CC BY
18
■ Н. И. Нисевич и лр. Хронические гепатиты В и Аельта v летей: течение и отлаленные исхолы
Течение цирроза печени у большинства наблюдавшихся детей (16 из 22 больных) приняло декомпенсированный характер в виде портальной гипертензии и печеночно-кле-точной недостаточности. За время наблюдения 6 детей погибли от декомпенсации цирроза печени на 2 и 5 годах наблюдения (у 2 детей причиной летального исхода явилось кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, у 1 ребенка — почечная и печеночно-клеточная недостаточность, у 1 ребенка — хроническая печеноч-но-клеточная недостаточность).
Кроме этого 2 больных погибли в возрасте старше 20 лет. Судьба остальных остается неизвестной. Ни один ребенок не элиминировал НВвАд. Таким образом, факторами риска формирования цирроза печени кроме суперинфицирования другим вирусом (в частности, вирусом гепатита Дельта), существенное значение имеет внутриутробное поражение печени и желчевыделительной системы, метаболические нарушения и другая антенатальная патология.
Проблема цирроза печени требует дальнейшего углубленного исследования с привлечением морфологов и хирургов для решения вопроса об оперативном лечении, так как существующая медикаментозная терапия при циррозе печени фактически не эффективна, а изменения морфологической структуры печени при циррозе фактически не обратимы.
Литература:
1. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. — М.: Медицина, 1981. — 248 с.
2. Блюгер А. ф. Практическая гепатология. — Рига: «Звайгзне», 1984.
3. Гользанд И. В., Благословенский Г. С. Хронический гепатит у детей. — Л.: Медицина, 1978.
4. Жданов В. М., Ананьев В. А., Стаханова В. М. Вирусные гепатиты. — М.: Медицина, 1986.
5. Кетиладзе Е. С., Козлова Т. П. Ворожбиева Т. Е. и др. Дельта инфекция при остром и хроническом гепатите В у детей ll Вопр. охр. Матер. — 1987. — № 3.— с. 3—7.
6. Малаховский Ю. Е. Хронический гепатит ll Болезни печени и желчевыводящих путей у детей l Под ред. Н. И. Нисевич. — Л., 1981.— с. 249—270.
7. Нисевич Н. И. Хронический вирусный гепатит В у детей раннего возраста ll Педиатрия.— № 3.— 1995.— с. 53—56.
8. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.
9. Учайкин В. ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты у детей. — М., 1994. — 304 с.
10. Курилова Т. ф. Течение и исходы безжелтушного варианта ВГВ у детей сопровождающегося хронической HBs- антигенемией: Автор. ... докт. мед. наук. — Душанбе, 1986.
11. Ruis Moreno М, Otero М. Clinical and outcome after hepatitis Be antigen seroconversion in children with CHB ll Hepatology.— Feb. 1999.— 29(2). —572—5.
12. Bortolotti F. Jara P. Crivellaro C. Outcome of chronic hepatitis В in Caucasian children during a 20-year observation period. ll J-Hepatol.— 1998, aug.— 29(2).— 184—90.
13. Alexander G., Walsh K. Cronic viral hepatitis. ll Int-J-Clin-Pract.— 2000.—Sep. 54(7).— 450—6.
14. фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. Л. Вирусные гепатиты у беременных. — М., 1990.
15. Schweitzer I. L. Vertical transmission of the hepatitis В surface antigen. ll Am. J.Med. Sci. — 1975. — Vol. 270. — P. 287—291.
Клинико-пагогенетическое значение системы мононуклеарных фагоцитов при рецидивирующем крупе у детей
А. А. Щербакова, ф. С. Харламова, О. В. Кладова, В. ф. Учайкин
Российский государственный медицинский университет, Москва
Исследовались механизмы формирования рецидивирующего крупа у 173 больных в возрасте от 6 мес. до 14 лет (у 75 был рецидивирующий круп; группу сравнения составили 39 детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом, 19 — с первичным крупом и 40 — часто болеющих детей (ЧБД) острыми респираторными инфекциями). В клинической модели индуцированной асептической воспалительной реакции (АВР) методом «кожного окна» по Rebuck J. W., Crowley J.A. оценивали характер течения АВР, миграционная активность, морфология и ферментативная активность макрофагов по насыщенности их неспецифической эстеразой; накопление фибробластов и степень фиброзирования зоны АВР по объему продукции коллагена в баллах. Результаты оценки АВР сопоставлялись с данными компьютеризированной рентгенодиагностики органов грудной клетки методом пространственной линейной фильтрации. Выявлены депрессия функционального состояния клеток СМф, гиперпродукция про-воспалительных цитокинов, IgE, несостоятельность Т и В -клеточного звена иммунитета и интерфероногенеза, обусловливающие развитие хронического аллергического воспаления с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей у детей с рецидивирующим крупом, что патогенетически обосновывает назначение иммунокорригирующей терапии в сочетании с бактериальными лизатами.
Ключевые слова: система мононуклеарных фагоцитов, круп, дети, бактериальные лизаты
В последние годы в отечественной литературе появляется все больше данных, позволяющих рассматривать стенозирующий ларинготрахеит (круп) на фоне острой респираторной инфекции у детей как проявление респираторного аллергоза в связи с гиперчувствительностью дыхательных путей к инфекционным и неинфек-
ционным аллергенам [1, 2]. При этом к группе высокого риска по развитию рецидивов крупа относят детей с ранним проявлением заболевания (до 6-ти месячного возраста), с отягощенной по атопии наследственностью и пре-морбидным фоном. Показано, что при рецидивирующем крупе выражена гиперпродукция 1дЕ, повышен уровень
äetckhe инфекции 1 • 2002
17
циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сочетании с нарушениями микроциркуляторного гемостаза и патологией Т- и В-клеточного иммунитета, подобно таковым при бронхиальной астме. Сообщается о семейных случаях трансформации рецидивирующего крупа в бронхиальную астму [5].
Концепция о единых этиопатогенетических механизмах развития синдрома крупа и бронхиальной астмы может оказаться весьма перспективной, поскольку появляется возможность с других позиций подходить к лечению больных с синдромом крупа.
Данных литературы, указывающих на установление факта хронического воспаления дыхательных путей при рецидивирующем крупе, подобно таковому при бронхиальной астме, мы не встретили. Закономерно предположение о хроническом воспалительном процессе, формирующемся в верхних и нижних отделах респираторного тракта у детей с рецидивами крупа, нередко сопровождающимися бронхиальной обструкцией.
Целью исследования явилось изучение механизмов формирования для обоснования терапии и профилактики рецидивирующего крупа. В соответствии с поставленной целью исследовали функциональное состояние клеток системы мо-нонуклеарных фагоцитов (СМф) и корреляционную зависимость медиаторов воспаления от активности этих клеток.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находилось 173 больных в возрасте от 1 года до 14 лет. Из них у 75 детей был рецидивирующий круп (РК) и в группе сравнения (у 39 — рецидивирующий обструктивный бронхит (РОБ), у 19 — первичный круп и у 40 — частые ОРВИ, более 5 раз в год).
В качестве клинической модели индуцированной асептической воспалительной реакции (АВР) использовали модифицированный метод «кожного окна» (по Rebuck J. W и Crowley J. A., 1955) [3], с помощью которого исследовали: характер течения асептической воспалительной реакции; миграционную активность (хемотаксис), морфологию и эстеразную активность макрофагов зоны АВР; оценивали в баллах степень фибрози-
рования зоны АВР: «0» — отсутствие волокон во всех полях зрения, «1» — слабое накопление единичных нежных волокон в редких полях зрения, «2» — умеренное накопление разрозненных грубых волокон во всех полях зрения и «3» — значительное накопление волокон в виде массивных пучков на фоне видимой продукции коллагена фибробластами и апоптоза макрофагальных клеток; в крови исследовали уровень цитокинов: ИЛ-1, 4, 6, 8; ФНО-а; функциональное состояние Т-клеточного звена иммунитета, интерфероновый статус и уровень 1дЕ; методом компьютерной рентгенографии (пространственной линейной фильтрации — ПЛф) оценивали выраженность поствоспалительного фиброза легких.
Результаты и их обсуждение
Результаты исследований, проведенных у детей с РК свидетельствовали о глубоком повреждении функционального состояния макрофагов, что выражалось в значительном угнетении миграционной, ферментативной и фагоцитарной активности этих клеток с признаками их структурной деградации. При этом у всех больных регистрировалась значительная продукция коллагена и скопление волокон в виде пучков во всех полях зрения на фоне значительного накопления фибробластов и нейтрофилов (таблица 1). Указанные нарушения в СМф коррелировали с достоверным снижением СД4 и СД8 (индекс иммуно-регуляции составил 1,5 ± 0,02, при норме — 1,6), нарастанием количества клеток — СД95, готовых к апопто-зу; низкими показателями а-, у- интерферона и ИЛ-1 на фоне достоверно высокого уровня 1дЕ, фНО, ИЛ-4, 6 и 8 (таблица 2).
Коллагенизации зоны АВР в коже у детей с РК соответствовала рентгенологическая картина патологических изменений в легких в виде множественных парных полосок перибронхиальных инфильтратов, обогащения легочного рисунка в латеральных и медиальных отделах, под-черкнутости межсегментарной и междолевой плевры, что свидетельствовало о перибронхиальных инфильтративных изменениях, соответствующих картине бронхита, выявляемых и вне рецидива болезни с исходом в поствоспали-
Показатели РК п = 75 Группа сравнения Здоровые дети
РОБ п = 39 ЧБД п = 40 Первичный круп п = 19
и и Нейтрофилы 83,7 ± 0,12* 77,1 ± 0,3* 77,4 ± 0,3* 29,7 ± 1,4 18,4 ± 1%
^ о Макрофаги 8,5 ± 2,2* 22,4 ± 1,4* 20,4 ± 0,9* 64,6 ± 5,5 75 ± 1,1%
LU X Лимфоциты 7,8 ± 2,3 0,5 ± 0,09* 2,2 ± 0,32* 5,7 ± 0,44 6,5 ± 0,8%
Эстеразная активность 4 ± 1,9* 11,2 ± 2,5* 14,3 ± 4,1* 19,8 ± 2,1 23 ± 3 клеток с активностью фермента
фиброзирование зоны АВР 3 балла у 100% больных 3 балла у 50% больных 1 балл у 76% больных 0 баллов у 94% больных 0—1 балл
* — р < 0,001
Таблица 1. Показатели функционального состояния клеток СМф при РК у детей (п = 173)
18
Детские инфекции 1 • 2002
Таблица 2. Показатели иммунного и интерферонового статусов при РК у детей (п = 173)
Показатели РК п = 75 Группа сравнения Здоровые дети
РОБ п = 39 ЧБД п = 40 Первичный круп п = 19
ФНО-а 259,2 ± 30,1* — 157 ± 12,5 — 129 ± 15 пг/мл
ИЛ-1 664,7 ± 38* — 153,7 ± 11 — 3000 ± 250 пг/мл
ИЛ-4 556,7 ± 10* — 291,7 ± 22 — 322 ± 29 пг/мл
ИЛ-6 589 ± 68* — 34,6 ± 1,1 — 23,4 ± 5,2 пг/мл
ИЛ-8 452,2 ± 21* — 244 ± 17 — 310 ± 29 пг/мл
СД95 48,9 ± 3,5* 53,9 ± 9,3* 41,8 ± 4,3* — до 10%
СД4 21,9 ± 1,1* 26,7 ± 1,8* 28,4 ± 1,5* — 46,3 ± 0,6%
СД8 14,6 ± 2,6 16,5 ± 2,6 21,7 ± 3 — 16,7 ± 0,7%
1дЕ 325 ± 33,7* 120,9 ± 31,5 40,25 ± 10,8 — до 130 МЕ/мл
а-1ЫР 280 ± 15 310 ± 20 320 ± 40 — 320—640 Ед/л
у-1ЫР 18 ± 2* 23 ± 4** 34 ± 12 — 32—64 Ед/мл
* — р < 0,001; ** — р < 0,05
тельный фиброз верхних и нижних отделов дыхательных путей.
У больных РОБ выявлялись аналогичные иммунные нарушения, не настолько глубокие, но все же свидетельствующие об угнетении функционального состояния клеток СМф; в зоне АВР отмечалось слабое или умеренное накопление грубых волокнистых структур на фоне структурно-функциональной деградации макрофагов и преобладания в клеточном инфильтрате нейтрофилов и фибробластов (таблица 1). В Т-клеточном звене иммунитета снижался индекс иммунорегуляции и нарастал уровень СД95; достоверно сниженными были показатели у-1ЫР, а показатели 1дЕ соответствовали верхней границе нормы (таблица 2).
фиброгенной направленности стереотипной воспалительной реакции в коже у 50% детей с РОБ соответствовали рентгенологические признаки бронхита во внереци-дивном периоде болезни. У остальных больных этой группы патология в легких не выявлялась.
У часто болеющих детей острыми респираторными инфекциями отмечено достоверное снижение миграционной активности макрофагов на фоне недостоверной тенденции к угнетению эстеразной активности этих клеток. В зоне АВР лишь у части детей выявлялось слабо выраженное накопление нежных волокнистых структур (таблица 1). Регистрировалось достоверное повышение уровня мононук-леаров, готовых к апоптозу, а показатели 1дЕ и интерфе-ронового статуса оставались в пределах нормальных величин (таблица 2).
Рентгенологически у этих детей патология со стороны легких не выявлялась.
В защите слизистой дыхательных путей выделяют специфический иммунный барьер — фагоцитарную систему: в первую очередь, систему мононуклеарных фагоцитов (СМф) и ее тканевые резидентные макрофаги верхних воздухоносных путей, бронхов, интерстиция легких и альвеол, полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ) и субпопуляции Т- и В-лимфоцитов [4, 5].
Длительное или неадекватное воздействие инфекционных факторов внешней среды, а также недостаточность факторов неспецифической и специфической иммунной защиты воздухоносных путей приводят к повреждению слизистой и инвазии патогенов с развитием воспалительного процесса, где тучными клетками выделяются медиаторы воспаления, индуцирующие активацию хемотаксиса нейтрофилов, макрофагов, фибробластов, носителей вазоактивных аминов, плазматических клеток, тромбоцитов, базофилов, эозинофилов. При этом медиаторы воспаления действуют через мембранные рецепторы (Н1 и Н2), раздражение которых увеличивает объем, вязкость слизи и способствует возникновению воспалительного отека слизистой дыхательных путей, с которым нередко связаны развитие стеноза гортани у детей и/или обструкции нижних воздухоносных путей.
У больных с рецидивами стеноза гортани и обструкции бронхов на фоне гиперэргии дыхательных путей доказана жесткая связь с антигенами гистосовместимости (Н1.А), детерминированными по аллелям 01^В1, 0ОА1, 0ОВ1, ответственных за дефицит в системе мононуклеар-ных фагоцитов, неспособных экспрессировать НЬА 2 класса, при этом генетически детерминировано: снижение числа СД4 с преобладанием ТЬ-2 (Т-лимфоцитов 2 класса),
Детские инфекции 1 • 2002
19
индуцирующих B-клетки к избыточному синтезу IgE, наряду со снижением синтеза IgA. Это сопровождается на-копленем ИК «IgE-аллерген», снижением уровня а—INF, в норме ингибирующего синтез IgE, а также нарушением кооперативного взаимодействия между макрофагами, Т-хел-перами, Т-супрессорами и B-клетками [6]. B ответ на накопление ИК «IgE-аллерген», фагоцитирующие ПМЯЛ и мононуклеарные фагоциты избыточно вырабатывают лей-котриены, цитокины, реактивные метаболиты кислорода и прочие флогогены, повышающие чувствительность эндотелия сосудов, гладкомышечных и других клеток-мишеней к гистамину и другим медиаторам аллергии с развитием экссудативно-деструктивного воспаления (ЭДВ) или Ig E-зависимой гиперчувствительности немедленного или замедленного типа (ГНТ или ГЗТ) [6, 7, 10].
Только в последние 10—20 лет стали уделять более глубокое внимание другому механизму развития воспаления — по типу персистирующей формы хронического варианта — мононуклеарно-инфильтративного воспаления (МИВ) [4, 8, 5]. При МИВ биосистема «предпочитает» сосуществовать с патогеном, что значительно уменьшает энергетические затраты иммунного гомеостаза [4]. При таком варианте воспаления исследованиями Пигаревского В. Е. [9] доказана генетически детерминированная несостоятельность клеток СМф, определяющих в зоне аллергического хронического воспаления образование гигантских и эпителиоид-ных клеток, теряющих фагоцитарную функцию. При этом фагоцитоз подменяется отграничением и персистенцией возбудителя, где фагосомы макрофагов превращаются в хранилище жизнеспособных микробов, либо в организме накапливаются нефагоцитируемые IgE-содержащие ИК. В ответ на ИК «IgE-аллерген» формируется иммунное воспаление со специфической альтерацией, в ответ на которую возникает неспецифическая, собственно воспалительная реакция, при извращении кинетики которой течет волнообразно хроническое воспаление, поддерживающее аутоиммунизацию. Макрофаги, на фоне их функциональной несостоятельности, способствуют фиброзному преобразованию зоны текущего МИВ. Если в норме активно функционирующие макрофаги в зоне воспаления, синтезируя коллагеназу, расщепляют часть коллагена на его пептидные фрагменты, вмешиваясь в ход его синтеза фиб-робластами, то в ситуации снижения синтеза коллагеназы или избытка ее ингибиторов индуцируется неадекватное разрастание соединительной ткани [4, 8]. Если в очаг воспаления не поступают функционально активные макрофаги, то старые их формы утрачивают способность сек-ретировать коллагеназу, создавая предпосылки для фиб-розирования зоны воспаления.
В наших исследованиях с помощью индуцированной воспалительной реакции у детей с РК появилась возможность «заглянуть» в очаг воспаления, добыть оттуда макрофаги и показать, насколько угнетены их миграционная, ферментативная функции, в том числе и коллагенолитиче-ская, их структурная деградация и разбалансированность фиброгенеза зоны АВР, что согласуется с данными авторов, изучавших закономерности развития хронического воспаления [3, 5].
Депрессия функционального состояния клеток СМф у детей с РК коррелирует с нарушениями в Т и В-клеточном звене иммунитета в виде снижения ИРИ, накопления СД95, гиперпродукции IgE, а также с избытком провоспа-лительных цитокинов, преимущественно ФИО, ИЛ-4, 6, 8 и снижением показателей интерфероногенеза, что в совокупности данных и является основой развития хронического аллергического воспалительного процесса с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей.
Учитывая важную роль клеток СМф в специфической иммунной защите дыхательных путей и формировании полноценного иммунного ответа, следует считать патогенетически обоснованным поиск оптимальных схем иммунокорриги-рующей терапии в комбинации с препаратами бактериальных лизатов, направленной на коррекцию нарушенных функций макрофагов при рецидивирующем крупе у детей.
Выводы
1. При рецидивирующем крупе у детей имеет место депрессия функционального состояния клеток системы мо-нонуклеарных фагоцитов, что выражается в значительном угнетении миграционной, ферментативной (коллагенолити-ческой) и фагоцитарной активности тканевых макрофагов.
2. При РК у детей выражена гиперпродукция провос-палительных цитокинов (фНО, ИЛ-4, 6, 8), IgE на фоне несостоятельности клеток системы мононуклеарных фагоцитов, Т, В- клеточного звена иммунитета и дефицита системы интерфероногенеза.
3. При РК у детей имеет место хроническое аллергическое воспаление с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей.
4. Нарушения в СМф, Т и В-клеточном иммунитете и системе интерфероногенеза обосновывают назначение иммуно-корригирующей терапии у детей с рецидивирующим крупом.
Литература:
1. Петрук Н. И. с соавт. Состояние иммунной системы у детей раннего возраста с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания ll Вестник РУДН.— 1999.— № 2.— с. 67—72.
2. М. С. Савенкова с соавт. Рецидивирующий круп (клиника, патогенез, перспективы лечения) ll Российский педиатрический журнал.— 1998.— № 5.— с. 14—19.
3. Rebuck J. W., Crowley J. A. Leukocytic functions in vivo ll Ann. N. Y. Acad. Sci.— 1955.— p. 757—794.
4. Маянский Д. Н. Система легочных макрофагов ll Хроническое воспаление. —Новосибирск, 1991.— с. 170—203.
5. Movat Н. Inflammation, Immunity and Hipersensitivity.— New York, 1971.
6. Террито М. С. Исследование функций макрофагов в клинике ll Последние достижения в клинической иммунологии. — Москва, 1983.— с. 390—414.
7. Шварц f. Ш., Маянский Д. Н. Перспективы исследования поствоспалительных фиброзов ll Патогенез хронического воспаления: Сб. — Новосибирск, 1981.— с. 124—149.
8. Маянский Д. Н. О патогенезе хронического воспаления ll Тер. архив.— 1992.— № 12.— с. 3—7.
9. Пигаревский В. Е. Полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги в реакциях воспаления и гиперчувствительности ll Архив патологии.— 1983.— № 11.— с. 14—22.
10. Серов В. В. Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность ll Архив патологии.— 198.— № 11.— с. 3—14.
20
äetckhe инфекции 1 • 2002
