CC BY
127
УДК 616.72-002.77
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ КАК ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА РАЗВИТИЯ АА-АМИЛОИДОЗА
И.А. Саркисова*, В.В. Рамеев, Л.В. Козловская
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Проанализированы истории болезни 110 пациентов со вторичным системным АА-амилоидозом, наблюдавшихся в клинике в течение 9 лет. Среди его причин первое место занял ревматоидный артрит (37%). Для изучения системного АА-амилоидоза на фоне ревматоидного артрита наблюдали группу из 30 больных (медиана возраста 56 лет). Амилоидоз чаще развивается в первые 15 лет артрита, клинически выражается последовательной сменой стадий — от умеренной протеинурии до нефротического синдрома и почечной недостаточности. От продолжительности протеинурической стадии зависит прогноз амилоидной нефропатии: чем короче стадия, тем хуже прогноз.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, АА-амилоидоз Key words: rheumatoid arthritis, amyloidosis
Исследования последних лет позволили существенно изменить многие положения проблемы амилоидоза. Установление гетерогенности основного белка — предшественника амилоидных фибрилл, изменения в классификации амилоидоза определили новый подход к диагностике и мониторированию заболевания, позволили обосновать дифференцированный подход к лечению.
По современным представлениям, вторичный (реактивный) амилоидоз относится к АА-типу системного амилоидоза, белком-предшественником которого является реактант острой фазы воспаления — БАА, в первую очередь его ами-лоидогенные изоформы (БАА1а/а, БАА1) [1].
В последние годы значительно изменился спектр причин вторичного АА-амилоидоза. Хронические гнойно-деструктивные процессы (ту-
* Саркисова Инесса Александровна, ММА им. И.М. Сеченова, кафедра терапии и профзаболеваний, 119992, Москва, ул. Россолимо, 11а, тел. 8(499)248-53-47.
беркулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит), считавшиеся в прошлом основными предрасполагающими к нему заболеваниями, в настоящее время утратили это свое значение, уступив ведущее место ревматоидному артриту (далее — артриту) и хроническим заболеваниям кишечника. Так, по данным отечественных авторов артрит и близкие к нему иммуновоспа-лительные болезни суставов (анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Стилла, псориатичес-кая артропатия) составляют 43% среди всех причин АА-амилоидоза [6,7]. По среднестатистическим данным, АА-амилоидоз в Европе развивается в среднем у 6% больных артритом (3-10%), в США - у 1% [2-5].
Амилоидоз почек у больных ревматоидным артритом относится к наиболее прогностически серьезным осложнениям, приводящим к почечной недостаточности и смерти больных.
Если учесть растущую распространенность ревматоидного артрита в мире, его неуклонно прогрессирующее течение, высокий процент заболевших людей трудоспособного возраста, изу-
чение амилоидоза как одной из основных форм поражения почек при этом артрите представляется важным как в научном, так и практическом плане.
Целью исследования было установить особенности амилоидоза почек у больных ревматоидным артритом — охарактеризовать стадии амилоидной нефропатии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Нами проанализировано 110 больных с реактивным системным АА-амилоидозом, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева в течение 9 лет. Среди причин вторичного амилоидоза ревматоидный артрит занял первое место — 37% (рис. 1). Меньшую часть составили другие заболевания суставов иммуновоспалительной природы ( ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Стилла, анкилозиру-ющий спондилоартрит, псориатическая артропа-тия), периодическая болезнь, хронические гнойно -воспалительные заболевания легких (бронхоэктати-ческая болезнь), остеомиелит. Менее 5% составили злокачественные новообразования, воспалительные заболевания кишечника и др. В числе наиболее редких причин амилоидоза (4%) были синдром Макла—Уэллса (1), врожденный иммунодефицит (1), системная склеродермия (1), а также саркои-доз (1). Еще у 6% больных (7) точную причину АА-амилоидоза установить не удалось. Тип амилоида у этих больных был установлен после дополнительного иммуногистохимического исследования.
В группу наблюдения были отобраны 30 больных вторичным АА-амилоидозом, обусловленным ревматоидным артритом. Диагноз артрита устанавливался на основании критериев достоверного ревматоидного артрита, принятых Международной лигой ревматологических ассоциаций — ILAR (Женева, 2000), которые представляют собой скорректированные критерии Американской ревматологической ассоциации (ARA) 1987 г. [8,9]. Критерии ILAR созданы на основе критериев ARA с целью упрощения стандартизации диагностических критериев ревматоидного артрита для международных клинических исследований и отличаются от критериев ARA (1987) отсутствием оценки гистологических изменений в синовиальной оболочке суставов и ревматоидных узелках, а также патологии в синовиальной жидкости.
В исследуемую группу не включались больные анкилозирующим спондилоартритом, ювенильным ревматоидным артритом, болезнью Стилла и другими заболеваниями суставов иммуновоспалительной природы, а также псориатической артропатией.
Заболевания легких; 11 %
суставов; 11%
Рис. 1. Причины АА-амилоидоза. ПБ — периодическая болезнь.
Среди 30 больных было 6 мужчин и 24 женщины в возрасте 25—65 лет, медиана возраста — 56 лет (квартальный размах 25—75%о — 49—61 год). Соотношение мужчины:женщины — 1:4 (различия по критерию Z достоверны, p = 0,00001).
Период от дебюта ревматоидного артрита до появления протеинурии (клинического признака амилоидоза почек) колебался от 3 до 40 лет, у 50% больных — 7—15 лет.
У 26 больных (87%) был серопозитивный вариант артрита.
Для характеристики клинических проявлений артрита учитывали активность болезни, степень функциональной недостаточности суставов, рентгенологические изменения и другие особенности течения.
Активность артрита оценивали количественно в баллах в соответствии с рекомендацией НИИ ревматизма [10]: I степень активности — 8 баллов, II степень — 9—16, III степень — 17—24, отсутствие симптомов — ремиссия заболевания.
При оценке функциональной недостаточности суставов учитывали объем движений в каждом суставе и степень утраты трудоспособности [11].
Тяжесть деструктивных изменений в суставах уточняли по критериям рентгенологических стадий ревматоидного артрита [11].
Для диагностики функции почек исследовали суточную протеинурию ( нефелометрический метод с сульфосалициловой кислотой), определяли содержание в крови сывороточного альбумина, креати-нина по стандартным методикам.
У всех 30 больных диагноз амилоидоза был подтвержден морфологически: при биопсии почки (5), прямой кишки (17), слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта на разном уровне (8) (рис. 2). У большинства больных биопсия была выполнена в нашей клинике. Биопсию почки выполняли закрытым чрезкожным методом иглой типа «Tru-cut». У некоторых больных диагноз амилоидоза был подтвержден при повторной окраске образцов ткани или пересмотре готовых материалов, полученных
Рис. 2. Ткань почки. Окраска — конго красный. Отложения амилоида в клубочках и внеклубочко-вых сосудах (стрелки).
из архива других лечебных учреждений Москвы, куда первоначально обращались обследуемые больные. Наличие амилоида в тканях подтверждалось на основании окраски биопсийного материала конго красным или щелочным гуанидином с последующей микроскопией в поляризованном свете. Желтое или яблочно-зеленое свечение в местах отложения конгофильного материала, свидетельствующее о способности ткани к двойному лучепреломлению, указывало на наличие амилоида.
Для достоверного определения АА-амилоида все морфологические препараты были изучены перок-сидазным иммуногистохимическим методом с использованием специфических моноклональных антител к SAA (реактивы фирмы «DAKO», Дания). Данное исследование, апробированное в отечественной практике впервые, позволило подтвердить диагноз вторичного АА-амилоидоза у всех больных, включая 7 больных с точно не установленной его причиной.
Статистический анализ данных проводился с применением стандартных статистических методик с использованием программы «Statistica». Для оценки показателя выживаемости использовался метод Каплана-Мейера с построением таблиц дожития.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При исследовании оказалось, что активность артрита у 25 больных (83%) — II—III степени и у 5 — I степени. У большинства больных (21) отмечались выраженные деструктивные изменения в суставах, соответствующие III—IV рентгенологической стадии, у 9 — II стадии.
Функция суставов была сохранена (I степень функциональной недостаточности) лишь у 5 (17%) больных, у 25 больных наблюдалась тяжелая (III—IV степень) функциональная недостаточность суставов.
Деформация суставов была у 27 (90%) больных. По нашим данным, у 50% больных первая деформация суставов развивалась спустя 6 лет от дебюта артрита, у остальных — в более поздние сроки (6,5—20 лет). Возникновение деформации суставов в более поздний срок может свидетельствовать о непрерывном хроническом воспалении в суставах с их деструктивными изменениями как при активном, так и, возможно, даже при неактивном течении.
Таким образом, амилоидоз у больных в нашем наблюдении характеризовался тяжелыми рентгенологическими изменениями в суставах с деформацией и выраженной функциональной недостаточностью суставов в ранней стадии, что, по-видимому, отражает высокую активность и тяжесть течения артрита.
Протеинурия как первый клинический признак АА-амилоидоза, для которого характерно преимущественное поражение почек, у большинства (23—77%) пациентов, появилась в первые 15 лет артрита. В последующие 5 лет вероятность амилоидоза резко уменьшалась и составила 10%, а затем независимо от продолжительности болезни регистрировались лишь единичные случаи амилоидоза (рис. 3).
Из внесуставных проявлений болезни у больных с амилоидозом наиболее часто были интоксикация, лимфаденопатия, анемия (табл. 1).
Достаточно часто наблюдались ревматоидные узелки, гипотрофия мышц, синдром Шег-рена, тубулоинтерстициальный лекарственный
Таблица 1
Системные проявления у больных ревматоидным артритом, осложненным амилоидозом
Внесуставные проявления Число больных
Симптомы интоксикации:
лихорадка 8
снижение массы тела 3
астенический синдром 7
Ревматоидные узелки 4
Гипотрофия/атрофия мышц 7
Лимфаденопатия 11
Поражение легких:
фиброзирующий альвеолит 1
легочный васкулит 1
Поражение почек:
тубулоинтерстициальный нефрит 7
(лекарственный)
Анемия 19
Синдром Шегрена 3
Синдром Рейно 1
9 8
X 7
I 6
§ 5 Ч 4
I 3 ^ 2 1 0
штттм. .ишг
10 15 20 25 30 35 40 Длительность РА, годы
45
Рис. 3. Протеинурия при ревматоидном артрите.
1 — Постоянно < 2
2 — Постоянно < 2
3 — От 0 к 4
4 — От 4 к 0
Рис. 4. Динамика С-реактивного белка у больных с ревматоидным артритом с амилоидозом.
нефрит. Редкими были синдром Рейно, поражение легких. Анемия отмечалась и в отсутствие хронической почечной недостаточности, что позволяет рассматривать ее скорее как анемию хронических заболеваний, важным звеном которой является нарушение метаболизма железа из-за макрофагальной дисфункции, формирующейся при амилоидозе под влиянием высокой продукции провоспалительных цитокинов (ин-терлейкинов 1, 2, 6) [12,13]. Эти же провос-палительные цитокины могут участвовать и в генезе лимфаденопатии как части иммуновос-палительной реакции при артрите с лимфоци-тарной, в первую очередь В-клеточной, пролиферацией [14].
Учитывая значение С-реактивного белка как важного реактанта острой фазы воспаления, по уровню которого можно оценивать продукцию белка-предшественника БАЛ, мы изучили этот показатель в динамике на всем протяжении артрита у больных, используя 4-балльную шкалу: 4 баллам соответствовал максимальный, а 0 — минимальный уровень С-реактивного белка в сыворотке крови. Динамику С-реактивного белка мы условно разделили на 4 группы: 1 — больные с низким его уровнем (постоянно < 2 баллов), 2 — больные с умеренным и/или высоким уровнем (постоянно 1 2), 3 — больные с тенденцией к повышению его (от 0 к 4), 4 — боль-
ные с тенденцией к понижению уровня С-реак-тивного белка (от 4 к 0). Оказалось, что в обследуемой группе больных отмечался постоянно высокий уровень С-реактивного белка (рис. 4).
Изменения в осадке мочи были не часты. Так, выраженная эритроцитурия (более 10 клеток в поле зрения) обнаружена лишь у 2 больных (6%), у одного из них в связи с мочевой инфекцией. Причем у этого больного эритро-цитурия сопровождалась и выраженной лейко-цитурией (более 40 клеток в поле зрения). Нормальное содержание эритроцитов в моче (0—2 в поле зрения) отмечено у 20 больных (67%). Лейкоцитурия также отмечалась не часто. Умеренная лейкоцитурия (6—40 в поле зрения) выявлена у 6 больных (20%), у большинства из них в связи с перенесенной мочевой инфекцией и у одного — с аденомой простаты. У 25 (83%) больных была изменена относительная плотность мочи вероятнее всего из-за длительного приема нестероидных противовоспалительных средств, одним из побочных эффектов которых является поражение почек по типу интерстици-ального нефрита (ухудшение концентрационной функции почек со снижением относительной плотности мочи).
Клиническая картина амилоидной нефропа-тии характеризовалась высокой протеинурией и гипоальбуминемией при развитии хронической почечной недостаточности (табл. 2).
Другой особенностью амилоидной нефропа-тии была нечастая умеренная артериальная гипертония (10—33%), у 60% из них — на стадии хронической почечной недостаточности.
Таблица 2
Суточная протеинурия, уровень альбумина и креатинина сыворотки крови в зависимости от стадии амилоидной нефропатии
Стадии
Показатель протеину-рическая нефротиче-ская ХПН
Суточная протеинурия, г/сут 1,5 ± 1,05 (0,2-3,2) 6,7 ± 3,72 (3,5-13,5) 6,4 ± 5,47 (0,4-18,0)
Альбумин сыворотки крови, г/дл 3,6 ± 0,48 (2,9-5,0) 2,6 ± 0,48 (1,8-3,3) 2,7 ± 0,55 (1,9-3,7)
Креатинин крови, мг/дл 1,0 ± 0,24 (0,6-1,3) 1,1 ± 0,29 (0,6-1,4) 3,5 ± 2,1 (1,8-8,7)
Примечание. ХПН — хроническая почечная недостаточность.
0
5
Рис. 5. Прогнозируемая продолжительность стадий амилоидоза почек.
Для амилоидной нефропатии у больных АА-амилоидозом в рамках ревматоидного артрита характерен последовательный переход стадии умеренной протеинурии в нефротический синдром и почечную недостаточность. Смену этих стадий удалось проследить только у 9 больных.
При изучении длительности каждой стадии амилоидной нефропатии с построением таблиц дожития установлено, что течение всех стадий подчиняется экспоненциальному закону — вероятность сохранения каждой стадии у больных уменьшается с каждым прожитым годом. Проте-инурическая стадия самая продолжительная — до 13 лет, однако у 50% больных переход в следующую стадию совершается в первые 3 года. В дальнейшем уменьшение доли больных с сохраненной стадией протеинурии происходит более медленно: к 13-му году ни у одного больного протеинурическая стадия не наблюдается. Стадии нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности более короткие — каждая из них может продолжаться до 7 лет, в течение которых число больных равномерно уменьшается.
Выявленная закономерность подтверждена и при сравнении медиан ожидаемой продолжительности стадий (рис. 5). Оно показало, что прогноз течения амилоидной нефропатии у больных зависит главным образом от продолжительности протеинурической стадии. Если в первые 3 года не возник нефротический синдром, прогнозируемая продолжительность протеину-рической стадии увеличивается с каждым годом и составляет 4—5 лет. Поскольку переход в не-фротическую стадию у всех больных завершается к 13-му году, а продолжительность нефро-тического синдрома и хронической почечной недостаточности не превышает 7 лет, то прогноз темпов прогрессирования определяется именно степенью пролонгирования протеинурической стадии.
Оценка показателя 5- и 10-летней почечной выживаемости в зависимости от длительности протеинурической стадии показала, что наступление терминальной почечной недостаточности в течение как 5, так и 10 лет происходит значительно быстрее у больных с короткой (до 3 лет) протеинурической стадией и более медленно у больных с пролонгированной, но к 12-му году кривые выживаемости пересекаются (рис. 6).
На современном этапе развития различных высокоинформативных методов диагностики недостаточно только морфологически подтвердить диагноз амилоидоза. Необходимо также достоверно определить тип амилоида. Для этой цели используют тинкториальные методы, улавливающие способность амилоида разных типов к исчезновению конгофильности при подщелачива-нии среды (щелочной гуанидин) или добавлении окислителей (перманганат калия). Более эффективным методом морфологического типи-рования амилоида в настоящее время считают применение антител к различным белкам—предшественникам амилоида, что является золотым стандартом диагностики амилоидоза в мире. Нами изучена эффективность иммуногистохими-ческой диагностики АА-амилоидоза с использованием специфических моноклональных антител к БАА.
Исследовано 35 биоптатов, в которых обнаружены отложения амилоида (32 биоптата почки и 3 — прямой кишки), из них 17 биоптатов больных с установленным по клиническим критериям диагнозом АА-амилоидоза, 13 биопта-тов почки больных с клиническим диагнозом АЬ-амилоидоза и 5 биоптатов больных с неустановленным типом амилоидоза. Диагноз вторичного АА-амилоидоза основывался на клинических данных: преимущественное поражение почек и связь с предрасполагающим заболева-
%
100 90 80 70 60 50
-До 3 лет - - - Более 3 лет -
1 "1
1
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Время, годы
Рис. 6. «Почечная» выживаемость больных в зависимости от длительности протеинурической стадии.
Рис. 7. Ткань почки. Положительная иммуногисто-химическая реакция со специфическими монокло-нальными антителами к ЯЛА.
Рис. 8. Слизистая оболочка прямой кишки. Положительная иммуногистохимическая реакция со специфическими моноклональными антителами к ЯЛА.
нием (хроническое воспалительное заболевание суставов, остеомиелит, синдром Макла— Уэллса и др.), при этом обязательным условием было отсутствие признаков плазмоклеточной дискразии.
ЛЬ-амилоидоз (первичный — у 9 больных, при миеломе — у 4) диагностировали с учетом полиморфизма клинической картины на основании плазмоцитоза костного мозга, парапро-теина в крови и/или белка Бенс-Джонса в моче, очагов остеолиза при миеломной болезни. Образцы ткани больных с клиническим диагнозом ЛЬ-амилоидоза рассматривали как группу сравнения.
Использовали стандартную методику имму-ногистохимического метода с набором первич-
ных и вторичных антител и пероксидазного комплекса для визуальной оценки реакции. Положительным результатом иммуногистохимичес-кой реакции на АА-амилоид считали коричневое окрашивание амилоидных масс (рис. 7, 8).
Нами показано, что количество истинно положительных результатов у больных с АА-ами-лоидозом при иммуногистохимическом методе с применением антител к БЛЛ составило 100% (табл. 3).
У 5 больных с клиническими признаками вторичного амилоидоза убедительной причины АА-амилоидоза при установлении диагноза определить не удалось, в связи с чем диагноз АА-ами-лоидоза оставался сомнительным (у одного из них за 2 года до протеинурии установлен диагноз геморрагического васкулита, у одного — рецидивы рожистого воспаления, у одной больной отмечались редкие эпизоды бронхолегочной инфекции, у одной больной с постоянно рецидивирующей в течение 3 лет лихорадкой и кожными высыпаниями по типу крапивницы обсуждалась разная патология, в том числе на последнем этапе — синдром Макла—Уэллса и у одной больной причина АА-амилоидоза до конца остается неясной), но у всех больных отсутствовали признаки плазмоклеточной дискразии. При иммуногистохимическом типировании у 4 из этих больных реакция на АА-амилоид оказалась положительной, у одной больной (с эпизодами бронхолегочной инфекции) — отрицательной.
Следовательно, иммуногистохимический метод типирования АА-амилоида с применением специфических моноклональных антител к БЛЛ обладает высокой информативностью в диагностике АА-амилоидоза. Его применение особенно целесообразно в сомнительных случаях вторичного амилоидоза, когда характер предрасполагающего заболевания выявить не удается, либо оно своевременно не было распознано, а клинических критериев ЛЬ-амилоидоза недостаточно.
Таблица 3
Результат иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к 8ЛЛ
Результат Клинический диагноз
ЛЛ-амилоидоз ЛЬ-амилоидоз
+ 17 1
— 0 12
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ревматоидный артрит занимает ведущее место в спектре причин вторичного АА-амилои-доза — 37%. Развитие АА-амилоидоза наиболее вероятно в первые 15 лет ревматоидного артрита, в последующие 5 лет его частота значительно уменьшается и в дальнейшем АА-амилоидоз регистрируется как единичные случаи независимо от продолжительности болезни. Амилоидоз почек, обусловленный артритом, клинически характеризуется последовательной сменой стадий — от умеренной протеинурии до нефротического синдрома и почечной недостаточности. Отличительная особенность клинических проявлений амилоидоза почек у наблюдаемых нами больных в отличие от хронического гломерулонефрита — отсутствие выраженного мочевого синдрома (прежде всего эритроцитурии), сохранение высокой протеинурии и гипоальбуминемии при развитии хронической почечной недостаточности, а также нечастая умеренная артериальная гипертония (33%), у 60% из них — на стадии хронической почечной недостаточности. Для амилоидной нефропатии при ревматоидном артрите характерна зависимость перехода протеи-нурической стадии в нефротическую: у около 50% больных нефротический синдром развивается в первые 3 года, у других 50% больных каждый год сохраненной протеинурической стадии позволяет прогнозировать ее пролонгирование еще на 4—5 лет, однако к 13-му году переход в нефротическую стадию завершается у всех больных. Стадии нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности имеют приблизительно одинаковую продолжительность (около 7 лет), характеризуются неуклонным прогрессированием, при этом очередной год сохранения той или другой стадии не дает возможности прогнозировать ее продолжение. От длительности протеинурической стадии зависит общий прогноз амилоидной нефропатии: при короткой стадии (до 3 лет) прогноз хуже
(5-летняя почечная выживаемость составляет
74%, 10-летняя — 56%), чем при пролонгированном ее течении (5-летняя «почечная выживаемость» — 100%, 10-летняя — 83%).
ЛИТЕРАТУРА
1. Falk R., Skinner M. The systemic amyloidosis: an overview // Advances in internal medicine. 2000. Chapter 4.
2. Hazenberg B., Limburg P., Bijzet J., van Rijswik M. A quantitative method for detecting deposits of amyloid A protein in aspirated fat tissue of patients with arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1999. Vol. 58. P. 96-102.
3. Lee D.M., Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 903-911.
4. Tuglular S., Yalcinkaya F., Paydas S., Oner A. et al. A retrospective analysis for aetiology and clinical findings of 287 secondary amyloidosis cases in Turkey // Nephrology Dialysis Transplantation. 2002. Vol. 17. P. 2003-2005.
5. Olsen N.J., Stein C.M. New drugs for rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. 2004. Vol. 350. P. 2167-2179.
6. Мухин H.A. Клинические проблемы амилоидоза почек // Клин. мед. 1983. Т. 10. С. 12-17.
7. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева H.A. Прогноз и выживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев) // Тер. арх. 1993. Т. 6. С. 48-54.
8. Brooks P., Hochberg M. Outcome measures and classification criteria for the rheumatic diseases. A compilation of data from OMERACT (Outcome Measures for Arthritis Clinical Trials), ILAR (International League of Associations for Rheumatology), regional leagues and other groups // Rheumatology. 2001. Vol. 40. P. 896-906.
9. Arnett F.C., Edworthy S., Block D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. 1988. Vol. 31. P. 315-324.
10. Насонова B.A., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М.: Медицина, 1989. 592 с.
11. Справочник по ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой. М.: Медицина, 1995. 272 с.
12. Means R.T., Jr. Advances in the anemia of chronic disease // Int. J. Hematol. 1999. Vol. 70. P. 7-12.
13. Voulgari P.V., Kolios G., Papadopoulos G.K. et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis // Clin. Immunol. 1999. Vol. 92. P. 153-160.
14. Smith K.A. Регуляция функций Т- и В-клеток лимфо-кинами. Т. 2. С. 396—420. // Иммунология. Т. 1-3. Под ред. William E.Paul. М: Мир, 1987-1988.
Поступила 24.03.2008
