CC BY
0КЛШ1КО-ПАРАКЛШ1ЧШ ОСОБЛИВОСТ1 ФЕНОТИПУ АСТМИ ШЗНЬОГО ПОЧАТКУ У Д1ТЕЙ ЗА АЛЬТЕРНАТИВНОГО ХАРАКТЕРУ АЦЕТИЛЮВАННЯ
Тарнавська С.1.
к.мед.н., доцент кафедри nediampiï та дитячих iнфекцшних хвороб ВДНЗ Украти
«Буковинський державний медичний yHiверситет»
CLINICAL-PARACLINIC FEATURES OF LATE ONSET PHENOTYPE OF ASTHMA IN CHILDREN WITH ALTERNATIVE ACETYLATION CHARACTERISTICS
Tarnavska S.
PhD, Associate Professor of Department of Pediatrics and Children Infectious Diseases HSEEU "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Анотащя
Проведення комплексного клЫко^мунолопчного обстеження 70 дггей i3 фенотипом астми тзнього початку дозволило встановити, що за наявностi повiльного типу ацетилювання перебiг астми асоцiював i3 обтяженим родинним анамнезом за атотчними захворюваннями (вiдносний ризик генеалогiчного тде-ксу>0,16 у.о. - 1,6, ствввдношення шансiв - 2,9), вищим ризиком щотижневих симптомiв (вiдносний ризик -1,5, ствввдношення шансiв - 2,5), щомюячних загострень хвороби (вiдносний ризик -1,6, ствввдношення шансiв - 2,6), та обмеженням фiзичноï активностi дiтей (ввдносний ризик -1,2, спiввiдношення шансiв -1,5). Дослвдження клiтинноï ланки iмунноï системи дозволило встановити, що за наявносп швидкого типу ацетилювання запалення дихальних шляхiв асоцiювало з у 1,4 разу вищим ввдносним вмютом CD4+T-лiмфоцитiв, CD22-лiмфоцитiв (ввдносний ризик -1,9, сшввщношення шансiв - 2,8), а за повшьного ацети-ляторного статусу - активацп Т-цитотоксичних-CD8-лiмфоцитiв у кровi понад 21% (вiдносний ризик -2,9, сшввщношення шансiв - 5,4).
Abstract
Conducting a comprehensive clinical and immunological examination of 70 children with a late onset asthma phenotype allowed to establish that in the presence of a slow acetylation type the course of asthma was associated with a family history aggravated with atopic diseases (relative risk of the genealogical index >0.16 c.u. - 1.6, the odds ratio - 2.9), the higher risk of weekly symptoms (relative risk -1.5, odds ratio - 2.5), monthly exacerbations of the disease (relative risk -1.6, odds ratio - 2.6), and limitations of the physical activity of children (relative risk -1,2, odds ratio - 1.5). Investigation of the cellular link of the immune system allowed to establish that in the presence of a rapid type of acetylation, the respiratory inflammation was associated with a 1.4 fold higher relative CD4 + T lymphocyte content, CD22-lymphocyte content (relative risk -1.9, odds ratio -2.8 ), and in case of the slow acetylation status the respiratory inflammation associated with the activation of T-cytotoxic-CD8-lymphocytes in the blood more than 21% (relative risk -2.9, odds ratio - 5.4).
Ключов1 слова: фенотип астми тзнього початку, дгги, ацетилювання
Keywords: late-onset asthma phenotype, children, acetylation
Вступ. Дослвдження щодо фенотипу астми тзнього початку (ФА1III) наразi е досить суперечли-вими, осюльки окремi автори асоцшють тзнш дебют бронхiальноi астми iз клЫчними проявами ато-пи (екземою, алерпчним риттом, кон'юнктивггом, харчовою алерпею), еозинофшею та/ або щдвище-ним рiвнем загального у кровц
опосередкованою сенсибшзащею до харчових алер-гетв у першi роки життя та до тгаляцшних алерге-тв у дорослшому вiцi (при високому рiвнi експози-цii побутових алергетв в домашнiх умовах); наявт-стю БА у батькiв [1]. Водночас iншi науковцi астма-фенотип тзнього початку пов'язують iз вiдсутнiстю атопи (негативнi прик-тести, нормальний рiвень загального i специфiчних IgE), поодинокою супут-ньою алергiчною патологiею [2,4].
Роботами остантх рокiв показано наявтсть ок-ремого фенотипу бронхiальноi астми, що дебютуе в пубертатному перiодi або пiзнiше, часпше у пащен-■пв жiночоi статi та характеризуемся низьким вщсо-тком ремiсiй [2]. Слад зазначити, що бронхiальну астму, яка виникла в дитячому вiцi i продовжуе перси-стувати у дорослих, та астму, яка дебютувала пiсля
18 рокiв, пропонують вважати окремими фенотипами [3].
З огляду на те, що бронхiальна астма - генети-чно детермтоване захворювання, яке кодуеться у понад 100 генетичних локусах, в остант десяти-рiччя зростае защкавлетсть науковцiв у форму-ваннi так званого «генетичного паспорту» пацiента [6], особливо враховуючи фенотипового полiмор-фiзму хвороби, який дозволив би iндивiдуалiзовано визначати обсяг лiкувально-профiлактичних захо-дiв пацiентам.
Одним з найбiльш доступних та нешвазивних генетичних маркерiв е вивчення гену N ацетилтрансферази - МАТ2, що обумовлюе поль морфiзм ферментiв бiотрансформацii' ксенобюти-кiв, дослвдженню якого останнiм часом придiляють велику увагу, у зв'язку з посиленням впливу факто-рiв навколишнього середовища на формування БА в дней [5].
Упродовж останнiх десятилiть досягнутий значний прогрес у розумiннi фенотипових ме-ханiзмiв бронхiальноi астми в дней. Водночас, пи-тання дiагностики тяжкого перебiгу фенотипу астми тзнього початку в дитячому вщ залежно вiд
ацетиляторного фенотипу та особливосп запалення бронхов наразi залишаеться суперечливим [4]. Не-вирiшеним питаниям практично! та науково! педiат-pii залишаються особливоси функционально! актив-ностi основних ефекторних клтгин запально! ввдпо-вщ (еозинофiлiв та нейтрофiлiв), а також iмунного та атоп1чного статусу у дней iз фенотипом астми т-знього початку залежно вiд характеру ацетилю-вання. Оцiнка дагностично! та прогностично! щнно-CTi даних показнишв виявляеться актуальною при верифшащ! фенотипу астми тзнього початку з вра-хуванням ацетиляторного статусу пацiентiв, що дозволить бiльш iндивiдуалiзовано призначати проти-запальну терапiю для вдосконалення контролю над захворюванням.
Мета роботи. Ошгашзувати комплексне лжу-вання дiтей, хворих на бронхiальну астму, шляхом ретроспективного дослвдження особливостей фенотипу астми тзнього початку з урахуванням характеру ацетилювання.
Матерiали i методи дослiдження. Для досяг-нення поставлено! мети проведено аналiз результа-тiв комплексного ктшчно^мунолопчне обсте-ження 70 дiтей, в яких визначався пiзнiй початок БА. У робоп використана класифiкацiя бронмально! астми згвдно протоколу дiагностики та лшування бронх1ально! астми у дней, затвердженого МОЗ Ук-ра!ни (№ 868 ввд 08.10.2013р.), а також ввдповщно до м1жнародно! глобально! шщативи з дiагностики та лшування БА (GINA-2015) [7].
Обтяженiсть амейного анамнезу за атопiчними захворюваннями та бронхiальною астмою ощню-вали з урахуванням генеалопчного iндексу (Г1). Тяжкють бронхообструктивного синдрому (БОС) при надходженш хворих до стацiонару шд час нападного перiоду оцiнювали за бальною системою.
Усiм дiтям визначали генетичний маркер - тип ацетилювання за методом В.Н. Пребстинг - В.1. Га-врилова в модифiкацi! Тимофеево!, що характери-зуе особливостi II фази системи бютрансформацп ксенобiотикiв. Вивчалися показники клiтинного та гуморального iмунiтету, вмiст у периферичнiй кровi Т^мфоципв та !х субпопуляцiй, а у сирова-тцi кровi - концентращю iмуноглобулiнiв класiв A, M, G, загального IgE.
Сформовано 2 ктшчш групи: I група - 34 ди-тини з повiльним характером ацетилювання (серед-нiй вiк - 13,8±0,4 роки, частка хлопчиков - 61,7%), II група - 36 пащенпв зi швидкими темпами ацетилювання (середнш вiк - 12,7±0,4 роки (p>0,05); частка хлопчишв -65,7% (p>0,05)). За основними кль нiчними ознаками групи спостереження були зюта-влюваними.
Одержанi результати дослiдження аналiзували з позицiй бiостатистики та ктшчно! епiдемiологi! за допомогою комп'ютерних пакепв "Statistica7" StatSoft Inc. та Excel XP для Windows, рiзницю показнишв вважали статистично значущою за р<0,05. Вiдбiр та обстеження пащенпв вiдповiдали принципам бiомедично! етики в педiатрi!.
Результати дослiдження та ix обговорення. Враховуючи те, що бронхiальна астма - генетично детермшоване захворювання [8], проведено оцiнку обтяженосп сiмейного анамнезу атоп1чними захво-рюваннями за даними генеалогiчного iндексу (П). Так, показник П у середньому становив 0,16±0,01
у.о. у I груш та 0,14±0,01 у.о. у II клшчнш групi (р>0,05). Водночас, частка дiтей, в яких результати Г1 перевищували 0,16 у.о. у I та II ктнчних групах дорiвнювала: 45,5% та 21,7% (Рф<0,05) спостере-жень вiдповiдно. Показники ризику виразнiшого (понад 0,16 у.о.) генеалопчного шдексу в дiтей, хворих на астму тзнього початку, за повшьного ацетиляторного статусу порiвняно зi швидкими «ацетиляторами» становили: ввдносний ризик - 1,6 [95%ДЫ,1-2,5] при спiввiдношеннi шансiв - 2,9 [95%ДЫ,6-5,5].
Аналiз клiнiчних особливостей астми когорти обстежених пащенпв дозволив дшти висновку, що за тяжк1стю переб^ захворювання групи спостере-ження не в^^знялися. Так легкий, середньотяжкий та тяжкий персистувальний перебiг бронх1ально! астми реестрували у 11,8%; 50,0%; 38,2% пащенпв I групи та у 21,0% фф>0,05); 42,1% (pф>0,05); 36,8% фф>0,05) хворих II клiнiчно! групи вщпо-ввдно. Таким чином, у дггей зi швидким ацетилято-рним статусом у 1,8 разiв часпше траплявся легший перебiг БА.
Детальний аналiз основних клiнiчних показнишв контрольованосп БА (к1льк1сть денних та нчних симптомiв захворювання, частота використання швидкодшчих р2-аготспв) дозволив припустити, що ФАПП у д1тей iз повшьним типом ацетилювання перебiгав тяжче. Так, денш симптомi хвороби >2 ра-зiв на тиждень турбували пащенпв I групи майже вдвiчi частше, тж представник1в II групи (31,9% та 15,7% випадшв вiдповiдно; Рф<0,05). Показники ризику наявносп денних симптомiв астми понад 2 ра-зiв на тиждень в дтей за повiльного ацетиляторного статусу порiвняно зi швидкими «ацетиляторами» становили: ввдносний ризик - 1,5 [95%ДГ:0,9-2,6] при сшвввдношент шансiв - 2,5 [95%ДЫ,3-5,0].
Водночас, щотижневi нiчнi симптоми (ввд 1 разу на тиждень, до щоденних), що асоцшювало з неконтрольованим перебiгом БА, рееструвалися втричi часпше за повшьного характеру ацетилювання, тж у швидких «ацетиляторiв» (13,4% та 4,0% спостережень ввдповвдно (Рф<0,05).
На тяжчий перебiг фенотипу БА iз пiзнiм дебютом вказувала i частота загострень хвороби, зокрема, щомiсячнi погiршення впродовж останнього року ввдзначали 39,7% представник1в I ктшчно! групи i лише кожен п'ятий пацiент (22,0%; Рф<0,05) II групи порiвняння. Показники ризику щомiсячних загострень астми в дней за повшьного ацетиляторного статусу порiвняно зi швидкими «ацетиляторами» становили: ввдносний ризик - 1,6 [95%ДЫ,0-2,5] при спiввiдношеннi шансiв - 2,6 [95%ДЫ,4-4,9].
Значне обмеження фiзично! активност у 1,4 разу частiше реестрували у I клшчнш групi порiв-няно з хворими II групи (21,7% та 16,0% випадшв ввдповвдно (Рф>0,05). Показники ризику обмеження фiзично! активностi дiтей за повiльного ацетиляторного статусу порiвняно зi швидкими «ацетиляторами» становили: ввдносний ризик - 1,2 [95%ДГ0,7-2,1] при сшвввдношент шансiв - 1,5 [95%ДГ0,7-2,9].
Результати дослiджень клiтинно!' та гумораль-но! ланки iмунно!' системи показали, що у пащенпв друго! кттчно! групи рееструвався у 1,4 разу ви-щий вмiст у периферичнш кровi СD3-лiмфоцитiв
та, зокрема, субпопуляцп Т-Ммфоципв, функщя яких асоцiюе iз хелперною/ тдукторною.
Так, ввдносний вмiст СD3-,СD4-,СD8-, СD22-лiмфоцитiв у сироватцi кровi пацiентiв I та II груп становили: 21,8% та 29,5% (Рф<0,05); 15,1% та 20,8% (Рф>0,05); 20,2% та 14,2% (Рф<0,05); 18,9% та 21,8% (Рф>0,05) вiдповiдно.
У результат дослiдження особливостей iмуно-регуляторного iндексу (1Р1) у пацiентiв груп спосте-реження, виявлено майже дворазове переважання значень даного маркеру у хворих зi швидким аце-тиляторним фенотипом. Так, показники 1Р1 у паще-нтiв I та II груп дорiвнювали: 0,6±0,01 у.о. та 1,3±0,02 у.о. (р<0,05) вiдповiдно. Таким чином, у хворих на ФАПП за пов№ного характеру ацетилю-вання iмунологiчнi механiзми захворювання пов'язанi переважно з активацiею субпопуляцiй Т-цитотоксичних лiмфоцитiв (CD8), умiст у перифе-ричнiй кровi яких у 1,4 разу перевищували ввдповь днi показники у пащенпв зi швидким ацетилятор-ним фенотипом. Показники ризику тдвищеного вiдносного вмiсту CD8-лiмфоцитiв у кровi (>21%) у дiтей iз ФАПП на тлi повiльного ацетилювання дорiвнювали: вiдносний ризик (ВР) - 2,9 [95%ДГ: 2,4-4,2] при спiввiдношеннi шанав (СШ) - 5,4 [95%ДГ: 2,7-10,8].
Виходячи з наведеного вище можна припус-тити, що у дiтей iз ФАПП за наявностi повiльного типу ацетилювання скорш за все ввдбуваеться за участi Т-цитотоксичних лiмфоцитiв (СБ8+Т-клiтин), що за даними окремих авторiв прямо коре-люе та визначае виразну гiперсприйнятливiсть бро-нх1в, та тяжк1сть захворювання [9].
Водночас у пащенпв II клiнiчноi групи ввдно-сний вмiст CD22 лiмфоцитiв у периферичнiй кровi виявився у 1,2 разу вищим, шж у хворих iз повшь-ним характером ацетиляторних процесiв. Зокрема встановлено, що ризик щдвищення ввдносного вмь сту CD22 лiмфоцитiв у кровi (>20%) у дiтей iз ФАПП за швидкого типу ацетилювання порiвняно з хворими з повiльним ацетиляторним статусом був статистично значимим та дорiвнював: вiдносний ризик - 1,9 [95%Д! 1,3-2,4] при спiввiдношеннi шанав - 2,8 [95%,Щ: 1,5-4,9].
Узагальнюючи наведене вище, слад ввдзна-чити, що в дней iз ФАПП за наявносп повiльного ацетиляторного статусу частше ввдзначався некон-трольований перебп- хвороби iз виразнiшими ден-ними та шчними симптомами, обмеженням фiзич-ноi активностi дiтей, частiшими загостреннями ас-тми, а також частшими вказiвками на обтяжений спадковий алерголопчний анамнез. Реалiзацiя ме-ханiзмiв запалення у таких пацiентiв певною мiрою не узгоджуеться з «Th2-гiпотезою» бронхiальноi астми, а вiдбуваеться за учасп Т-цитотоксичних т-мфоцитiв (CD8+Т-клiтин). Натомють у дiтей зi швидким типом ацетилювання ФАПП вдвiчi часпше мав ознаки контрольованого перебiгу, запалення дихальних шляхiв, ймовiрно, ввдбувалося за класи-чним «атотчним» варiантом за учасп CD4+Т-лiмфоцитiв, CD22-лiмфоцитiв.
Висновки.
1. У дiтей з повiльним ацетиляторним статусом фенотип астми тзнього початку частiше асо-
цше з обтяженим родинним анамнезом за атотч-ними захворюваннями (ризик генеалопчного тде-ксу>0,16 у.о. за повтного ацетиляторного статусу порiвняно зi швидкими «ацетиляторами» наступний: ввдносний ризик - 1,6 [95%Д1:1,1-2,5] при ствввд-ношенн шансiв - 2,9 [95%Д1:1,6-5,5]).
2. У дггей iз фенотипом астми тзнього початку за наявносп пов№ного типу ацетилювання перебп- астми асоцiював з вищим ризиком щотижне-вих симптомiв (ввдносний ризик -1,5, стввщно-шення шансiв - 2,5), щомюячних загострень хвороби (ввдносний ризик -1,6, спiввiдношення шансiв - 2,6), та обмеженням фiзичноl активносп дiтей (вiдносний ризик -1,2, сшввщношення шансiв
- 1,5).
3. У дней iз фенотипом астми тзнього початку за наявносп швидкого типу ацетилювання запалення дихальних шляхiв асоцшвало з у 1,4 разу вищим вщносним вмiстом СБ4+Т^мфоцш1в, CD22-лiмфоцитiв (вiдносний ризик -1,9, сшввщно-шення шансiв - 2,8).
4. Показники ризику тдвищення в1дносного вмюту Т-цитотоксичних-CD8-лiмфоцитiв у кровi понад 21% у дней iз ФАПП та повшьним характером ацетилювання були вищими та дорiвнювали: в1дносний ризик - 2,9 [95%Д1: 2,4-4,1] при сшввщ-ношеннi шансiв - 5,4 [95%,Щ: 2,8-10,7].
Список лiтератури
1. Колоскова О.К. Фенотиповi особливостi бронхiальноl астми в дiтей школьного вжу/ О.К. Колоскова, Л.А. 1ванова// Перинатология и педиатрия.
- 2012. -№3(51). - С. 96-98.
2. Микалюк Л.В. Патогенетичш взаемозв'язки екогенетичних чинник1в у фор-муваннi бронх1ально1 астми в дiтей/ Л.В. Микалюк, О.К. Колоскова // Клшчна та експериментальна па-толог1я. - 2013. - Т.12, №1(43). - С.190-193.
3. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma / F. Wang, X.Y. He, K.J. Baines [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38.
- P. 567-574.
4. Hesselmar B. The Heterogeneity of asthma phenotypes in children and young aduits / B. Hesselmar, A.-C. Enelund, B. Eriksson [at al.] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2012. - Article ID 163089. - P. 6.
5. Lack of association of NAT2 (N-acetyltransferase 2) gene polymorphism with atopic asthma in Turkish subjects / B.B. Ceyhan, A. Burgos, L.J.Palmer [et al.] // Indian J. of Hum. Genetics. - 2004.
- Vol.10,№2. - P. 65-69.
6. Mele'n E. Pathophysiology of asthma: lessons from genetic research with particular focus on severe asthma/ E. Mele'n, G. Pershagen// Journal of Internal Medicine. - 2012. - № 272. - P. 108-120.
7. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (updated 2015) [Електронний ресурс] // Global Initiative for Asthma, 2015. - Режим доступа: http ://ginasthma. org/wp-content/up-loads/2016/01/GINA Pocket 2015.pdf
8. Wenzel S. E. Asthma phenotypes: the evolution to molecular approach / S. E. Wenzel // Nat. Med.
- 2012. - Vol. 18, №. 5. - P. 716-725.
