038/nm.3259

26. Sohda T, Mizuno K, Imamiya E, et al. Studies on antidiabetic agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-methylcyclohexylmethoxy)-benzyl]thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and its derivatives. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1982;30(10):3580-3600. doi: https://doi.org/ 10.1248/cpb.30.3580

27. Fujita T, Sugiyama Y, Taketomi S, et al. Reduction of insulin resistance in obese and/or diabetic animals by 5-[4-(1-methylcyclohexylmethoxy)benzyl]-thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878, U-63,287, ciglitazone), a new antidiabetic agent. Diabetes. 1983;32(9):804-810. doi: https://doi.org/10.2337/diab.329.804

28. Fujiwara T, Yoshioka S, Yoshioka T, et al. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes. 1988;37(11):1549-1558. doi: https://doi.org/10.2337/diab.37.11.1549

29. Sohda T, Momose Y, Meguro K, et al. Studies on antidiabetic agents. Synthesis and hypoglycemic activity of 5-[4-(pyridylalkoxy)benzyl]-2,4-thiazolidinediones. Arzneimittelforschung. 1990;40(1):37-42.

30. Lebovitz HE. Insulin resistance and its treatment by thiazolidinediones. Recent Prog Horm Res. 2001;56(1):265-294. doi: https://doi.org/10.1210/rp.56.1265

31. Tontonoz P, Spiegelman BM. Fat and beyond: the diverse biology of PPARy. Annu RevBiochem. 2008;77(1):289-312.

doi: https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.77.061307.091829

32. Olefsky J, Saltiel A. PPARy and the treatment of insulin resistance. Trends Endocrinol Metab. 2000;11(9):362-368. doi: https://doi.org/10.1016/S1043-2760(00)00306-4

33. Chan LSA, Wells RA. Cross-Talk between PPARs and the Partners of RXR: A Molecular Perspective. PPAR Res. 2009;2009(9):1-9. doi: https://doi.org/10.1155/2009/925309

34. Tan CK, Zhuang Y, Wahli W. Synthetic and natural Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) agonists as candidates for the therapy of

the metabolic syndrome. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(3):333-348. doi: https://doi.org/10.1080/14728222.2017.1280467

35. Usuda D, Kanda T. Peroxisome proliferator-activated receptors for hypertension. World J Cardiol. 2014;6(8):744-754. doi: https://doi.org/10.4330/wjc.v6.i8.744

36. Azhar S. Peroxisome proliferator-activated receptors, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Future Cardiol. 2010;6(5):657-691. doi: https://doi.org/10.2217/fca.10.86

37. Ahmadian M, Suh JM, Hah N, et al. PPARgamma signaling and metabolism: the good, the bad and the future. Nat Med. 2013;19(5):557-566. doi: https://doi.org/10.1038/nm.3159

38. Ptasinska A, Wang S, Zhang J, et al. Nitric oxide activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma through a p38 MAPKsignaling pathway. FASEB J. 2007;21(3):950-961. doi: https://doi.org/10.1096/fj.06-6822com

39. Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, et al. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferator-activated receptors a and y. Proc Natl Acad Sci. 1997;94(9):4318-4323. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.94.9.4318

40. Zhang C, Zhang Y, Zhang C, et al. Pioglitazone increases VEGFR3 expression and promotes activation of M2 macrophages via the peroxisome proliferator-activated receptor y. Mol Med Rep. 2019;19(4):2740-2748. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2019.9945

41. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of Pancreatic p-Cell Function and Prevention ofType 2 Diabetes by Pharmacological Treatment of Insulin Resistance in High-Risk Hispanic Women. Diabetes. 2002;51(9):2796-2803. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.51.9.2796

42. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al. Effect of pioglitazone on pancreatic p-cell function and diabetes risk in hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes. 2006;55(2):517-522. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.55.02.06.db05-1066

43. Dormandy JA, Betteridge DJ, Schernthaner G, et al. Impact of peripheral arterial disease in patients with diabetes — results from PROactive (PROactive 11). Atherosclerosis. 2009;202(1):272-281. doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.03.002

44. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2007;49(17):1772-1780. doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2006.12.048

45. Wilcox R, Bousser M-G, Betteridge DJ, et al. PROspective pioglitazone clinical trial in macrovascular events 04). Stroke. 2007;38(3):865-873. doi: https://doi.org/10.1161/01.STR.0000257974.06317.49

46. de Jong M, van der Worp HB, van der Graaf Y, et al. Pioglitazone and the secondary prevention of cardiovascular disease. A meta-analysis of randomized-controlled trials. CardiovascDiabetol. 2017;16(1):134. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0617-4

47. DeFronzo RA. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia. 2010;53(7):1270-1287. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-010-1684-1

48. Inzucchi SE, Furie KL. The IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke) trial: A new perspective on pioglitazone. J Diabetes. 2016 Sep;8(5):607-9. doi: 10.1111/1753-0407.12399. Epub 2016 Jun 8. PMID: 27125599.

49. Yaghi S, Furie KL, Viscoli CM, et al. Pioglitazone prevents stroke in patients with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke. Circulation. 2018;137(5):455-463.

doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.030458

50. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321-1331. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506930

51. Tanaka R, Yamashiro K, Okuma Y, et al. Effects of pioglitazone for secondary stroke prevention in patients with impaired glucose tolerance and newly diagnosed diabetes: the J-SPIRIT study. J Atheroscler Thromb. 2015;22(12):1305-1316. doi: https://doi.org/10.5551/jat.30007

52. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279-1289.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67528-9

53. Takagi T, Okura H, Kobayashi Y, et al. A prospective, multicenter, randomized trial to assess efficacy of pioglitazone on in-stent neointimal suppression in type 2 diabetes. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(6):524-531. doi: https://doi.org/10.1016/jjcin.2009.04.007

54. Berlie HD, Kalus JS, Jaber LA. Thiazolidinediones and the risk of edema: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76(2):279-289. doi: https://doi.org/10.1016Zj.diabres.2006.09.010

55. Basu A, Jensen MD, McCann F, et al. Effects of pioglitazone versus glipizide on body fat distribution, body water content, and hemodynamics in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29(3):510-514. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.29.03.06.dc05-2004

56. DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, et al. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019;16(2):133-143.

doi: https://doi.org/10.1177/1479164118825376

57. Hurren KM, Dunham MW. Are thiazolidinediones a preferred drug treatment for type 2 diabetes? Expert Opin Pharmacother. 2021;22(2):131-133. doi: https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1853100

58. Glass CK, Saijo K. Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat Rev Immunol. 2010;10(5):365-376. doi: https://doi.org/10.1038/nri2748

59. Li AC, Brown KK, Silvestre MJ, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor y ligands inhibit development of atherosclerosis in

LDL receptor-deficient mice. J Clin Invest. 2000;106(4):523-531. doi: https://doi.org/10.1172/JCI10370

60. Law RE, Goetze S, Xi X-P, et al. Expression and Function of PPARy in Rat and Human Vascular Smooth Muscle Cells. Circulation. 2000;101(11):1311-1318. doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.101.11.1311

61. Sugawara A, Takeuchi K, Uruno A, et al. Transcriptional suppression of type 1 angiotensin ii receptor gene expression

by peroxisome proliferator-activated receptor-Y in vascular smooth muscle cells*. Endocrinology. 2001;142(7):3125-3134. doi: https://doi.org/10.1210/endo.142.7.8272

62. Hirano M, Nakamura T, Kitta Y, et al. Rapid improvement of carotid plaque echogenicity within 1 month of pioglitazone treatment in patients with acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 2009;203(2):483-488.

doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.07.023

63. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes: A Randomized Trial. JAMA. 2006;296(21):2572-2581. doi: https://doi.org/10.1001/jama.296.21.joc60158

64. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(13):1561-1573. doi: https://doi.org/10.1001/jama.299.13.1561

65. Schneider CA, Ferrannini E, Defronzo R, et al. Effect of pioglitazone on cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):182-187. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2007060678

66. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):6068-6076.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030861

67. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2022;142(7):3125-3134.

doi: https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2

68. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-1402. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2015.11.004

69. Cusi K, Isaacs S, Barb D, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings. EndocrPract. 2022;28(5):528-562. doi: https://doi.org/10.1016/j.eprac.2022.03.010

70. Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2007;7(3):175-180. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-007-0029-z

71. Van Wagner LB, Rinella ME. The role of insulin-sensitizing agents in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Therap Adv Gastroenterol. 2011;4(4):249-263. doi: https://doi.org/10.1177/1756283X11403809

72. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297-2307. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa060326

73. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV., et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18):1675-1685. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907929

74. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2016;165(5):305-315. doi: https://doi.org/10.7326/M15-1774

75. Rakoski MO, Singal AG, Rogers MAM, Conjeevaram H. Metaanalysis: insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(10):1211-1221. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04467.x

76. Mahady SE, Webster AC, Walker S, et al. The role of thiazolidinediones in non-alcoholic steatohepatitis - A systematic review and meta analysis. J Hepatol. 2011;55(6):1383-1390.

doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2011.03.016

77. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297-2307. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa060326

78. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2008;135(4):1176-1184.

doi: https://doi.org/10.1053Zj.gastro.2008.06.047

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Петунина Нина Александровна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Nina A. Petunina, MD, PhD, Professor]; адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 [address: 8/2 Trubetskaya, 119991 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9390-1200; eLibrary SPIN: 9784-3616; e-mail: napetunina@mail.ru

Гончарова Екатерина Валерьевна, к.м.н., доцент [Ekaterina V. Goncharova, MD, PhD, associate professor];

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7025-8427; eLibrary SPIN: 7148-4669; e-mail: goncharova_ev@list.ru

Кузина Ирина Александровна, ассистент [Irina A. Kuzina, MD, assistant]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7923-4894;

eLibrary SPIN: 9008-5886; e-mail: mia986@mail.ru

Недосугова Людмила Викторовна, д.м.н., профессор [Ludmila V. Nedosugova, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6823-2487; eLibrary SPIN: 1853-0215; e-mail: profmila@mail.ru Мартиросян Нарине Степановна, к.м.н., доцент [Narine S. Martirosyan, MD, PhD, associate professor]; eLibrary SPIN: 1893-8030; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0202-1257; e-mail: narinarine@mail.ru Тельнова Милена Эдуардовна, к.м.н., доцент [Milena Е. Теlnova, MD, PhD, associate professor]; eLibrary SPIN: 1007-4617; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8007-9721; e-mail: milena.telnova@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Петунина Н.А., Гончарова Е.В., Кузина И.А., Недосугова Л.В., Мартиросян Н.С., Тельнова М.Э. Роль пиоглитазона в борьбе с инсулинорезистентностью, атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и неалкогольной жировой болезнью печени // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — № 5. — С. 504-513. doi: https://doi.org/10.14341/DM12859

TO CITE THIS ARTICLE:

Petunina NA, Goncharova EV, Kuzina IA, Nedosugova LV, Martirosyan NS, Telnova ME. The role of pioglitazone in the fight against insulin resistance, atherosclerosis, cardiovascular disease, and non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Mellitus. 2022;25(5):504-513. doi: https://doi.org/10.14341/DM12859