CC BY
38
© А.Н.Шишкин, 2001 УДК 616-003.821-07-037:612.465
А.Н.Шишкин
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ И ПРОГНОЗ ПРИ ВТОРИЧНОМ (АА) АМИЛОИДОЗЕ
A.N.Shishkin
CLINICO-MORPHOLOGICAL COMPARISON AND PROGNOSIS IN SECONDARY (AA) AMYLOIDOSIS
Санкт-Петербург, Россия
Амилоидоз — системный процесс, сложное нарушение белкового и углеводного обмена, характеризующееся экстрацеллюлярным отложением особого гликопротеида, различного по своему происхождению. По сути, амилоидоз не является отдельным заболеванием, а термином для описания болезней, которые имеют общую особенность: внеклеточное депонирование патологических нерастворимых фибриллярных белков в органах и тканях.
АА (вторичный вариант амилоидоза) наиболее распространен и наиболее известен врачам. В отличие от первичного, наследственного, и старческого амилоидоза он развивается на фоне какого-либо заболевания. Клинические наблюдения, а также литературные данные свидетельствуют о том, что таким основным заболеванием может быть любое хроническое нагноение, инфекционное, инфекционно-аплергический или опухолевый процесс. Частота амилоидоза в популяции точно не установлена — приводятся лишь единичные данные о возможности поражения от 0,1% до 6,6% населения при анализе аутопсий.
Вопрос о том, при каких заболеваниях развивается амилоидоз, до конца не выяснен, хотя обычно по-прежнему в первую очередь называют туберкулез и ревматоидный артрит. Следует помнить о сохраняющейся возможности образования амилоида при хронических нагноениях — остеомиелите, бронхоэктатической болезни и других хронических легочных нагноениях (несмотря на успехи целенаправленного лечения), сифилисе, а также лимфогранулематозе, опухолях паренхимы почки, легкого, неспецифическом язвенном колите, болезнях Крона и Уиппля, затяжном септическом эндокардите и других, более редких заболеваниях (например, при медуллярном раке щитовидной железы). Несомненно, заболеваемость амилоидозом населения различных стран зависит от распространения названных заболеваний. В настоящее время наиболее частыми причинами развития вторичного ами-
лоидоза являются ревматоидный артрит, хронические заболевания легких, туберкулез, остеомиелит, опухоли.
Нами было проведено клинико-морфологиче-ское исследование 67 пациентов с вторичным амилоидозом. Кроме общепринятых клинико-функциональных методов, у всех пациентов исследовали уровень р2-микР01-Л0булина (р2-МГ) в крови и моче и проводили прижизненное морфологическое исследование почек с использованием световой и у 18 пациентов -электронной микроскопии. Для гистологической диагностики амилоидоза использовали окраску конго красным с одновременным просмотром препарата в поляризованном свете для выявления двояколучевого преломления. Кроме того, была прослежена судьба 93 человек со вторичным амилоидозом, в среднем, в течение 5,8 лет (медиана — 4,5 года). Анализ выживаемости был выполнен согласно методике S.J.Cutler и F.Ederer.
По нашим данным, более частое развитие амилоида было на фоне хронических неспецифических заболеваний лёгких (20%), ревматоидного артрита (28%), остеомиелита (ОМ) (15%), опухолевых поражений (9%). У значительного числа больных (28%) причина амилоидоза не была установлена.
Предпринимались различные попытки найти универсальный дифференциально-диагностический признак, который мог быть положен в основу классификации амилоидоза. В 40-50-е годы амилоидоз классифицировали по его органному распределению, в 60-70-е — в основу классификации амилоидоза положен принцип наличия или отсутствия «причинного» фактора. По этой классификации выделяют пять основных групп амилоидоза: идиопатический (первичный), наследственный (генетический), приобретенный (вторичный, реактивный), старческий и локальный. Современная классификация амилоидоза основана на характере белков — предшественников плазмы, которые формируют фибриллярные де-
позиты. Эти плазменные белки разнообразны и не связаны между собой, однако все они образуют амилоид с общей бета-фибриллярной структурой. Выделяют AL-амилоидоз (первичный), АА-ами-лоидоз (вторичный и при периодической болезни), AF-семейный, AS-старческий, АЕ-локаль-ный, АН-диализный.
Патогенетический подход в оценке амилоидо-за ни в коей мере не отвергает поиск его причин. Если учесть и то обстоятельство, что при обнаружении амилоидоза часто встает вопрос о выборе тактики лечения, то для практического врача рабочей классификацией является деление амилоидоза на первичный, вторичный, наследственный и старческий. Однако, как уже упоминалось, окончательной классификации амилоидоза еще нет. Не до конца определились классификационные группы, это особенно относится к амилоидозу, связанному с диализом, трактуемому некоторыми авторами как самостоятельная разновидность первичного амилоидоза, другими — как вариант вторичного амилоидоза.
Обычно АА-амилоидоз возникает через несколько лет после начала основной болезни. По данным В.В.Серова, у 98% больных от начала основного заболевания до выявления амилоидоза проходит не менее 2 лет и лишь у 2% больных — менее 1 года. Следует, однако, помнить, что длительность течения основного заболевания до развития амилоидоза удается установить далеко не всегда. У большинства больных ами-лоидоз распознается в поздней стадии заболевания, и нередко больные не помнят начала основной болезни. Каких-либо особенностей в клинической картине или течении амилоидоза в зависимости от характера основного заболевания отметить не удается.
При вторичном амилоидозе амилоид можно найти почти во всех органах и тканях, однако следует отметить преимущественное поражение паренхиматозных органов — селезенки, почек, надпочечников и печени. В зависимости от интенсивности отложения амилоида этих органах выделяют нефропатический, эпинефропатиче-ский, гепатопатический и смешанный типы амилоидоза. Нефропатический тип составляет не менее 90% случаев вторичного амилоидоза, т. е. речь идет о преимущественном поражении почек. Этот вариант болезни является наиболее известным. В настоящее время в течении неф-ропатического амилоидоза различают несколько стадий (форм, периодов). Выделяют четыре стадии течения вторичного амилоидоза нефро-патического типа: 1 — латентную, или скрытую; II — протеинурическую; III — нефротическую и IV — азотемическую.
В латентную (скрытую) стадию амилоидоза нефропатического типа среди клинических проявлений доминирует симптоматика основного заболевания, на фоне которой появляются признаки
поражения почек — непостоянная протеинурия, микрогематурия, лейкоцитурия. Часто наблюдается гепатомегалия, но она обусловлена скорее основным заболеванием, чем амилоидозом. Лабораторные данные малоспецифичны.
Протеинурическая стадия нефропатического амилоидоза по сравнению с предыдущей имеет более четкие клинические признаки. В протеину-рической стадии также ярко представлены проявления основного заболевания, однако ведущим признаком становится постоянная протеинурия. Из других проявлений мочевого синдрома следует отметить микрогематурию, цилиндрурию и лейко-цитурию. Морфологической основой клинических проявлений служит амилоидоз гломерул, стромы и сосудов пирамид и интермедиарной зоны в сочетании с гиалиново-капельной и жировой дистрофией эпителия канальцев.
Основным признаком следующей стадии является нефротический синдром, для которого, как известно, характерны высокая протеинурия, гипо- и диспротеинемия, гиперлипидемия и отеки. Протеинурия на этой стадии может достигать высоких цифр — 19—33 г/л. Встречается лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия. Концентрационная функция почек чаще сохранена, у части больных отмечается умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации и креатини-немия.
В азотемической стадии амилоидоза почек имеет место картина азотемической интоксикации, нередко сочетающейся с гипертонией, отеками, гепатомегалией. Мочевой синдром выражается в значительной протеинурии, резком снижении относительной плотности мочи; азотовыделительная функция почек нарушена. Характерны гипопротеинемия, увеличение а- и Р-фракций глобулинов, умеренная гиперлипидемия, анемия, высокая СОЭ и лейкоцитоз. При морфологическом исследовании почек находят выраженный амилоидоз более чем в 75% клубочков, атрофические изменения канальцев и склероз стромы.
По нашим данным, период развития амилоидного поражения почек до возникновения нефро-тического синдрома (НС) составил 3,4±0,5 года. Давность НС до 1 года была у 27 (40,3%) больных, от 1 до 3 лет — у 18 (26,9%), от 3 до 5 лет — у 9 (13,4%) и более 5 лет —у 13 (19,4%). У большинства больных НС при амилоидозе развивался довольно быстро на фоне респираторной вирусной инфекции, рецидива основной болезни, после переохлаждения. У 27% пациентов каких-либо причин быстрого развития НС мы не установили. У большинства больных (74,7%) отмечен полный, развёрнутый НС. У 45,5% пациентов суточная протеинурия носила селективный характер, у 18,2% — средней степени селективности, у 36,3% — неселективная. Артериальная гипертен-зия наблюдалась у 22 больных (32,8%). Хрониче-
екая почечная недостаточность выявлена у 26 пациентов (38,6%). Обращало на себя внимание сохранение и даже усугубление всех признаков НС при развитии функциональной недостаточности почек.
При исследовании липидного обмена отмечено наиболее значительное и стабильное повышение уровня триглицеридов — 2,89+0,63 ммоль/л по сравнению с контролем (1.66+0,04). Гиперхо-лестеринемия наблюдалась у 80% больных. Наличие нормального или даже пониженного уровня общего холестерина свидетельствовало о тяжелом и распространённом амилоидозе, как правило, с признаками вовлечения в процесс печени. В целом, уровень холестерина и липидных фракций не отличался от уровня этих показателей при НС другой этиологии (гломерулонефрит, диабетическая нефропатия). У 24 пациентов был изучен уровень диеновых конъюгат, который составил 3,5±0,36 мкмоль/л против 1,3±0,5 мкмоль/л в контрольной группе. Наиболее высокий их уровень отмечался при сочетании НС с артериальной гипертензией и при развитии азотемической стадии почечной недостаточности — соответственно, 4,6±0,54 мкмоль/л и 5,9±0,75 мкмоль/л.
При амилоидозе эпинефропатического типа нередко на фоне протсинурии, а иногда и без предвестников, начинают преобладать симптомы поражения надпочечников: развивается слабость, быстрая утомляемость, резкая адинамия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос). Эпинефропати-ческий амилоидоз протекает тяжело и сравнительно быстро заканчивается летально. Но даже тогда, когда амилоидоз надпочечников не ведет к развитию картины аддисоновой болезни, имеется опасность острой недостаточности надпочечников. Любое воздействие (травма, малая хирургическая операция, интеркуррентная инфекция и т. д.) может привести к надпочечниковому кризу и гибели больного. Поэтому диагностика амилоидоза эпинефропатического типа приобретает большое значение.
При вторичном амилоидозе в ряде случаев амилоид в большом количестве откладывается преимущественно в печени. В таких случаях принято говорить о гепатопатическом типе амилоидоза, или об «амилоидозе печени». Как известно, печень довольно часто вовлекается в процесс при амилоидозе, амилоид в печени находят у 60% больных, но при вторичном амилоидозе по сравнению с первичным поражением печени встречается относительно редко. Клиническая симптоматика вторичного амилоидоза гепатопа-тического типа в отношении признаков поражения печени не имеет каких-либо особенностей. Наиболее характерна гепатомегалия, сочетающаяся с гепатолиенальным синдромом. Гепатомегалия сопровождается болями, чувством тяжести в правом подреберье, желтухой, метеоризмом и др.,
т. е. симптомами, характерными для гепатопатии любой этиологии. Более надежный признак, который позволяет думать о гепатопатическом амилоидозе, — это сочетание поражения печени и почек. По нашим данным, сочетание поражений печени и почек наблюдалось в 65% случаев. Таким образом, клиническая картина вторичного амилоидоза богата симптомами, что связано как с возможностью многообразных проявлений тех заболеваний, при которых развивается амилоидоз, а также с особенностями поражения внутренних органов (прежде всего почек) амилоидом.
Морфологическая картина ткани почки характеризовалась отложением амилоидных масс и воспалительными изменениями интерстициаль-ной ткани.
Поражение амилоидом клубочков сочеталось с его отложением в канальцах в 46,0% наблюдений. Дистрофические поражения канальцев различной степени выраженности выявлялись у всех пациентов. Значительная атрофия эпителия канальцев определялась у 68,6% больных; в 86,0% — определялись различной величины лимфогистио-цитарные инфильтраты, в 20,9% — отёк интерсти-ция, в 62,7% случаев наблюдался корковый и в 47,7% — мозговой интерстициальный склероз. Явления гиалиноза или фиброэластоза артериол отмечены у 68,0% пациентов; периваскулярный склероз — у 36,5%.
При клинико-морфологическом сопоставлении выявлена корреляция между протеинурией нефротического уровня и степенью атрофии канальцев, а также тяжестью интерстициального склероза. Туоулоинтерстициальные изменения различной степени выраженности определялись в 97,0% случаев. Большую частоту тубулоинтер-стициального компонента у больных амилоидо-зом подтверждали данные исследования |32-МГ. Было выявлено повышение уровня (32-МГ в моче до 1,92±0,40 мг/л по сравнению с контролем (0,12+0,03 мг/л), что коррелировало с величиной суточной протеинурии.
В девяти случаях оценку морфологических изменений проводили в динамике. Повышение уровня креатинина коррелировало с увеличением амилоидно-сморщенных клубочков и выраженностью интерстициального фиброза. У 2 больных не отмечалось прогрессирования амилоидных отложений. Клинически у них наблюдалась ремиссия НС.
На возможное нарушение перитубулярного кровотока, приводящее к ишемии клубочков, указывали данные электронно-микроскопиче-ского исследования, свидетельствовавшие о сдав-лении коллагеновыми волокнами канальцев, расширении цистерн зернистой эндоплазматичес-кой сети с потерей рибосом, появлении вакуолей с содержанием вещества средней электронной плотности, по-видимому, белковой природы. Ба-зальные мембраны клубочков в большинстве слу-
чаев были неизменёнными, но иногда отмечалось их некоторое утолщение. Во всех случаях мы наблюдали различной степени деструкцию малых отростков подоцитов: от их повышенной функциональной активности до сегментарного или тотального слипания педикул. Выявлялись отложения амилоида и в мезангиальной области. О достаточно выраженных и стойких нарушениях микроциркуляции свидетельствовали изменения лимфатических капилляров. При электронной микроскопии биоптатов почек у 10 пациентов с амилоидозом и НС во всех случаях в эндотелиоцитах лимфатических капилляров было резкое расширение цистерн энд о плаз магической сети, заполненных фибриллами амилоида. Встречались разрушающиеся . эндотелиоциты. Отдельные лимфатические капилляры были коллабированы и сдавлены прорастающими коллаге новыми волокнами.
Не было отмечено корреляций между степенью отложения амилоида в клубочке и полнотой развития НС. По-видимому, в ряде случаев имел место преимущественно подоцитарный механизм развития массивной протеинурии, о чём свидетельствует и достаточно высокий процент селективной протеинурии — 40%.
Данные статистического анализа свидетельствуют также о том, что прогноз амилоидной не-фропатии при вторичном характере амилоидоза одинаков у мужчин и у женщин и менее благоприятен в тех случаях, когда она впервые проявляется в возрасте после 30 лет и протекает с клиническими симптомами генерализации амилоидоза, особенно при сочетании нефропатии с диареей и/или гипотонией. В последнем случае средняя продолжительность жизни больных, рассчитанная на основании таблиц дожития, от момента выявления постоянной протеинурии оказалась самой низкой — 4,6 года.
При АА-амилоидозе вторичного характера 5-и 10-летняя выживаемость составляет, по данным разных исследователей, от 80 до 40% и от 45 до 0%, соответственно, и значительно превышает выживаемость при наследственной форме АА-ами-лоидоза. Как оказалось, ближайший прогноз вторичного амилоидоза (по показателям 5-летней выживаемости) одинаков независимо от типа предрасполагающего заболевания, в то время как отдаленный (10-летняя выживаемость) определяется характером течения предрасполагающего заболевания, существенно улучшаясь при возможности его эффективной терапии и особенно излечения. Подтверждением этому служили, хотя и немногочисленные, примеры регрессии клинических симптомов вторичного амилоидоза (ремиссии НС) после радикального лечения бронхоэктазов, туберкулеза, остеомиелита и опухоли, а также показатели 10-летней выживаемости, которые были явно выше у больных с ремиссией предрасполагающего заболевания по
сравнению с пациентами, у которых амилоидоз протекал на фоне непрерывно рецидивирующих атак предрасполагающего заболевания.
Все параметры, имеющие потенциальное прогностическое значение, были подвергнуты множественному регрессионному анализу для определения статистической значимости каждого в выявлении риска наступления «почечной смерти». Множественный регрессионный анализ показал, что наибольшее прогностическое значение имели следующие показатели: морфологические — фиброэластоз артерий, атрофия канальцев, ги-алиноз артериол; клинические — возраст пациента, клубочковая фильтрация, продолжительность нефротического синдрома, уровень гемоглобина крови, р2-микроглобулин плазмы. Уровень триглицеридов крови, р2-микроглобулин мочи, креатинин крови, периваскулярный склероз, гиалиноз артериол имели тенденцию к наличию связи с наступлением «почечной смерти» у больных с амилоидозом (0,05<р<0,1). Суточная потеря белка, мочевина крови, пол пациента не оказывали значимого влияния на прогноз больных с амилоидозом почек.
5-летняя выживаемость в группе больных амилоидозом составила 42%, а 10-летняя — 0 ,
Анализ причин смерти показывает, что, примерно, у 72% больных основной причиной летального исхода была уремия, лишь в 1 случае смерть наступила вследствие синдрома нарушенного всасывания. В отличие от наследственной формы АЬ-амилоидоза (при которой в 100% случаев причиной смерти является амилоидоз), при вторичном амилоидозе в структуре причин смерти ощутимый удельный вес (28%) составляли причины, не связанные с амилоидозом, такие как прогрессирование подлежащего заболевания или его осложнения. Особенности течения вторичного амилоидоза, продолжительность и прогноз зависят не только от характера основного заболевания и осложнений, а также от особенностей лечебных мероприятий. Так, по данным большинства исследователей, использование глнжокортикостероидов по поводу основного заболевания ускоряет прогрессирование амилоидоза, Наличие опухоли, распространенного лимфогранулематоза также определяют злокачественность течения и плохой прогноз.
Амилоидная нефропатия при вторичном амилоидозе имеет неуклонно прогрессирующее течение, в большинстве случаев с последовательной сменой стадий: протеинурической, НС, ХПН, У 19% больных ХПН наступает непосредственно за протеинурической стадией, минуя стадию ПС, однако это не отражается на показателях выживаемости.
Своевременная ранняя диагностика амилоидоза, знание его кл и н и к о - морф о л оги ч е с к и х особенностей необходимо для правильного выбора тактики ведения этих пациентов.
