CC BY
23
Оригинальные статьи
Хронические гепатиты В и Дельта у детей: течение и отдаленные исходы
Н. И. Нисевич, Н. А. Гусева, М. О. Гаспарян, Г. В. Чаплыгина
Российский государственный медицинский университет, Москва
Представлены результаты изучения течения и отдаленных исходов хронического гепатита В как моноинфекции и микстинфек-ции с Дельта у детей по материалам длительных катамнестических наблюдений 5—10 и более лет. Проанализированы частота и выраженность гепатоспленомегалии, внепеченочных проявлений, активности патологического процесса в печени по показателям трансаминаз, фиброзирования ткани печени по данным УЗИ. Выявлены факторы риска развития цирроза печени у детей. Ключевые слова: хронический гепатит В, Дельта, дети, исходы, цирроз печени
Хронический гепатит НВ-вирусной этиологии занимает одно из ведущих мест среди заболеваний гепато-билиарной системы у детей.
Эта проблема изучается в разных аспектах: этиология, патогенез, клиника, основы диагностики, особенности течения и др. (Апросина 3. Г. (1981), Блюгер А. ф. (1984), Гользанд И. В., Благословенский Г. С (1975), Жданов В. М. (1986), Кетиладзе Е. С. (1987), Малаховский Ю. Е. (1981), Нисевич Н. И. (1995), Учайкин В. ф., Чередниченко Т. В. (1994), Шерлок Ш. (1999) и др.) [1-9].
Однако, многие вопросы все еще остаются нерешенными и дискутабельными. Противоречивы сведения относительно исходов и отдаленных последствий хронического гепатита В у детей, не установлены причины хронизации и развития цирроза печени. Важно также отметить, что большинство работ по данной проблеме относится к периоду времени, когда не существовало общепринятой классификации хронических гепатитов, одновременно учитывающей этиологию, фазу репликации вируса, степень активности процесса и степень фиброзирования ткани печени.
Поэтому изучение проблемы хронического гепатита В у детей и в настоящее время представляется весьма актуальным.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением в клинике было 373 ребенка, 248 с хроническим гепатитом В (моноинфекция), 103 с хроническим гепатитом В и D (микстинфекция) и 22 — с циррозом печени.
Большинство детей поступило под наблюдение в раннем и дошкольном возрасте (31,6% — в возрасте до 3-х лет, 39,4% — от 3-х до 7 лет и 28,9% — в школьном возрасте). Большинство составили мальчики, девочек было в 2,5 раза меньше (71,6% и 28,4% соответственно).
При изучении данных анамнеза оказалось, что большинство (98%) наблюдавшихся детей с первых дней жизни подверглись многочисленным парентеральным вмешательствам, проводимым в связи с различными заболеваниями (внутримышечные и внутривенные инъекции лекарственных препаратов (антибиотиков), оперативные вмешательства, переливания препаратов крови). Кроме этого примерно четверть детей (23,9%) родились от матерей, HBsAg-но-сительниц или имели тесный контакт с родственниками — носителями HBsAg в семье.
Точно установить дату заболевания практически было невозможно, так как манифестных клинических проявлений острого гепатита не было выявлено ни в одном случае. Дети считались практически здоровыми. Симптомы
хронического гепатита выявлялись случайно врачом при клиническом осмотре ребенка в связи со случаями гепатита в детском учреждении или в семье, при профилактическом осмотре, или при осмотре по поводу каких либо заболеваний. Так, желтуха, которая считается одним из характерных признаков гепатита, среди наблюдавшихся больных была обнаружена только у 44 детей, но появлялась она уже на фоне установленного диагноза «хронический гепатит В». При этом наряду с циркулирующим в крови НВвАд при появлении желтухи обнаруживались и анти-НОУ 1дМ. Это дало основание считать появление желтухи как результат суперинфекции вирусом гепатита Дельта у больных уже с хроническим гепатитом В, а не начальным его проявлением.
Поводом к углубленному обследованию и госпитализации обычно было обнаружение увеличенных размеров печени, реже селезенки и повышение активности сыво-рочных трансминаз. В редких случаях обращалось внимание на наличие симптомов интоксикации (вялость, слабость, снижение аппетита и др.).
От момента предполагаемого инфицирования до установления диагноза «хронический гепатит» проходило более или менее длительное время. У большинства наблюдавшихся детей сроки от выявления симптомов поражения печени до поступления в клинику составили 2—4 года и более.
Более чем у половины больных (58,9%) первые признаки хронического гепатита были выявлены в возрасте до 3-х лет, однако в клинику большинство из них (68,4%) поступили в возрасте старше 3-х лет.
При установлении диагноза, наряду с выявлением клинических признаков заболевания, определились показатели активности трансаминаз, результаты морфологического исследования пунктата ткани печени, УЗИ органов брюшной полости и обнаружение маркеров вирусов гепатита. УЗ-сканирование проведено у всех больных. Морфологические исследования биоптатов печени были выполнены 264 больным однократно, 36 — двукратно, 4 — трехкратно в динамике наблюдения.
Поскольку наблюдавшиеся больные обследовались до того, как была принята в 1994 году новая международная классификация, мы провели верификацию части морфологических препаратов больных хроническим гепатитом оцененных по «старой» классификации (ХПГ и ХАГ, ХАГ с переходом в цирроз) путем их сопоставления с результатами исследования активности гепатита в бальной системе по Кпос1е11. Пересмотр биоптатов с вычислением индекса гистологической активности (ИГА) проводился зав. отделением патологической анатомии 1 КИБ к.м.н. Е. И. Келли.
14
Детские инфекции 1 • 2002
Сопоставление данных об активности гепатита в бальной системе Knodell и по «старой» классификации (когда учитывался ХПГ и ХАГ) выявило полное их совпадение в 72,5% исследований, неполное совпадение — в 15% и несовпадение — в 12,5%.
Сопоставление данных об активности гепатита по индексу гистологической активности и уровню активности трансаминаз полное совпадение выявлено у 70% детей, неполное — у 10% и результаты не совпадали у 20% обследованных.
Учитывая довольно высокий процент совпадений оценки активности гепатита по показателям активности трансами-наз и морфологических данных (70—72,5%) мы считали возможным в повседневной работе пользоваться вместо повторных пункционных биопсий печени менее травмирующим методом — определением активности АЛТ и ACT в сыворотке крови, а степень фиброзирования ткани печени оценивали по данным УЗИ.
Результаты и их обсуждение
В начале наблюдения практически у всех детей (93,3%) отмечалась в той или иной степени повышенная активность трансаминаз. Однако у подавляющего большинства из них (90,0%) степень повышения активности трансаминаз была низкой. Выраженная активность транса-миназ, превышающая норму более чем в 10 раз в начале катамнестического наблюдения выявлялась только у 3,2%.
Как показал анализ, хронический гепатит В и хронический гепатит В и D сходны по многим признакам, однако, выявлены и некоторые различия.
Так, все клинические проявления при хроническом гепатите В и D встречались существенно чаще и были более выраженными, чем при хроническом гепатите В (таблица 1).
Например, на протяжении всего периода наблюдения гепатомегалия у больных ХГВ и D выявлялась достоверно чаще, чем у больных ХГВ. И даже через 10 лет наблюдения увеличенные размеры печени у больных ХГВ выявлялись почти в 2 раза реже, чем при поступлении (93,9% и 48,3% соответственно р < 0,001), в то время как у больных со смешанной В и D вирусной инфекцией к этому сроку частота гепатомегалии уменьшилась только на 15% (у 100% при поступлении и у 85% через 10 лет).
Больные сравниваемых групп различались и по степени увеличения размеров печени. Так, количество больных ХГВ, у которых край печени выступал более 5 сантиметров из подреберья, было в 2 раза меньше, чем у больных с ХГВ и D (6,4% и 12,6% соответственно).
Частота выявления спленомегалии у больных ХГВ и D как при поступлении, так и на протяжении всего периода наблюдения также была значительно больше (86,4%), чем у больных с моноинфекцией вирусом гепатита В (58,1%). Через 10 лет увеличенные размеры селезенки у больных ХГВ определялись у 20,7% обследованных, у больных хроническим гепатитом В и D — у 60%, т. е. в 3 раза чаще, чем при ХГВ.
Внепеченочные сосудистые проявления как при поступлении под наблюдение, так и в последующие годы существенно чаще отмечались у больных ХГВ и D, чем ХГВ (72,8% и 40,7% соответственно).
Выявлены некоторые различия и в динамике показателей активности трансаминаз, характеризующиеся более быст-
Таблица 1. Клинические симптомы у больных сравниваемых групп при поступлении под наблюдение.
Сравниваемые группы Клинические симптомы
Гепатомегалия Сплено-мегалия Внепече-ночные проявления Астено-ве-гетативный синдром
абс., М + т абс., М + т абс., М + т абс., М + т
ХГВ п = 248 233 93,9 + 1,5 144 58,1 + 3,1 101 40,7 + 3,1 29 11,7 + 2,1
Р < 0,02 < 0,001 < 0,001 < 0,01
ХГВ и D п = 103 103 100,0 + 1,8 89 86,4 + 3,4 75 72,8 + 4,4 24 23,3 + 4,2
рой нормализацией у больных с ХГВ. Так, через 10 лет от начала наблюдения у большинства обследованных больных ХГВ (87,9%) показатели активности трансаминаз были в пределах нормы, то есть наступила стабильная биохимическая ремиссия (рисунок 1а). У больных ХГВ и О лишь у 35% обследованных в эти сроки показатели активности трансаминаз нормализовались (рисунок 1 б).
Показатель фиброза ткани печени по данным ультразвукового сканирования при поступлении у больных ХГВ и
О был достоверно больше, чем при ХГВ.
оа %
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
5 > %
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
1 3 5 10
при поступлении годы наблюдения
Рисунок 1. о — активность трансаминаз у больных ХГВ; 5 — активность трансаминаз у больных ХГВ и Дельта.
поступлении годы наблюдения
Детские инфекции 1 • 2002
15
Однако, через 5—10 лет от начала наблюдения различия в частоте выявления фиброза ткани печени в сравниваемых группах были несущественными. При этом наблюдался слабо-выраженный и умеренный фиброз.
Элиминация HBsAg за период наблюдения отмечалась только у 10% обследованных. Анти-HBs выявлялись лишь в единичных случаях. У подавляющего большинства больных как ХГВ, так и ХГВ и D (74 и 76% соответственно) была зарегистрирована сероконверсия (HBeAg на анти-НВе), у 24 и 26% наряду с персистенцией HBsAg продолжал выявляться и HBeAg, то есть продолжалась репликация вируса.
Эти данные согласуются с результатами наблюдений других авторов. Так, Курилова Т. ф. (1986) [10] отмечает исчезновение HBsAg у 6,6% детей на 5-м году наблюдения. Ruis Moreno М., Otero М. (1999) [1] приводят результаты исследования, в котором из 103 детей HBsAg элиминировали 5 человек. Bortolotti F., Jara Р. (1998) [12] проводили наблюдение в течении 20 лет, по результатам которого 6% наблюдавшихся больных элиминировали HBsAg. У 14 (7,5%) сохранялась активная репликация вируса, у 155 из 185 детей (83,8%) произошла НВе-сероконверсия, у 6 (3,2%) — имела место реактивация процесса с вирусной репликацией, 5 больных (2,7%) сохраняли биохимические черты поражения печени после НВе-элиминации.
Подводя итог катамнестическим наблюдениям за детьми с хроническим гепатитом НВ-вирусной этиологии, обращает внимание факт раннего инфицирования детей вирусом гепатита В, а также факт отсутствия манифестных клинических проявлений острого гепатита. Симптомы заболевания были настолько слабо выражены, что дети считались практически здоровыми и болезнь выявлялась врачом случайно спустя длительный период (2—3 года) от момента инфицирования при обследовании по поводу контакта с больным вирусным гепатитом в детском коллективе или по поводу какого-либо заболевания.
Раннее инфицирование детей вирусом гепатита В, отсутствие клинических симптомов острого гепатита, дает основание считать, что хронический гепатит в этих случаях не является исходом острого гепатита, а изначально формируется как хронический процесс, то есть является первично-хроническим гепатитом. Эта форма гепатита характеризуется минимальными клиническими проявлениями с незначительной гиперферментемией, но пролонгированным течением с длительной, продолжающейся ряд лет антигенемией. фарбер Н. А. (1990) [14], описывая неонатальный гепатит, характеризует его, как мягкое, но пролонгированное течение с элиминационной слабостью, выражающейся в персистирующей антигенемии при минимальных клинических нарушениях.
При гистологическом исследовании у таких детей выявляется картина «неразрешившегося гепатита» (Schweitzer I. L. 1975) [15].
Причиной иммунологической толерантности у детей инфицированных в неонатальном периоде по мнению В. М. Жданова и др. (1986) [4] может быть и повышенная готовность к интеграции вируса гепатита В в геном клетки хозяина.
Таким образом, патогенетической основой формирования первично-хронического гепатита у детей, инфицированных в неонатальном и раннем возрасте, по мнения ряда авторов, является иммунологическая толерантность ребенка.
Особый интерес представляет проблема цирроза печени у детей в исходе вирусного гепатита.
Данные литературы, касающиеся частоты формирования цирроза печени в исходе хронического гепатита НВ-вирусной этиологии весьма немногочисленны, нередко противоречивы и варьируют от 2,7% (Bortolotti, Jara 1998) [12] до 20% (Alexander G., Walsh К., 2000) [13]. Не установлены факторы, способствующие формированию цирроза печени, не приводятся данные о характере течения и исходах цирроза печени и т. д.
Сведения о значении вируса Дельта в формировании и исходе хронического гепатита В также неоднозначны, однако большинство работ свидетельствуют о том, что именно Дельта вирус является основным фактором формирования цирроза печени в исходе хронического гепатита В.
До последнего времени не существовало четких критериев диагностики цирроза печени.
Симптомокомплекс клинических проявлений цирроза весьма многообразен, малоспецифичен и практически не отличается от таковых при хроническом гепатите без цирроза. Часто цирроз печени диагностируется только при возникновении декомпенсации функции печени и появлении осложнений, таких как гиперспленизм, портальная гипертензия с рецидивирующими кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода, асцит, энцефалопатия, печеночно-клеточная недостаточность.
Под нашим наблюдением было 22 ребенка с диагнозом цирроз печени. У 2 из них была диагностирована НВ-вирусная инфекция и у 20 — смешанная НВ- и HD-ви-русная инфекция. Все 22 ребенка до поступления в клинику длительное время, от 2 до 5 лет и более, наблюдались по месту жительства. Признаки поражения печени — гепа-тоспленомегалия, интоксикация, пальмарная эритема, те-леангиэктазии и др. у 16 из 22 были выявлены в возрасте до 3-х лет (у 7 из них — в возрасте до 1 года), у 6 — старше 3-х лет.
Углубленные исследования, включающие биохимические, вирусологические, ультразвуковые и морфологические исследования позволили уже при первом поступлении в клинику установить диагноз «цирроз печени».
При анализе анамнестических данных прежде всего обращал на себя внимание неблагоприятный акушерский анамнез: асфиксия в родах — (4 детей,) вакуумэкстракция — (2), экстремально низкая масса (900 г.) при рождении — (1), выкидыш предшествующий данной беременности — (1), внутриутробная пневмония — (1), стафилококковый сепсис — (1).
Фактически все эти дети нуждались в проведении интенсивной терапии, сопровождающейся повторными парентеральными манипуляциями с первых дней жизни, что и могло быть источником их инфицирования.
Кроме вышеперечисленных неблагоприятных факторов при дальнейшем обследовании была диагностирована тяжелая внутриутробная патология гепатобилиарной системы: гипоплазия желчевыводящих путей с билиарным циррозом (1), полифиброкистоз печени и почек (2), наследственно-обусловленная метаболическая патология печени: жировой гепатоз (3), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы (1), внутриутробная цитомегаловирусная инфекция (1), токсическое воздействие (пестициды, химиотерапия)(2).
Только у 2 детей нам не удалось выявить каких-либо дополнительных факторов формирования цирроза печени, кроме хронической смешанной HBV и HDV вирусной инфекции, начавшейся в раннем возрасте.
16
äetckhe инфекции 1 • 2002
Течение цирроза печени у большинства наблюдавшихся детей (16 из 22 больных) приняло декомпенсированный характер в виде портальной гипертензии и печеночно-кле-точной недостаточности. За время наблюдения 6 детей погибли от декомпенсации цирроза печени на 2 и 5 годах наблюдения (у 2 детей причиной летального исхода явилось кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, у 1 ребенка — почечная и печеночно-клеточная недостаточность, у 1 ребенка — хроническая печеноч-но-клеточная недостаточность).
Кроме этого 2 больных погибли в возрасте старше 20 лет. Судьба остальных остается неизвестной. Ни один ребенок не элиминировал НВвАд. Таким образом, факторами риска формирования цирроза печени кроме суперинфицирования другим вирусом (в частности, вирусом гепатита Дельта), существенное значение имеет внутриутробное поражение печени и желчевыделительной системы, метаболические нарушения и другая антенатальная патология.
Проблема цирроза печени требует дальнейшего углубленного исследования с привлечением морфологов и хирургов для решения вопроса об оперативном лечении, так как существующая медикаментозная терапия при циррозе печени фактически не эффективна, а изменения морфологической структуры печени при циррозе фактически не обратимы.
Литература:
1. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. — М.: Медицина, 1981. — 248 с.
2. Блюгер А. ф. Практическая гепатология. — Рига: «Звайгзне», 1984.
3. Гользанд И. В., Благословенский Г. С. Хронический гепатит у детей. — Л.: Медицина, 1978.
4. Жданов В. М., Ананьев В. А., Стаханова В. М. Вирусные гепатиты. — М.: Медицина, 1986.
5. Кетиладзе Е. С., Козлова Т. П. Ворожбиева Т. Е. и др. Дельта инфекция при остром и хроническом гепатите В у детей ll Вопр. охр. Матер. — 1987. — № 3.— с. 3—7.
6. Малаховский Ю. Е. Хронический гепатит ll Болезни печени и желчевыводящих путей у детей l Под ред. Н. И. Нисевич. — Л., 1981.— с. 249—270.
7. Нисевич Н. И. Хронический вирусный гепатит В у детей раннего возраста ll Педиатрия.— № 3.— 1995.— с. 53—56.
8. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.
9. Учайкин В. ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты у детей. — М., 1994. — 304 с.
10. Курилова Т. ф. Течение и исходы безжелтушного варианта ВГВ у детей сопровождающегося хронической HBs- антигенемией: Автор. ... докт. мед. наук. — Душанбе, 1986.
11. Ruis Moreno М, Otero М. Clinical and outcome after hepatitis Be antigen seroconversion in children with CHB ll Hepatology.— Feb. 1999.— 29(2). —572—5.
12. Bortolotti F. Jara P. Crivellaro C. Outcome of chronic hepatitis В in Caucasian children during a 20-year observation period. ll J-Hepatol.— 1998, aug.— 29(2).— 184—90.
13. Alexander G., Walsh K. Cronic viral hepatitis. ll Int-J-Clin-Pract.— 2000.—Sep. 54(7).— 450—6.
14. фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. Л. Вирусные гепатиты у беременных. — М., 1990.
15. Schweitzer I. L. Vertical transmission of the hepatitis В surface antigen. ll Am. J.Med. Sci. — 1975. — Vol. 270. — P. 287—291.
Клинико-пагогенетическое значение системы мононуклеарных фагоцитов при рецидивирующем крупе у детей
А. А. Щербакова, ф. С. Харламова, О. В. Кладова, В. ф. Учайкин
Российский государственный медицинский университет, Москва
Исследовались механизмы формирования рецидивирующего крупа у 173 больных в возрасте от 6 мес. до 14 лет (у 75 был рецидивирующий круп; группу сравнения составили 39 детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом, 19 — с первичным крупом и 40 — часто болеющих детей (ЧБД) острыми респираторными инфекциями). В клинической модели индуцированной асептической воспалительной реакции (АВР) методом «кожного окна» по Rebuck J. W., Crowley J.A. оценивали характер течения АВР, миграционная активность, морфология и ферментативная активность макрофагов по насыщенности их неспецифической эстеразой; накопление фибробластов и степень фиброзирования зоны АВР по объему продукции коллагена в баллах. Результаты оценки АВР сопоставлялись с данными компьютеризированной рентгенодиагностики органов грудной клетки методом пространственной линейной фильтрации. Выявлены депрессия функционального состояния клеток СМф, гиперпродукция про-воспалительных цитокинов, IgE, несостоятельность Т и В -клеточного звена иммунитета и интерфероногенеза, обусловливающие развитие хронического аллергического воспаления с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей у детей с рецидивирующим крупом, что патогенетически обосновывает назначение иммунокорригирующей терапии в сочетании с бактериальными лизатами.
Ключевые слова: система мононуклеарных фагоцитов, круп, дети, бактериальные лизаты
В последние годы в отечественной литературе появляется все больше данных, позволяющих рассматривать стенозирующий ларинготрахеит (круп) на фоне острой респираторной инфекции у детей как проявление респираторного аллергоза в связи с гиперчувствительностью дыхательных путей к инфекционным и неинфек-
ционным аллергенам [1, 2]. При этом к группе высокого риска по развитию рецидивов крупа относят детей с ранним проявлением заболевания (до 6-ти месячного возраста), с отягощенной по атопии наследственностью и пре-морбидным фоном. Показано, что при рецидивирующем крупе выражена гиперпродукция IgE, повышен уровень
äetckhe инфекции 1 • 2002
17
