CC BY
44
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Перспективы применения пиоглитазона в профилактике и терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Клиника Hadassah Medical Moscow - официальный филиал израильского госпиталя Hadassah, 121205, г. Москва, Российская Федерация
В статье отражены основные представления об эффектах препарата группы тиазолидиндионов (пиоглитазона) и его месте в современном взгляде на терапию сахарного диабета 2-го типа. Освещены возможности комбинации с препаратом группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (алоглиптином), а также преимущества использования фиксированной комбинации лекарственного средства. Данные группы лекарственных препаратов имеют различные точки приложения действия, что усиливает са-хароснижающий эффект без риска развития гипогликемии.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют отсутствие конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Пьяных О.П., Вовк П.С. Перспективы применения пиоглитазона в профилактике и терапии
сахарного диабета 2 типа и его осложнений // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 56-63. 001:
https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-56-63
Статья поступила в редакцию 10.01.2022. Принята в печать 01.04.2022.
Benefits for pioglitazone in prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus and its
complications
Ametov A.S.1, Pyanykh O.P.1-2, 1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education
Vovk P.S.1 of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125993,
Moscow, Russian Federation
2 Hadassah Medical Moscow Clinic - the official branch of the
Israeli Hadassah Hospital, 121205, Moscow, Russian Federation
The article reflects the main ideas about the effects of the thiazolidinediones group drug pioglitazone, its place in the modern view on the treatment of type 2 diabetes mellitus. The possibilities of its combination with alogliptin, the inhibitors of dipeptidyl peptidase 4 group drug, as well as the advantages of using a fixed combination of the drug, are highlighted. These groups of drugs have different points of application of action, which enhances the hypoglycemic effect without the risk of hypoglycemia.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Ametov A.S., Pyanykh O.P., Vovk P.S. Benefits for pioglitazone in prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus and its complications. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (2): 56-63. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-56-63 (in Russian) Received 10.01.2022. Accepted 01.04.2022.
Аметов А.С.1, Пьяных О.П.1, 2, Вовк П.С.1
Ключевые слова:
тиазолидиндионы; пиоглитазон; ингибиторы дипептидилпептидазы-4; ало-глиптин; сахарный диабет 2-го типа; комбинированная терапия
Keywords:
thiazolidinediones; pioglitazone; inhibitors of dipeptidyl peptidase 4; alogliptin; type 2 diabetes mellitus; combination therapy
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - серьезное хроническое быстропрогрессирующее заболевание, распространенность которого растет год от года. В настоящее время это заболевание выявлено более чем у 10% взрослого населения большинства ряда развитых стран [1]. Инсулино-резистентность является одним из ключевых патофизиологических звеньев СД2 и влечет за собой другие метаболические нарушения, которые являются факторами риска развития поздних осложнений данного заболевания, в том числе сердечно-сосудистых. Эффективный контроль гликемии не является достаточным условием эффективной терапии СД2, поскольку существует необходимость в предотвращении и/ или снижении темпов развития осложнений. Перспективным терапевтическим подходом может служить применение препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и оказывающих другие благоприятные эффекты [2]. Одним из таких препаратов является пиоглитазон - представитель класса тиазолидиндионов, выступающих в роли агонистов рецепторов - активаторов пролиферации пероксисом-у (PPARy).
История
Тиазолидиндионы (троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 1985 г. и активно использовались в качестве противодиабетических лекарственных средств, повышающих чувствительность тканей к инсулину. Троглитазон был первым одобренным представителем данного класса препаратов. Помимо повышения чувствительности к инсулину, среди положительных эффектов троглитазона наблюдали улучшение функции ß-клеток поджелудочной железы и толерантности к глюкозе как у пациентов, страдающих диабетом, так и без диабета. Однако вследствие обнаружения у троглитазона гепатотоксичных свойств данный препарат был изъят из обращения в США решением FDA в 1997 г. В исследованиях, посвященных гепатотоксичности троглитазона, обнаружили, что это нежелательное явление (НЯ) не является классоспе-цифичным. Розиглитазон обладал преимущественно теми же положительными свойствами, что и троглитазон. Однако из-за опасений в отношении безопасности препарата по отношению к сердечно-сосудистой системе его применение было строго ограничено в США. В Европе и многих других странах мира розиглитазон был изъят из обращения. В 2010 г. компания GLaxoSmithKLine (Великобритания) предоставила данные, которые были проанализированы статистиками FDA. Оценка составной конечной точки основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) показала, что отношение рисков (Hazardous Ratio, HR) развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний составило 1,4. Для ИМ HR составило 1,8. В результате было принято решение убрать розиглитазон с рынка США для всех практических целей [3].
Современные обзоры литературы свидетельствуют, что применение росиглитазона приводит к существенному увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, в то время как применение пиоглитазона, наоборот, приводит к достоверному
снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Вероятно, это связано с драматической разницей в двух принципиально важных моментах: розиглитазон, в отличие от пиоглитазона, повышает холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и уровень триглицеридов (ТГ) плазмы крови [3]. На сегодняшний день существует ряд исследований in vitro и in vivo, которые направлены на изучение уникальных механизмов действия пиоглитазона, а также оценку его безопасности. Так, 2 масштабных продолжительных обсервационных исследования с участием сотен тысяч пациентов из США и Евросоюза не выявили достоверного повышения риска развития рака мочевого пузыря у пациентов с СД, принимающих пиоглитазон в течение 10 лет.
При этом следует учитывать, что гипотеза о связи приема пиоглитазона с развитием рака мочевого пузыря, которая была сформулирована ранее, основывалась на ряде небольших и менее продолжительных клинических исследований. В крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) PROactive и IRIS риск развития онкологических заболеваний и рака мочевого пузыря достоверно не отличался от показателей группы плацебо. Поскольку риск не может быть исключен на 100%, врачам не рекомендуется назначать пиоглитазон пациентам с раком мочевого пузыря, а также следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с раком мочевого пузыря в анамнезе [4].
Все больше данных указывает на комплексный кардиопро-тективный эффект пиоглитазона, выражающийся в снижении риска развития осложнений атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) как кардиального, так и це-реброваскулярного характера. Уже в 2005 г. многоцентровое плацебо-контролируемое РКИ PROactive показало, что пиоглитазон достоверно снижает риск наступления комбинированной конечной точки смертности от всех причин, нефатального ИМ и нефатального инсульта у пациентов с СД2 и высоким кардиоваскулярным риском. Таким образом, растущие доказательства эффективности и безопасности пиоглитазона вместе с его стоимостью и доступностью во многих странах привели к тому, что данный препарат вновь приобретает популярность среди противодиабетических средств [5].
Влияние на ß-клетки и клиническая эффективность
Улучшение функции ß-клеток тиазолидиндионами, в том числе пиоглитазоном, может осуществляться несколькими путями. Во-первых, панкреопротективное действие данного класса препаратов связано с непосредственной активацией PPARy, что приводит к увеличению количества глюкозных транспортеров (glucose transporter, GLUT) 2-го типа, активности глюкокиназы и экспрессии гена панкреатического и дуоденального гомеобокса (pancreatic and duodenal homeobox, PDX) в ß-клетках. Во-вторых, тиазолидиндионы снижают уровень токсичных метаболитов липидов. В-третьих, тиазолидиндионы улучшают чувствительность мышечной ткани и печени к инсулину, вследствие чего снижается секреция амилина, продукты распада которого токсичны для ß-клеток. Защитное действие осуществляется с помощью фосфоинозитол-3-киназы (phosphoinositide 3-kinase, PI3K). В-четвертых, по данным ис-
следования на мышах с нокаутом гена р-клеточного рецептора инсулина (P-ceLL insulin receptor knockout, BIRKO), тиазолидин-дионы улучшали передачу клеточного сигнала инсулина [3].
Влияние пиоглитазона на функцию р-клеток оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируе-мом исследовании у 602 пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. За средний срок наблюдения (2,6 года) прогрес-сирование инсулинорезистентности при СД2 снизилось на 70% (p<0,000001), что было связано с улучшением функции р-клеток и снижением резистентности тканей к инсулину. В 8 двойных слепых плацебо-контролируемых или активных исследований продолжительностью более 6 мес применение пиоглитазона и розиглитазона вызвало стойкое снижение гликированного гемоглобина (HbAlc), которое также было опосредовано сохранением функции р-клеток [6]. Тиазолидиндионы улучшали P-клеточную функцию у пациентов с впервые выявленным заболеванием, которые не получали противодиабетических препаратов, и у пациентов с СД2, длительно принимавших препараты сульфонилмочевины (рис. 1) [3].
Профилактика сахарного диабета
По результатам 6 больших проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что пиоглитазон в значительной степени предотвращает развитие СД2 у пациентов из группы риска. Применение пиоглитазона снизило число случаев перехода предиабета (характеризующегося повышением уровня гликемии натощак и/или нарушением толерантности к глюкозе) в СД2 на 52-72%. В исследовании ACTNOW конверсия нарушения толерантности к глюкозе в СД2 была снижена на 72%, а прогрессирование утолщения комплекса интима-медиа сонной артерии снизилось более чем на 50% при сравнении с группой пациентов, принимавших плацебо. В этом и других исследованиях профилактики СД2 на фоне применения пиоглитазона наблюдали снижение артериального давления, уровня HbAlc, ТГ, провоспалительных цитокинов и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), оказывающих антиатерогенное действие [3].
Влияние на факторы риска сердечнососудистых заболеваний
Поскольку заболевания сердечно-сосудистой системы -частое осложнение, встречающееся у пациентов с СД2, ряд исследований посвящен влиянию противодиабетических средств на формирование и темпы развития данного осложнения [7].
Необходимость строгого контроля гликемии для предотвращения и снижения темпов развития осложнений у пациентов с диабетом нуждается в обсуждении. Поскольку головной мозг в качестве основного энергетического субстрата использует глюкозу, длительная или тяжелая гипогликемия может привести к развитию нарушений его работы [8]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что достижение низкого уровня HbAlc с помощью терапевтических схем, основанных на применении инсулина или комбинации препаратов сульфонилмочевины и метформина, увеличивает риск общей смертности и осложнений со стороны сердечно-сосудистой
о
ZD <
ÛC œ
CD
<
2500
2000
1500
1000
500
□ Before Rx К After Rx
I
X
I
I
X
I
x
X
Рис. 1. Улучшение функции р-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне применения тиазолидинидио-нов [3]
AISR (AUC) - изменение скорости секреции инсулина (insulin secretory rate) (измеренное по площади под кривой «концентра-ция-время»); AGlucose (AUC) - изменение концентрации глюкозы (измеренное по площади под кривой «концентрация-время»); IR - инсулинорезистентность (insulinresistance); Before Rx - до лечения; After Rx - после лечения; Naïve + Placebo - пациенты с выявленным сахарным диабетом 2-го типа (СД2), ранее не принимавшие противодиабетические препараты, получавшие плацебо; Naïve + PIO - пациенты с выявленным СД2, ранее не принимавшие противодиабетические препараты, получавшие пиоглитазон; Naïve + ROSI - пациенты с выявленным СД2, ранее не принимавшие противодиабетические препараты, получавшие розиглитазон; SU + Placebo - пациенты с выявленным СД2, ранее принимавшие препараты сульфонилмочевины, получавшие розиглитазон; SU + PIO - пациенты с выявленным СД2, ранее принимавшие препараты сульфонилмочевины, получавшие пиоглитазон; * - статистически значимые различия при сравнении показателей пациентов из групп лечения и пациентов, принимавших плацебо (p<0,01).
системы. По результатам исследования с участием ветеранов США, пациенты с гипогликемией имеют повышенный риск макро- [HR=2, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-2,4] и микрососудистых осложнений [1].
Следовательно, для эффективной терапии диабета и профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует использовать противодиабетические лекарственные средства, которые не вызывают гипогликемию [8]. В отличие от терапии инсулином, препаратами сульфонилмочевины или глинидами, применение пиоглитазона не связано с повышенным риском развития гипогликемии, что может иметь особое значение для профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении пациентов с СД2 [1].
С целью установления влияния пиоглитазона на макро-сосудистые исходы было проведено большое проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плаце-бо-контролируемое исследование вторичной профилактики РКОасУуе. В исследовании приняли участие 5238 пациентов с СД2 и ССЗ: 50% пациентов имели в анамнезе перенесенный ИМ, 25% - инсульт, 25% - болезнь периферических артерий. Участники исследования в дополнение к оптимизированной стандартизованной терапии, включавшей противодиабетиче-
*
0
ские, антигипертензивные, гиполипидемические и антитромбо-тические препараты, принимали пиоглитазон (с титрацией дозы от 15 до 45 мг/сут) или плацебо. По результатам исследования в течение 3-летнего периода наблюдения не было обнаружено статистически значимого влияния пиоглитазона на первичную конечную точку, включавшую MACE (смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный ИМ или инсульт) и реваскуляризацию нижних конечностей [HR=0,9 (95% ДИ 0,8-1,02, p=0,09)] [1]. Такой результат может быть объяснен тем фактом, что болезнь периферических артерий плохо поддается лечению сахароснижающими, гиполипидемическими и гипотензивными препаратами [9].
При оценке вторичной конечной точки выявили снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшение числа случаев нефатального ИМ или инсульта [HR=0,82 (95% ДИ 0,7-0,97)] на фоне приема пиоглитазона. Кроме того, у пациентов с перенесенным ИМ пиоглитазон существенно снижал риск повторного ИМ (на 28%) и острого коронарного синдрома (на 38%). У пациентов с перенесенным инсультом пиоглитазон снизил вероятность его повторного возникновения на 48% [1, 3]. В то же время возросло число случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая не сопровождалась увеличением частоты летальных исходов [2, 5]. В исследовании PROactive 5,7 и 4,1% пациентов, принимавших пиоглитазон или плацебо соответственно, были госпитализированы по причине ХСН. Однако показатели смертности по причине ХСН были одинаковыми (0,96 против 0,84%; p=NS). Более того, частота развития комбинированной конечной точки MACE (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) оставалась достоверно ниже в группе пиоглитазона по сравнению с плацебо (34,9 против 47,2%; р=0,025) [1]. Пациентам с СН применение пиоглитазона противопоказано в связи с тем, что тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, а это нежелательно для пациентов с СН и диастолической дисфункцией. При использовании пиоглитазона в качестве монотерапии отеки возникают у 3-5% пациентов и частота их развития зависит от дозы. Так, при приеме 15 мг пиоглитазона в среднем развитие отеков может наблюдаться у 2,5% пациентов, а при приеме 30 мг - у 4,7%. Для сравнения: при приеме часто назначаемого в кардиологической практике дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина частота периферических отеков достигает 10% при дозировке 10 мг и порядка 3% при дозировке 5 мг. Отеки чаще всего возникают, когда тиазолидиндионы используются совместно с препаратами сульфонилмочевины и особенно с инсулином. Задержка жидкости происходит вторично из-за периферической вазодилатации и стимуляции эпителиальных натриевых каналов в собирательном протоке нефрона. Задержка натрия хорошо реагирует на добавление к терапии тиазидных и дистально действующих диуретиков, например антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спироно-лактон и т.д.) или блокаторов Na-каналов (триамтерен) [3]. При развитии отеков нижних конечностей первым шагом должно быть уменьшение дозы лекарственного препарата, затем рассмотрение возможности добавления диуретиков или ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) к терапии, что может минимизировать данное НЯ [10].
Метаанализ 9 РКИ у пациентов с СД2 и ССЗ или без них (n=12 026) показал, что пиоглитазон снижает риск больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE, совокупность нефатального ИМ, нефатального инсульта и сердечнососудистой смерти) как у пациентов с предиабетом/инсули-норезистентностью на 23% (0,77; 0,64-0,93), так и с диабетом на 17% (0,83; 0,72-0,97). Эти результаты были подтверждены другим метаанализом 10 РКИ у пациентов с установленным ССЗ (n=10 095), в котором пиоглитазон снизил частоту повторных MACE на впечатляющие 26% (0,94; 0,69-0,92) [5]. В 2020 г. был проведен всеобъемлющий метаанализ 26 РКИ (n=19 645), проведенных на популяции, состоящей из пациентов с СД2 и предиабетом с различным уровнем сердечно-сосудистого риска, который подтвердил снижение риска MACE на 20% (0,80; 0,71-0,89).
Аналогичное снижение риска наблюдалось для 2 отдельных компонентов MACE - нефатального ИМ (20%: 0,80; 0,64-0,95) и нефатального инсульта (19%: 0,81; 0,67-0,94). В подгруп-повых анализах кардиопротективный эффект пиоглитазона был подтвержден у пациентов с предиабетом (0,8; 0,6-0,9) и диабетом (0,8; 0,7-1,0). Польза пиоглитазона была неизменно выше во вторичной, нежели в первичной профилактике; однако групповые различия между пациентами с установленным ССЗ и без него не были статистически значимыми. Примечательно, что иНГЛТ-2 и агонисты рецепторов ГПП-1, которые в настоящее время признаны лучшими новыми антидиабетическими препаратами, направленными на борьбу как с диабетом, так и с осложнениями ренальных и атеросклеротических ССЗ, продемонстрировали сходные преимущества в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений: редукцию частоты MACE на 14-16%.
Влияние пиоглитазона на течение атеросклероза у пациентов с СД2 также оценивали в РКИ. Утолщение мышечной и внутренней стенки сонной артерии является одним из главных предикторов возникновения сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании CHICAGO приняли участие 462 пациента с СД2. В течение 18 мес участники исследования принимали пиоглитазон или глимепирид. Толщину комплекса интима-медиа сонной артерии у участников измеряли до рандомизации на группы и после лечения. У пациентов, получавших пиоглитазон, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий существенно не изменялась (-0,001 мм), тогда как у принимавших глимепирид наблюдали увеличение данного показателя (+0,012 мм). Абсолютная разница между показателями пациентов из групп лечения составила -0,013 мм (95% ДИ от -0,024 до -0,002; p=0,02). Эффект был сходным во всех подгруппах по возрасту, полу, систолическому артериальному давлению, продолжительности диабета, индексу массы тела, уровню HbA1c и применению статинов [1, 7].
Данные результаты согласуются с полученными в исследовании PERISCOPE. В проспективном исследовании регрессии обструкции коронарных артерий приняли участие 360 пациентов с СД2 и коронарной недостаточностью. Через 18 мес пиоглитазон снизил объем атеромы на 0,16% исходного уровня. В то же время глимепирид увеличил объем атеросклеротической бляшки на 0,73% (95% ДИ 0,33-1,12%, p<0,001). Таким образом, применение пиоглитазона статистически значимо (p=0,002) замедляло рост атеросклеротических бляшек коронарных
артерий при сравнении с показателями пациентов, которые принимали глимепирид [1, 6, 7]. Антиатеросклеротическое действие пиоглитазона связано с его противовоспалительным эффектом, снижением уровня холестерина, а также с прямым благоприятным воздействием на гладкую мускулатуру артерий (снижение сосудистого ремоделирования и улучшение сосудистой эластичности) и эндотелиальные клетки (улучшение эндотелиальной функции) [2].
В исследовании IRIS приняли участие 3876 пациентов с ин-сулинорезистентностью (индекс HOMA-IR >3), которые имели в анамнезе перенесенный не более чем 6 мес назад инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Участники исследования принимали пиоглитазон или плацебо в течение 4,8 года. По завершении исследования у пациентов, принимавших пиоглитазон, частота повторных инсультов и сердечно-сосудистых исходов снизилась на 24% (HR=0,76, p=0,007), индекс HOMA-IR снизился на 24% (p<0,0001) (рис. 2). В то же время корреляции между повышением чувствительности к инсулину и снижением сердечно-сосудистых событий не наблюдали [8, 9]. Важно отметить, что в исследовании IRIS не выявлено существенной разницы в развитии СН при применении пиоглитазонам и плацебо. Это связано с тем, что в IRIS исключались пациенты с существующей СН, а также допускалось использование сниженных доз пиоглитазона у пациентов, у которых развились новые или ухудшились имеющиеся периферические отеки, наблюдалась одышка, или миалгия, или чрезмерное увеличение массы тела. Медиана суточной дозы пиоглитазона в течение 1 года варьировала от 29 до 40 мг [2].
Факторы риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений и влияние на них пиоглитазона представлены в таблице [7].
Другие свойства
Помимо улучшения функции р-клеток, пиоглитазон влияет и на другие патогенетические звенья СД2, составляющие так называемый зловещий октет (рис. 3) [3].
Тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, являются единственными истинными инсулиновыми сенситайзерами, усиливающими действие инсулина в скелетных и сердечных мышцах, печени и жировой ткани [11].
Пиоглитазон повышает чувствительность адипоцитов к ан-тилиполитическому эффекту инсулина и снижает уровень свободных жирных кислот (СЖК) в плазме, что, в свою очередь, приводит к повышенной чувствительности к инсулину в мышцах. Также пиоглитазон вызывает повышение уровня ЛПВП и снижение уровня ТГ в плазме [6]. Тиазолидиндионы мобилизуют липиды из мышц, печени, р-клеток и артерий, перемещая их в подкожную жировую клетчатку (ПЖК). После связывания с PPARy тиазолидиндионы стимулируют деление адипоцитов ПЖК и индуцируют экспрессию генов, участвующих в липогенезе. Адипоциты поглощают СЖК, что приводит к заметному снижению уровня СЖК в плазме и, как следствие, их поступлению в печень, мышцы, р-клетки и стенки артерий. Тиазолидиндионы также увеличивают экспрессию коактива-тора PPARy (PPARy coactivator, PGC-1), главного регулятора митохондриального биогенеза. Повышенный уровень PGC-1 активирует экспрессию генов окислительного фосфорилиро-
15
10
5 L
HR=0,76 95% ДИ 0,62-0,93 p=0,007
228/1937
175/1939
Пиоглитазон
Плацебо
Рис. 2. Случаи повторного возникновения инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с инсулинорезистентностью на фоне применения пиоглитазона или плацебо [7]
HR - отношение рисков (hazardous ratio); ДИ - доверительный интервал; ИМ - инфаркт миокарда; р - уровень значимости.
вания митохондрий, увеличивая окисление липидов и снижая уровни их внутриклеточных токсичных метаболитов [3, 7].
В печени пиоглитазон увеличивает захват глюкозы гепа-тоцитами, ингибирует глюконеогенез и снижает содержание липидов [6].
Кроме того, по результатам многочисленных исследований был доказан положительный эффект применения тиазолидин-дионов в схеме лечения у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Примерно в 50-60% НАЖБП встречается в сочетании с СД2. Такие пациенты подвержены повышенному риску развития ССЗ [7, 9], что считается ведущей причиной их смертности [12]. Подобная группа пациентов также, несомненно, требует особого внимания со стороны эндокринологов.
По данным K. Cusi и соавт., было проведено 1 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности применения пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). В исследовании приняли участие 101 человек с НАСГ в сочетании с нарушением углеводного обмена в виде предиабета или СД2. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала пиоглитазон в течение 18 нед, а другая - плацебо. Затем следовала 18-месячная открытая фаза с лечением пиоглитазоном. Исходя из полученных результатов исследования у 58% пациентов, получавших пиоглитазон, был достигнут первичный результат, за который было взято снижение не менее чем на 2 балла по шкале активности НАЖБП в 2 гистологических категориях без усугубления фиброза, а у 51% отмечалось разрешение НАСГ. Кроме того, на фоне лечения пиоглитазоном было отмечено снижение содержания ТГ в печени на 12% и улучшение чувствительности жировой ткани, печени и мышц к инсулину [13].
Характерное для тиазолидиндионов улучшение чувствительности к инсулину при СД2 опосредуется несколькими
Влияние пиоглитазона на факторы риска сердечно-сосудистых осложнений [7]
Фактор риска сердечно-сосудистых осложнений Эффект пиоглитазона
Ожирение (висцеральное) Перераспределение липидов в ПЖК*
Артериальная гипертензия Снижение артериального давления
Гипертриглицеридемия Снижение уровня ТГ
Уровень ХС ЛПВП Повышение
Уровень ХС ЛПНП Способствует переходу в липопротеиды более высокой плотности
Эндотелиальная дисфункция Уменьшение
Гипергликемия Стойкое снижение HbAlc
Воспаление (уровень С-реактивного белка) Снижение
Липотоксичность Снижение
Гиперинсулинемия Снижение
Инсулинорезистентность Снижение
Примечание. * - у пациентов, принимающих пиоглитазон, возможен набор массы тела, однако при этом процент висцерального жира снижается; ПЖК - подкожная жировая клетчатка; ТГ - триглицериды; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; HbAlc - гликированный гемоглобин.
механизмами. Среди них - активация PPARy, усиление передачи клеточных сигналов инсулина, транспорта глюкозы, синтеза гликогена, улучшение функции митохондрий и мобилизация жира из мышечной ткани и печени (снижение липотоксично-сти). Метаболические эффекты препаратов данного класса осуществляются за счет воздействия на митохондриальную мишень тиазолидиндионов (mitochondrial target of thiazolidinediones, MTOT) 1 и 2 [3].
Набор массы тела у пациентов, принимающих препараты группы тиазолидиндионов, происходит за счет накопления подкожного жира, задержки жидкости в организме с формированием отеков. Однако, по имеющимся различным данным, средняя прибавка массы тела составляет 2-3 кг и напрямую коррелирует с дозой препарата [14].
По результатам одного исследования с участием пациентов с СД2 и хронической почечной недостаточностью прием
низкой дозы пиоглитазона оказывал более благоприятный эффект в отношении набора массы тела и не оказывал никаких побочных эффектов в сравнении с приемом стандартной дозы препарата, при аналогичных результатах показателей гликемического контроля в обеих группах [15].
Комбинация пиоглитазона и алоглиптина
Комбинированная терапия пиоглитазономи ингибитором ДПП-4 алоглиптином в первую очередь показала улучшение метаболизма глюкозы [16] и устойчивый гликемический контроль. Так, в 26-недельном исследовании среди наивных пациентов на фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина (Инкресинк®) 63% пациентов достигли уровня HbAlc <7%, причем у пациентов с уровнем HbAlc исходно
Увеличение продукции глюкозы печенью
Увеличение реабсорбции глюкозы
Усиление липолиза
Снижение утилизации глюкозы
Дисфункция нейротрансмиттеров
Рис. 3. Влияние пиоглитазона на компоненты патогенеза сахарного диабета 2-го типа [3] ТЗД - тиазолидиндионы.
ТЗД
ТЗД
>8,5% на комбинированном препарате снижение гликиро-ванного гемоглобина в среднем составило 2,1%. Комбинация препаратов обеспечивала более выраженное улучшение гликемического контроля, чем монотерапия пиоглитазоном и алоглиптином [17].
В другом 26-недельном исследовании пациентам, получающим метформин с недостаточным гликемическим контролем, был добавлен алоглиптин отдельно или в комбинации с пиоглитазоном. Изучались изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходным, изменение уровня глюкозы в плазме натощак и оценивалась функция р-клеток. В результате при добавлении к метформину было получено значительное снижение уровней НЬА1с и гликемии натощак. Результаты исследования показали улучшение функции р-клеток (по гомеостатической модели оценки функции р-клеток Н0МА-В) [18].
Также в ряде исследований было показано благотворное влияние комбинации алоглиптина и пиоглитазона на метаболизм липидов: на фоне приема комбинированного препарата отмечалось значительное снижение уровня постпрандиальных ТГ и липопротеинов, богатых ТГ, что в целом снижает общий кардиометаболический риск пациента и улучшает функцию Р-клеток [19-21].
Заключение
Таким образом, фиксированная комбинация пиоглитазона и алоглиптина (Инкресинк®) представляется клинически эффективной, так как воздействует сразу на несколько звеньев патогенеза СД: снижает ИР, увеличивая поглощение
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
глюкозы в мышечной ткани, снижая производство глюкозы в печени и липолиз в адипоцитах, усиливает инкретиновый эффект и секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона. Используемые препараты по механизму действия взаимно дополняют друг друга. Пиоглитазон снижает прогрессиро-вание атеросклероза, улучшая функцию эндотелия и снижая риск сердечно-сосудистых событий. Вместе с тем нельзя не учитывать его дозозависимые побочные эффекты: повышение массы тела в среднем на 1-2 кг и задержку жидкости у 2-4% пациентов. Алоглиптин показал безопасность в плане сердечно-сосудистых событий и устойчивый сахароснижающий эффект. Использование препаратов в комбинации позволяет использовать более низкие дозы пиоглитазона, минимизируя побочные эффекты.
Фиксированная доза препарата, удобство приема делают Инкресинк® привлекательным для назначения пациентам с небольшой длительностью течения диабета или впервые выявленным диабетом при непереносимости метформина или возможных побочных эффектах при увеличении дозы метформина, не достигшим целевого уровня гликемии на предшествующей терапии комбинацией метформина с иДПП-4 или препаратами сульфонилмочевины, а также пациентам, имеющим дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска. Также препарат может использоваться, когда речь заходит о назначении инсулина при длительном течении диабета на фоне длительного приема секретогенов, неудовлетворительном контроле гликемии, что истощает р-клетки - использование подобной комбинации может отодвинуть назначение инсули-нотерапии за счет сохранения р-клеточного резерва.
Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Пьяных Ольга Павловна (Olga P. Pyanykh) - кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры эндокринологии, ученый секретарь сетевой кафедры ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, эндокринолог-диетолог клиники Hadassah Medical Moscow - официального филиала израильского госпиталя Hadassah, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5801-0023
Вовк Полина Сергеевна (Polina S. Vovk)* - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва,
Российская Федерация
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-7295-9267
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Schernthaner G., Currie C.J., Schernthaner G.-H. Do we still need ploglltazone for the treatment of type 2 diabetes? A risk-benefit critique in 2013. Diabetes Care. 2013; 36 (Suppl 2): S 155-61. DOI: https://doi.org/10.2337/dcS 13-2031
2. Perdigoto A.L., Young L.H., Inzucchi S.E. Pioglitazone and cardiovascular risk reduction: time for a second look? Cardiovasc Endocrinol. 2017; 6 (2): 55-61. DOI: https://doi.org/10.1097/XCE.0000000000000110
3. Eldor R., DeFronzo R.A., Abdul-Ghani M. In vivo actions of peroxisome proliferator-activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin
* Автор для корреспонденции.
secretion. Diabetes Care. 2013; 36 (Suppl 2): S162-74. DOI: https://doi.org/10.2337/ dcS13-2003
4. Ryder R.E., Defronzo R.A. Rehabilitation of pioglitazone: 2. Br J Diabetes. 2015; 15 (2): 46-9. DOI: http://dx.doi.org/10.15277/bjdvd.2015.021
5. Nesti L., Trico D., Mengozzi A., Natali A. Rethinking pioglitazone as a cardioprotective agent: a new perspective on an overlooked drug. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20 (1): 109. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-021-01294-7
6. Triplitt C., Cersosimo E., DeFronzo R.A. Pioglitazone and alogliptin combination therapy in type 2 diabetes: a pathophysiologically sound treatment. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 671-90. DOI: https://doi.org/10.2147/vhrm. s4852
7. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E., et al. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019; 16 (2): 133-43. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376
8. Ahn C.H., Lim S. Effects of thiazolidinedione and new antidiabetic agents on stroke. J Stroke. 2019; 21 (2): 139-50.
9. Di Pino A., DeFronzo R.A. Insulin resistance and atherosclerosis: implications for insulin-sensitizing agents. Endocr Rev. 2019; 40 (6): 1447-67.
10. Ryder R.E.J., DeFronzo R.A. Diabetes medications with cardiovascular protection as we enter a new decade: can SGLT2 inhibitors, long-acting GLP-1 receptor agonists, pioglitazone and metformin complement each other to save lives? 1. Br J Diabetes. 2020; 20 (1): 5-8.
11. DeFronzo R.A., Chilton R., Norton L., Clarke G., et al. Revitalization of pioglitazone: the optimum agent to be combined with a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 (5): 454-62. DOI: https://doi. org/10.1111/dom.12652
12. Sumida Y., Yoneda M., Tokushige K., Kawanaka M., et al. Antidiabetic therapy in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Int J Mol Sci. 2020; 21 (6): 1907. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21061907
13. Cusi K., Orsak B., Bril F., Lomonaco R., et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2016; 165 (5): 305-15. DOI: https://doi. org/10.7326/M15-1774
14. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O., Fonseca V., et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American
Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004; 27 (1): 256-63. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.27.1.256
15. Satirapoj B., Watanakijthavonkul K., Supasyndh O. Safety and efficacy of low dose pioglitazone compared with standard dose pioglitazone in type 2 diabetes with chronic kidney disease: a randomized controlled trial. PLoS One. 2018; 13 (10): e0206722. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0206722
16. Tomlinson B., Chan P., Lam C.W.K. An overview of alogliptin + pioglitazone for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2022; 23 (1): 29-42. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2021.1985465
17. Rosenstock J., Inzucchi S.E., Seufert J., Fleck P.R., et al. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010; 33 (11): 2406-8. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-0159
18. DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P., Wilson C., et al. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (5): 1615 - 22. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2243
19. Kim J.M., Kim S.S., Kim J.H., et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus glimepiride after metformin and alogliptin combination therapy: A randomized, open-label, multicenter, parallel-controlled study. Diabetes Metab J. 2020; 44 (1): 67-77. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2018.0274
20. Van Raalte D.H., van Genugten R.E., Eliasson B., et al. The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various aspects of ß-cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2014; 170 (4): 565-74. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0639
21. Eliasson B., Möller-Goede D., Eeg-Olofsson K., et al. Lowering of postprandial lipids in individuals with type 2 diabetes treated with alogliptin and/or pioglitazone: a randomised double-blind placebo-controlled study. Diabetologia. 2012; 55 (4): 91525. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-011-2447-3
