CC BY
120
Междисциплинарная платформа «Биотехносфера»
УДК 66.086.4 К. Г. Гареев
Коллоидные наночастицы
на основе диоксида кремния с оболочкой
оксида железа для биомедицины
Ключевые слова: магнитные композиты, золь-гель-метод, коллоидные растворы, наночастицы, ядерный магнитный резонанс, магнитный гистерезис, агрегативная устойчивость.
Keywords: magnetic composites, sol-gel method, colloids, nanoparticles, nuclear magnetic resonance, magnetic hysteresis, aggregative stability.
В настоящее время среди перспективных магнитных материалов следует особо выделить наноструктурированные композиты в виде коллоидных частиц, которые синтезируются химическими методами. Такие материалы могут использоваться в биомедицине в качестве контрастирующих агентов для маг-ниторезонансной томографии и препаратов гипертермической терапии. Развитие технологии химического синтеза неорганических коллоидных нанокомпозитов с внешней магнитной оболочкой, обладающих магнитным гистерезисом при сохранении седиментационной устойчивости и эффективности спин-спиновой релаксации протонов воды, создает условия для реализации нового этапа поисковых исследований.
Введение
Коллоидные растворы частиц оксида железа применяются для неинвазивной диагностики, гипертермической терапии и адресной доставки лекарств [1]. В плане гипертермической терапии к таким коллоидам предъявляются соответствующие требования: возможность интенсивного нагрева радиочастотным излучением за счет вихревых токов или ферромагнитного резонанса, а также высокая подвижность частиц во внешнем магнитном поле для накопления их в заданной ткани организма [1]. Использование коллоидных растворов магнитных частиц в качестве контрастирующего средства магниторезонансной томографии обусловлено существенным сокращением времен спин-спиновой релаксации протонов воды при введении небольших концентраций наночастиц (около 1 ммоль/л) [2].
Основным компонентом применяемых в биомедицине магнитных наночастиц является суперпарамагнитный оксид железа (магнетит или маггемит).
Высокая биосовместимость препаратов на его основе позволила допустить к клиническим испытаниям коммерческие продукты, представляющие собой частицы оксида железа в декстрановой оболочке [1, 2]. Агрегация магнитных наночастиц с оболочкой из диоксида кремния не позволяет вводить их внутривенно, но возможно их использование для контрастирования желудочно-кишечного тракта, а также в исследованиях in vitro.
В СПбГЭТУ «ЛЭТИ» для получения магнитных коллоидных частиц на основе оксида железа и диоксида кремния используется золь-гель-процесс [1]. По своим характеристикам, включая седимен-тационную устойчивость и эффективность спин-спиновой релаксации протонов воды, синтезированные коллоиды соответствуют наночастицам с органической оболочкой [2, 3]. При условии отсутствия сильного постоянного внешнего магнитного поля растворы сохраняли свою седиментационную устойчивость в течение 6 месяцев и более. Эффективность спин-спиновой релаксации полученных коллоидов составляла свыше 300 л/(ммоль-с), но с течением времени она уменьшалась (рис. 1) [4].
Г2, лДммоль-с) 350ч
300
250
200
I
150 100 50 0
■ 30 об. % ТЭОС ♦ 60 об. % ТЭОС
8
t, мин
Рис. 1
Зависимость релаксационной эффективности Г2 от времени измерения для образцов, приготовленных на основе растворов с различным содержанием ТЭОС [4]
2
4
6
32
Междисциплинарная платформа «Биотехносфера»
Рис. 2
РЭМ-изображение линейных агрегатов из частиц FemOn-SiO2 [5]
Ускорение седиментации частиц из раствора связано с формированием цепочечных агрегатов, возникновение которых обусловлено диполь-дипольным взаимодействием частиц (рис. 2) [5]. Внешнее постоянное поле создает наведенные магнитные моменты, но при наличии инертной оболочки агрегаты суперпарамагнитных наночастиц распадаются после прекращения воздействия поля [1]. В случае возникновения магнитостатическо-го взаимодействия между отдельными частицами оксида железа возможно уменьшение эффективного радиуса блокирования суперпарамагнитного состояния и проявление магнитного гистерезиса [6].
Было установлено, что под влиянием химического воздействия компонентов коллоидного раствора или нагрева происходит превращение Рез04 ^ У-Ре20з ^ а-Ре20з. Из-за невозможности определения фазы маггемита методом рентгеновской дифракции для диагностики был применен метод спектроскопии комбинационного рассеяния света (КРС). Было определено характерное для наноразмерных частиц оксидов железа смещение положения максимумов полос [7], значение которого в данном случае зависело от удельной площади поверхности используемого порошка 8Ю2. С увеличением содержания ТЭОС в исходном золе
219 I-
218
217
216
215<>
214
0,2 0,4 0,6 0,8
С (ТЭОС), об. доли
Рис. 3
Зависимость полосы, приписываемой A^g-колебаниям в a-Fe2O3, от содержания ТЭОС в исходном золе [7]
положение максимума полосы, отвечающей А^-колебаниям в а-Ре20з, приближается к значению 229 см-1 (рис. 3) [7], соответствующему объемному материалу.
Технологии синтеза наночастиц и методы их диагностики
Коллоидные растворы частиц «оксид железа— диоксид кремния» получали по методике, изложенной в работе [3]. Предварительно из раствора этилового эфира ортокремниевой кислоты (далее — ТЭОС) в изопропиловом спирте путем добавления водного раствора аммиака получали гель. После сушки при комнатной температуре в течение 72 ч и термообработки при 300 °С в течение 30 мин полученный порошок диспергировали УЗ-генератором мощностью 100 Вт в водном растворе сульфата железа-11 и хлорида железа-111, взятых в молярном соотношении 1 : 2. Затем добавляли раствор аммиака и после отстаивания в течение 24 ч отделяли крупную фракцию.
Микроструктуру порошков диоксида кремния исследовали методом тепловой десорбции азота на установке «80КБ1» (ЗАО «МЕТА»). Удельную площадь поверхности рассчитывали согласно теории полислойной адсорбции Брунауэра—Эммета—Тел-лера. На основании данных измерения удельной площади поверхности 5уд можно оценить условный средний размер частиц, если полагать их пористость несущественной [8]:
D =
6
^д Р
(1)
где р = 2,65 г/см3 — истинная плотность диоксида кремния.
Для изучения формы и размеров частиц методом атомно-силовой микроскопии (АСМ) в полуконтактном режиме сканирования использовали сканирующий зондовый микроскоп «NTEGRA-THERMA» (ЗАО «НТ-МДТ»). Состав кристаллических фаз определялся с помощью настольного рентгеновского дифрактометра «Фарад» («НТЦ Экспертцентр»). Размер кристаллитов оценивался по формуле Дебая—Шеррера [9]:
0,97 ^Cr-Ka
d =
(2)
в cos е
где ACr_Ka = 0,2291 нм; в = 0,5 (B - b + JB(B - b)); B — полная ширина рефлекса; b — ширина линии эталонной дифрактограммы корунда в данном диапазоне углов.
Для диагностики магнитного состояния применялся метод СКВИД-магнитометрии с использованием комплекса для автоматизированных измерений магнитных свойств материалов «MPMS SQUID VSM» (производство компании «Quantum Design»), а также метод измерения нелинейной компоненты
0
Междисциплинарная платформа «Биотехносфера»
намагниченности [10] при воздействии медленно меняющегося магнитного поля амплитудой 300 Э и слабого переменного электромагнитного поля частотой 17,65 МГц. Температура образца задавалась азотным криостатом и составляла 192-286 К.
Результаты экспериментов
Средний размер частиц диоксида кремния при осаждении слоев из коллоидных растворов составляет около 100 нм (рис. 4).
Оценка области когерентного рассеяния рентгеновских лучей по дифрактограмме осажденного слоя (рис. 5) по формуле Дебая—Шеррера [9] показала значение 8 нм. [В соответствии с формулой (2) b (53°) = 0,0027 рад, B (53,6°) = 0,015 рад, b = 0,0127 и расчетное значение среднего размера кристаллита магнетита d « 8 нм.]
На рис. 6 приведена экспериментальная зависимость удельной площади поверхности от содержания ТЭОС в золе. Наиболее высокая эффективность спин-спиновой релаксации Г2 намагниченности протонов может быть достигнута при использовании коллоидных наночастиц на основе золя с 60 об. % ТЭОС, что коррелирует с результатом измерения удельной площади поверхности.
Для оценки размеров частиц диоксида кремния можно использовать результаты измерения удельной площади поверхности (рис. 6) и формулу (1). Тогда для порошка SiO2, полученного на основе золя с содержанием ТЭОС 30 об. %, получим условный средний диаметр D « 80 нм, а для образца на основе золя с содержанием ТЭОС 70 об. % D « 20 нм. Данный результат не согласуется с результатом, полученным при обработке АСМ-изображения слоя, осажденного из суспензии частиц диоксида кремния (рис. 4), что можно объяснить наличием микропор на поверхности частиц SiO2, неразличимых методом АСМ. Если размеры пор составляют 5-10 нм, то можно предположить, что это ограничивает рост кристаллитов оксида железа.
Рис. 4
I, усл. ед.
1200
1000
800
600
400 -ф
200
0
Fe3O4 16-629
30
40
50
_I_
60
70
80
90 100
29, °
Рис. 5
Рентгенограмма высушенного осадка коллоидного раствора, полученного на основе золя с 30 об. % ТЭОС
Зуд, м2/г
уд 140
120
100
80
60
40
20
0
20
40
60
80 100 С (ТЭОС), об. %
Рис. 6
Зависимость удельной площади поверхности от объемного содержания ТЭОС в исходном золе
АСМ-изображение слоя, осажденного из растворе на основе золя с 70 об. % ТЭОС
По результатам измерения нелинейной компоненты намагниченности была установлена зависимость коэрцитивной силы от частоты изменения квазистатического магнитного поля и температуры. При низкой частоте развертки поля постоянная времени блокирования хв становится существенно больше периода изменения магнитного поля, и тогда коэрцитивная сила Нс « 0. Полученные результаты косвенно подтверждают данные рентгеновской дифракции и спектроскопии комбинационного рассеяния света [7], согласно которым размеры частиц оксида железа составляют менее 10 нм.
Данные вибрационной магнитометрии высушенных осадков, полученных из растворов, показали, что при 300 К Нс « 2 Э, что согласуется с результатами измерения нелинейной компоненты намагниченности. Понижение температуры до 250 К увеличивает коэрцитивную силу до 10 Э. При этом из рис. 7 следует, что помимо сильномагнитных фаз (магнетит и маггемит) в слое присутствуют парамагнитные включения, в результате чего гистере-зисные кривые не достигают насыщения, а удельный магнитный момент насыщения примерно на 70 % ниже, чем в случае чистого магнетита. Так, расчетная концентрация магнетита в образце составляла 7,8 масс. %, а концентрация, полученная из эксперимента при М^ЕезО^ = 92 А-м2/кг, равна 2,2 масс. %. Таким образом, полученный
Междисциплинарная платформа «Биотехносфера»
а)
М, А- м2/кг 2,5 2 1,5 1
0,5
--- 250 К
- 300 К
б)
М, А- м2/кг 0 2
250 К 300 К
-60 000 -40 000 -20 000
20 000 40 000 60 000 -40 Н, Э
40 Н, Э
Рис. 7
Гистерезисные кривые, полученные при различной температуре: а - общий вид кривых; б - вид кривых в области слабых магнитных полей Н
результат можно объяснить присутствием трех модификаций оксида железа: магнетита, маггемита и гематита, каждая из которых вносит вклад в намагниченность частиц.
Заключение
По результатам АСМ, рентгеновской дифракции и тепловой десорбции азота было сделано предположение, что полученные коллоидные растворы FemOn—SiO2 состоят из кластеров диоксида кремния диаметром 50-100 нм и оболочки из частиц оксида железа размерами менее 10 нм. Данное предположение косвенно подтверждается проявлением коллоидами суперпарамагнитных свойств. При этом синтезируемые наночастицы FemOn—SiO2 отличаются от наночастиц оксида железа с органической оболочкой наличием гистерезисных свойств, что может быть обусловлено магнитостатическим взаимодействием между частицами оксида железа в оболочке кластеров SiO2. Согласно данным спектроскопии КРС и вибрационной магнитометрии, отдельные частицы оксида железа образованы фазами магнетита, маггемита и гематита, что снижает их удельный магнитный момент.
Автор благодарен за помощь сотрудникам кафедры микро- и наноэлектроники, НОЦ «ЦМИД», кафедр физхимии и физики СПбГЭТУ «ЛЭТИ», а также сотрудникам ФТИ им. А. Ф. Иоффе РАН, «Центра диагностики функциональных материалов для медицины, фармакологии и наноэлектроники» СПбГУ и ПИЯФ им. Б. П. Константинова.
Работа поддержана РФФИ, грант № 14-03-31534.
Литература
1. Гареев К. Г., Лучинин В. В., Мошников В. А. Магнитные наноматериалы, получаемые химическими методами // Биотехносфера. 2013. № 5 (29). С. 2-13.
2. Исследование магнитных наносуспензий биомедицинского применения / Т. М. Зимина, А. В. Соловьев, В. В. Лучинин [и др.] // Биотехносфера. 2011. № 1-2 (13-14). С. 62-72.
3. Исследование суспензии наночастиц магнетита методами фотометрии и ЯМР-релаксометрии / Ю. В. Богачев, К. Г. Гареев, Л. Б. Матюшкин [и др.] // ФТТ. 2013. T. 55. Вып. 12. С. 2313-2317.
4. The Study of Aggregation Processes in Colloidal Solutions of Magnetite—Silica Nanoparticles by NMR Relaxometry, AFM, and UV-Vis-Spectroscopy / Yu. V. Bogachev, Ju. S. Chernenco, K. G. Gareev [et al.] // Appl. Magn. Reson. 2014. Vol. 45. № 3. P. 329-337.
5. Самосборка фрактальных агрегатов системы магнетит—диоксид кремния в постоянном магнитном поле / И. Е. Кононова, К. Г. Гареев, В. А. Мошников [и др.] // Неорганические материалы. 2014. T. 50. № 1. C. 75-81.
6. Magnetic Properties of Plasma Electrolytic Iron-Containing Oxide Coatings on Aluminum and Simulation of Demagnetizing Process / V. Rudnev, A. Ustinov, I. Lukiyanchuk [et al.] // Solid State Phenomena. 2011. Vol. 168-169. P. 289-291.
7. Исследование структуры, элементного и фазового состава композитных слоев Fe3O4—SiO2 методами растровой электронной микроскопии, рамановской спектроскопии и тепловой десорбции азота / В. И. Альмяшев, К. Г. Гареев, C. А. Ионин [и др.] // ФТТ. 2014. T. 56. Вып. 11. С. 2086-2090.
8. Воюцкий С. С. Курс коллоидной химии. 2-е изд. M.: Химия, 1975. 512 с.
9. Штольц А. К., Медведев А. И., Курбатов Л. В. Рентгеновский анализ микронапряжений и размера областей когерентного рассеяния в поликристаллических материалах. Екатеринбург: ГОУ—ВПО УГТУ—УПИ, 2005. 23 с.
10. Comparative Study of Heterogeneous Magnetic State above Tc in La0.82Sr0.18CoO3 Cobaltite and La0.83Sr0.17MnO3 Manganite / V. A. Ryzhov, A. V. Lazuta, P. L. Molkanov [et al.] // J. of Magn. and Magn. Mat. 2012. Vol. 324. P. 3432-3436.
34
