CC BY
612
СИСТЕМНЫЙ АМИЛОИДОЗ, МАНИФЕСТИРОВАВШИЙ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ПЕЧЕНОЧНО-ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, У БОЛЬНОГО С ЭРИТРОЦИТОЗОМ
Голованова Е. В., Воробьева Н. Н., Князев О. Е., Топчеева О. Н.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Голованова Елена Владимировна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.: 8 (495) 304 9554
Амилоидоз представляет собой тяжелое заболевание с высоким уровнем летальности, которое чрезвычайно трудно диагностировать. Однако полное и качественное обследование больных позволяет поставить диагноз на ранних стадиях, а своевременное назначение адекватной терапии, в свою очередь, дает возможность улучшить прогноз в этой группе больных.
Этиология и патогенез амилоидоза, несмотря на достигнутые успехи, изучены недостаточно. В основе развития заболевания лежит продукция белка — предшественника амилоида под влиянием специфического амилоид высвобождающего фактора, выработка которого осуществляется клетками крови вследствие генетического дефекта или под воздействием провоцирующих агентов [4; 10]. При окраске конго красным амилоид в поляризованном свете имеет двойное преломление и на срезах приобретает зеленое свечение благодаря положительной анизотропии и дихроизму — двойному лучепреломлению. После окраски тиофлавином Т или 8 амилоид приобретает свойство флюоресцировать в ультрафиолетовом свете. Откладываясь в тканях, амилоид вытесняет функционально специализированные элементы
органа, что ведет к развитию органной недостаточности. Различают системный и локальный амилоидоз.
Единой классификации амилоидоза нет. Имеющиеся классификации строятся на различных принципах, учитывающих предполагаемый патогенез заболевания, выявление компонентов парапротеидов и клинические проявления (табл. 1). Во всех названиях типов амилоида первой буквой является прописная буква А (означающая слово «амилоид»), за ней следует сокращенное обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида — А (амилоидный А-белок), L (легкие цепи иммуноглобулинов), ТТR (транстиретин) и Ь2М (Ь2-микроглобулин) [3; 12; 18].
Классификация ВОЗ (1993) построена на специфичности основного фибриллярного белка амилоида: вначале приводится тип амилоида, затем указываются известный белок-предшественник и клинические формы амилоидо-за с перечислением преимущественных органов-мишеней. В клинической практике представляется целесообразным использование классификации по клиническим типам амилоидоза.
Таблица 1
КЛАССИФИКАЦИЯ АМИЛОИДОЗА (Ш. ШЕРЛОК, ДЖ. ДУЛИ, 1999)
Тип Фибриллы Синдром
АА Сывороточный амилоид А Реактивный (вторичный) амилоидоз Приобретенный (например, при ревматоидном артрите) Наследственный (семейная средиземноморская лихорадка)
АL Моноклональные: иммуноглобулин легкие цепи Первичный амилоидоз: связанный с миеломной болезнью без ассоциаций
ATTR Транстиретин Семейная амилоидная полиневропатия
Другие типы: АЬ2М (диализ при почечной недостаточности), АЬ (болезнь Альцгеймера), АІАРР (диабет/инсулинома)
со
№05/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
со
со
1. Первичный амилоидоз
• возникающий без явной причины
• ассоциированный с множественной миеломой
2. Вторичный амилоидоз
• при хронических инфекциях
• при ревматоидном артрите и других заболеваниях соединительной ткани
• при онкологических заболеваниях
3. Семейный (наследственный) амилоидоз
• при периодической болезни
• португальский вариант и другие формы семейного амилоидоза
4. Старческий амилоидоз
5. Диализный амилоидоз
6. Локальный амилоидоз
1. Первичный амилоидоз развивается в результате отложения в тканях АЬ-амилоида, состоящего из аномальных легких цепей иммуноглобулинов. Причина заболевания неизвестна. При первичном амилоидозе, доброкачественной плазмоклеточной дискразии, родственной множественной миеломе, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных участках легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычную позицию, что приводит к их нестабильности и обусловливает склонность к фибриллогенезу [15]. Поэтому развитие АЬ-амилоидоза возможно при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, В-клеточных лимфомах и оно может быть идиопатическим при первичном амилоидозе. У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5 - 10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%), и они продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании [14; 15]. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже)
Таблица 2
ЧАСТОТА ОСНОВНЫХ СИНДРОМОВ ПРИ AL-АМИЛОИДОЗЕ (R. A. KYLE И СОАВТ., 1995)
Синдром Частота (%), n = 229
Нефротический синдром 32
Хроническая почечная недостаточность 57
Застойная сердечная недостаточность 23
Ортостатическая гипотензия 14
Синдром карпального канала 24
Периферическая полинейропатия 17
Синдром мальабсорбции 4
каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни. В связи с отсутствием явных признаков гематологического заболевания первичный амилоидоз представляет наибольшую трудность для распознавания. Как зарубежными [23], так и отечественными [15] учеными показано, что органами-мишенями при АЬ-амилоидозе чаще всего становятся почки и сердце (табл. 2, 3).
АЬ-амилоидоз при миеломной болезни в некоторых классификациях выделен в отдельную группу.
2. Вторичный амилоидоз (АА-амилоидоз) возникает на фоне выраженных нарушений белкового обмена, чаще в результате хронических инфекций (туберкулез, сифилис, малярия, длительные на-гноительные процессы в легких, бронхоэктати-ческая болезнь, остеомиелит, лепра). Реже наблюдается развитие амилоидоза при ревматоидном полиартрите, лимфогранулематозе, актиномикозе. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника — специфического острофазового белка, близкого по своим функциональным свойствам к С-реактивному белку, продуцируемого в ответ на воспаление. У человека имеется несколько молекулярных форм такого белка, что, вероятно, объясняет, почему амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях развивается только у части больных, несмотря на повышенную выработку этого специфического белка острой фазы [26]. Амилоид высвобождающим фактором является интерлейкин-1.
3. Генетический (семейный) амилоидоз развивается в результате наследственных дефектов ферментных систем, участвующих в синтезе белка, и проявляется в первые два-три десятилетия жизни больного. Субстратом являются АА и АБ-амилоиды. Имеется несколько форм врожденного амилоидоза, среди которых на территории нашей страны наибольшее значение имеет амилоидоз
Таблица 3
ЧАСТОТА ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ AL-АМИЛОИДОЗЕ (В. В. РАМЕЕВ И СОАВТ., 2006)
Синдром Частота (%), n = 40
Протеинурия (поражение почек) 100
Гепатолиенальный синдром 88,2
Поражение сердца 82,4
Дисфункция вегетативной нервной системы 64,7
В том числе ортостатическая гипотензия 64,7
Моторная диарея 35,3
Внутрипеченочный холестаз 52,9
Кожный геморрагический синдром 41,2
Макроглоссия 41,2
при периодической болезни [4; 10]. Данным видом амилоидоза страдают люди, принадлежащие к определенным этническим группам, живущим по побережью Средиземного моря (евреи-сефарды, греки, арабы, армяне). В клинической картине выделяют три основных синдрома: нефропатический, нейропатический, кардиопатический. Характерны приступы лихорадки, сопровождающиеся болями в животе, плевритом, артритом, высыпаниями на коже. Часто развивается амилоидоз почек с относительно ранним снижением почечного кровотока и фильтрации. У многих больных отмечается увеличение печени и селезенки за счет отложения амилоидного вещества в этих органах без изменения их функции. Существуют также другие разновидности наследственного амилоидоза, характерные для определенной географической местности: например, «португальский амилоидоз» (с преимущественным поражением нервов нижних конечностей), «американский амилоидоз» (с преимущественным поражением нервов верхних конечностей), семейный нефропатический амилоидоз, или «английский амилоидоз», протекающий с симптомами крапивницы, глухоты и лихорадки.
4. Старческий амилоидоз характеризуется поражением сердца, головного мозга и поджелудочной железы. Вариантами старческого амилоидоза сердечной мышцы могут быть диффузные интерстициальные фибриллярные отложения в миокарде, мультифокальный массивный амилоидоз миокарда, диффузный интерстициальный сетчатый (псевдо-гипертрофический) кардиальный, амилоидоз коронарных артерий и амилоидоз аорты [16]. Поражение сердца при старческом амилоидозе клинически часто не проявляется [19; 24]. В целом заболевание протекает под маской самых различных состояний и чаще всего принимается за гипертрофическую кардио-миопатию или ишемическую болезнь сердца [12].
5. Диализный амилоидоз наблюдается исключительно у больных, находящихся на гемодиализном лечении. Развитие заболевания связано с накапливанием в организме бета-2-микроглобулина МНС I класса (АЬ2М -амилоид), в норме утилизирующегося почками и не фильтрующегося в гемодиализаторе [18].
Особая форма локального амилоидоза — амилоид в новообразованиях: аномальный белок накапливается в строме большого количества эндокринных новообразований, например медуллярного рака щитовидной железы. При этом белок амилоида типа АЕ образуется из молекул предшественников определенных пептидных гормонов (например, кальцитонина).
Клинико-морфологические отличия типов амилоидоза. Первичный АЬ-амилоидоз характеризуется отложением амилоида вокруг коллагеновых волокон, вторичный АА — околососудистой локализацией. Вследствие этого первичный амилоидоз чаще поражает пищеварительный тракт, миндалины, кожу, поперечно-полосатую мускулатуру, сердце, нервы и крупные сосуды, а вторичный — внутренние
органы, а в них прежде всего мелкие сосуды. Имеются данные, что при АЬ-амилоидозе поражение почек с прогрессирующей почечной недостаточностью встречается реже, чем при АА-амилоидозе. В то же время поражение печени, характеризующееся гепато-спленомегалией и внутрипеченочным холе-стазом, чаще выявляют при АЬ-амилоидозе.
У больных с АА-амилоидозом увеличение печени и холестаз чаще всего выявляют только при лабораторно-инструментальном обследовании [14; 15]. По данным В. В. Рамеева и соавт., при АЬ-амилоидозе печень пальпировалась у 80% больных, в то время как при АА-амилоидозе — только у 44%.
При этом примерно у трети больных АЬ-типом амилоидоза отмечалось повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) до трех и более норм, сопровождающееся кожным зудом и значительно реже желтухой. У больных с АА-типом амилоидоза в этом исследовании не наблюдалось значительного увеличения уровней маркеров холестаза, а также кожного зуда и желтухи. В дифференциальной диагностике системного амилоидоза следует также принимать во внимание следующие отличия: АА-тип более «молодой», средний возраст заболевших моложе 40 лет, тогда так при АЬ-амилоидозе — 65 лет; для АА-амилоидоза нехарактерны макроглоссия, дефицит Х фактора коагуляции, параорби-тальные геморрагии, синдром карпального канала [13], значительно реже встречаются ортостатическая гипотония [11] и клинически значимое поражение сердца.
Клиническая картина амилоидоза. Клинические проявления амилоидоза зависят от преимущественной локализации амилоидных отложений и степени нарушения функции пораженного органа. Диагноз амилоидоза ставится чаще в развернутой стадии, когда значительно увеличены печень, селезенка, лимфатические узлы, выявляются нефротический синдром и признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) [12].
Амилоидоз желудочно-кишечного
тракта.
Отложение амилоида в языке (макроглоссия) характерно для первичного (идиопатического) генерализованного амилоидоза [4]. Отложения амилоида в языке могут быть неравномерными и имитировать опухоли глотки или верхней части шеи. При поражении пищевода характерна дисфагия. Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Амилоидоз кишечника проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже — умеренными болями в животе, нарушениями стула (запорами или упорной диареей). Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли, приводящей к непроходимости кишечника, и обычно его выявляют во время
>5
п
У ; і и >5
V
й
<и
т
X
I
О
со
№05/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
сэ
о
операции. Могут развиться синдром мальабсорбции, нарушения водно-электролитного и минерального обменов, полигиповитаминоз и истощение вплоть до кахексии, иногда заставляющей исключать онкологические заболевания. Амилоидоз поджелудочной железы обычно протекает под маской хронического панкреатита: характерны тупая боль в левом подреберье, отрыжка, тошнота, рвота, возможно развитие тяжелого сахарного диабета.
Амилоидоз печени. Амилоидоз не ведет к развитию цирроза печени. По данным В. В. Серова, И. А. Шамова [16], для реактивного системного ами-лоидоза характерно начальное отложение амилоида в перисинусоидальном пространстве Диссе центров долек, затем постепенное распространение на периферию. Самым частым симптомом амилоидного поражения печени является гепатосплено-мегалия, которая, по данным различных авторов, обнаруживается в 32 - 100% случаев. Печень плотная, безболезненная, значительно увеличивается на поздней стадии болезни. Желтуха наблюдается редко, по данным М. Ьеуу и соавт. (1974), у 4,7% больных. Желтуха при амилоидозе может быть обусловлена печеночно-клеточной недостаточностью или тяжелым внутрипеченочным холестазом, развивающимся при первичном амилоидозе (АЬ-тип) и имеющим крайне неблагоприятный прогноз (М. Р1гоу1по и соавт., 1982). Во многих случаях отложение даже большого количества амилоида не приводит к развитию желтухи. Лабораторное исследование крови выявляет характерные белковые сдвиги (особенно д2-глобулинемию), иммунные нарушения, повышение активности ЩФ сыворотки. Другие функциональные пробы мало изменены.
Амилоидоз сердца чаще бывает первичным. Амилоидная кардиопатия развивается при первичной (идиопатической) системной, семейной кардиопатической и старческой формах амилоидоза. Кардиопатический амилоидоз представляет собой типичный вариант рестриктивной кардиомиопатии [1; 2; 7]. Увеличение массы миокарда при первичном амилоидозе иногда бывает настолько выраженным, что на вскрытии сердце занимает большую часть грудной клетки (напоминает гипертрофическую кардиомиопатию) [5; 11; 17]. Клинические признаки амилоидной болезни сердца включают низкое артериальное давление с пониженным пульсовым, ортостатическую гипотензию, резистентную к лечению ХСН (одышка при физической нагрузке, пароксизмальная одышка, утомляемость), боли в груди неопределенного характера, систолический шум, регургитацию на атриовентрикулярных клапанах и глухость тонов сердца, перикардиальный выпот, развитие синдрома слабости синусового узла, синкопальные состояния, аритмии и внезапную сердечную смерть [1; 2; 5; 11; 17]. ЭКГ при амилоидозе сердца выявляет низкий вольтаж без специфических изменений реполяризации или сочетание низкого вольтажа и эхокардиографических признаков большой массы миокарда, патологические зубцы Q
(«симулирующие» инфаркт миокарда), аритмии и нарушения проводимости. Эхокардиографические признаки амилоидоза сердца — выраженное нарушение диастолического расслабления ЛЖ, «псевдогипертрофия» миокарда ЛЖ, непропорционально большие размеры обоих предсердий в сравнении с размерами желудочков, существенное снижение фракции выброса ЛЖ, повышение конечного диастолического давления в желудочках сердца, выпот в полости перикарда.
Амилоидоз почек чаще развивается при вторичном амилоидозе и имеет наиболее неблагоприятный прогноз [4; 8; 10; 14; 16]. Клинически он подразделяется на три стадии: протеинурическую, нефротическую, азотемическую. Клиническая симптоматика протеинурической стадии вторичного амилоидоза малоспецифична и во многом зависит от основного заболевания (туберкулез, сифилис, бронхоэктатиче-ская болезнь и т. д.), а также от отложения амилоида в других органах. Эта стадия может продолжаться от 6 месяцев до 5 лет. Патологические изменения выявляются только при тщательном исследовании мочевого осадка. Для нефротической стадии характерны протеинурия, гипо- и диспротеинемия, гиперлипидемия, олигурия, никтурия, распространенные отеки. Азотемическая стадия амилоидоза почек характеризуется развитием хронической почечной недостаточности в результате сморщивания клубочков (амилоидно-сморщенная почка). Толчком к развитию уремии могут явиться перекрестные заболевания, травмы, тромбоз почечных сосудов и др. Снижаются мочеобразовательная, мочевыделительная функции почек, что приводит к полиурии и полиизостенурии. Смерть больного наступает вследствие азотемической уремии или других осложнений (гнойно-септический процесс, пневмония, гнойный перитонит, тромбоз почечных вен, рожистое воспаление, абсцесс легкого и т. д.).
Амилоидоз кожи встречается при системном амилоидозе. При этом на фоне бледной («фарфоровой») кожи (чаще лица) отмечаются желтоватые узелки или бляшки (обычно на коже конечностей), лихе-низация, реже — узлы и бородавчатые разрастания в районах кожных складок, возможны мелкие кровоизлияния. Первичный локализованный амилоидоз кожи характеризуется наличием множественных мелких зудящих узелков на разгибательных поверхностях конечностей с лихенизацией кожи в области расчесов (амилоидный лихен) или округлыми розовато-коричневыми пятнами с непостоянным зудом, реже — опухолевидными образованиями в коже на лице, груди, в области гениталий [4; 10].
Амилоидоз нервной системы. Поражение нервной системы проявляется периферической полиневропатией (ощущение жжения, покалывания, «мурашек» в конечностях, нарушение чувствительности), нарушениями со стороны вегетативной нервной системы (головные боли, головокружение, потливость), ортостатической гипотензией, импотенцией, сфинктерными расстройствами [4; 9].
Диагностика амилоидоза. Клинические проявления поражений органов неспецифичны: ускорение СОЭ до 50 - 70 мм/ч, анемия, в ряде случаев отмечаются тромбоцитоз, гиперфибриногенемия, нефротический синдром, отеки, системность поражения органов. Для специальной диагностики применяются пробы на наличие амилоида в моче с конго рот и метиленовой синью, которые в норме изменяют окраску мочи, тогда как у больных ами-лоидозом они фиксируются амилоидом и выводятся с мочой в минимальных количествах, проводят также электрофоретическое исследование белков мочи. При первичном амилоидозе (АЬ-тип) при иммуноэлектрофорезе в сыворотке крови выявляется моноклональный белок [6]. Выявление плазматиза-ции костного мозга (более 30%) с полным основанием позволяет думать об АЬ-амилоидозе в рамках миеломной болезни в 50% случаев. При идиопа-тическом первичном амилоидозе плазматические клетки в костном мозге составляют 5%, иногда их количество достигает 10% и более, но никогда не обнаруживается характерное для миеломы пазушное рассасывание кости, уровень моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и моче остается низким [14; 15]. Наиболее диагностически значимым является обнаружение амилоида в тканях. Так, биопсия слизистой десны позволяет установить диагноз в 50 - 75% случаев, биопсия слизистой прямой кишки — в 50 - 75%, аспирационная биопсия подкожной жировой клетчатки живота помогает диагностике в 50 - 80% случаев [4; 8; 15; 18]. Наиболее информативной является пункционная биопсия печени, выявляющая наличие амилоида в 95% случаев. Имеются сообщения о применении для диагностики данного заболевания сканирования с использованием меченого Р-компонента сывороточного амилоида (8АР), при этом на сканограмме отложения амилоида выглядят как множественные дефекты наполнения, напоминающие метастазы [18; 22]. Этот метод исследования пока не нашел применения в России.
Лечение амилоидоза направлено на уменьшение синтеза и доставки предшественников, из которых строится белок амилоида. При вторичном амилоидозе проводится патогенетическая терапия основного заболевания, санация гнойных очагов. Поскольку АЬ-амилоидоз рассматривают в рамках моноклональной пролиферации плазматических и В-клеток, то в лечении АЬ-амилоидоза применяют различные схемы полихимиотерапии с целью уменьшить продукцию предшественников. Некоторые иммуносупрессоры (в частности, мелфалан в дозе 0,25 мг/кг массы тела в сутки), ингибируя активность лимфоцитов, могут снижать синтез белков-предшественников. Имеются данные об эффективности лечения комбинацией мелфалана с преднизолоном [25; 27; 28]. У пациентов, ответивших на лечение, продолжительность жизни может составить до 5 лет [21; 22]. На ранних стадиях амилоидоза почек могут быть эффективными колхицин,
унитиол, препараты 4-аминохинолинового ряда [4; 8; 10; 15; 18]. Основаниями для применения препаратов 4-аминохинолинового ряда (делагил и плаквенил) для лечения амилоидоза являются их ингибирующее влияние на синтез нуклеиновых кислот, торможение образования кислых мукополисахаридов, способность стабилизировать клеточные и лизосомальные мембраны и подавлять активность некоторых ферментов. В исследованиях показано, что при семейной средиземноморской лихорадке профилактический прием колхицина предотвращает развитие амилоидоза [4; 6; 18]. В остальных случаях проводится симптоматическая терапия.
Частота выявления системного амилоидоза составляет 1: 50000 случаев. Как правило, на ранних этапах оно просматривается [1; 9;
13] и диагноз выставляется на поздних стадиях заболевания, после морфологического исследования. Клинически классический, редко встречающийся системный амилоидоз проявляет себя последовательным поражением органов, что создает полиморфную клиническую картину: чаще всего выявляются нефротический синдром и признаки хронической сердечной недостаточности, увеличение печени, селезенки, лимфоузлов, макро-глоссия [16] и анемия. Различные источники приводят разнообразные варианты течения амилоидоза. При первичном амилоидозе, например, на первый план чаще всего выступает поражение сердца с развитием застойной сердечной недостаточности, разнообразными видами нарушений ритма, клиникой псевдоинфарктов [1; 4; 6; 7]. При вторичном, помимо симптоматики основного заболевания, послужившего причиной развития амилоидоза, имеет место поражение почек с развитием нефротического синдрома, хронической почечной недостаточности [5; 9; 11; 15; 17; 27]. Семейные наследственные формы амилоидоза (португальская, японская и др., периодическая болезнь) протекают с преимущественным поражением периферической нервной системы (сенсорно-моторная нейропатия), сердца, желудочно-кишечного тракта, почек [5; 11]. При старческом амилоидозе органами-мишенями являются сердце и сосуды, нередко в сочетании с атеросклерозом [13; 16; 17; 20; 25]. К сожалению, такой достоверный метод диагностики амилоидо-за, как морфологическое исследование слизистой полости рта, прямой кишки, подкожно-жировой клетчатки или любого другого пораженного органа, либо не проводится вообще, либо выполняется в поздней, финальной стадии заболевания, в связи с чем провести эффективную терапию становится невозможно.
Представляемый нами случай является поучительном в том отношении, что прижизненная диагностика не была проведена, а появление
у ; | и >5
V
й
<и
т
X
I
№05/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
нехарактерного для системного амилоидоза эритро-цитоза послужило обоснованием для ошибочной логики построения диагноза.
Больной В. Д., 46 лет, поступил в отделение хронических заболеваний печени ЦНИИ гастроэнтерологии 12 января 2009 г. с жалобами на общую слабость, желтушность кожных покровов, кожный зуд, увеличение в объеме живота. Из анамнеза жизни известно, что рос и развивался без особенностей, после окончания вуза работал по специальности инженер (профессиональных вредностей не имел). Женат, имеет двоих совершеннолетних детей. Из вредных привычек имеет место умеренное употребление алкоголя (по работе часто посещал банкеты, в выходные принимал крепкие алкогольные напитки до 150 мл/сут). Считает себя больным с марта 2008 г., когда появились дискомфорт в эпигастрии, привкус кислоты во рту, общая слабость, по поводу чего в марте 2008 г. обратился к врачу по месту жительства. Проведено амбулаторное обследование: при ЭГДС выявлены недостаточность кардии, умеренно выраженный эзофагит, гастродуоденит, ассоциированный с Helicobacter pylori. В биохимическом анализе крови выявлено незначительная трансаминаземия (до 2 - 3 норм), незначительное повышение активности ЩФ до 390 ед/л и ГГТП до 180 ед/л. Маркеры вирусных гепатитов (HBsAg и aHCV) не выявлены. Показатели клинического анализа крови и мочи без отклонений от нормы. По данным УЗИ органов брюшной полости выявлены диффузные изменения печени и поджелудочной железы, признаки хронического холецистита. Амбулаторно проводилась антисекреторная (омепразол), эрадикационная (кларитромицин + амоксициллин) и гепатопро-текторная терапия (изменения со стороны печени расценены как проявления стеатоза). После лечения дискомфорт в эпигастрии и ощущение кислоты во рту исчезли, но сохранялась слабость, которую больной связывал с переутомлением на работе.
В августе 2008 г. больной отметил усиление общей слабости, вновь стал беспокоить дискомфорт в эпигастральной области, появился кашицеобразный стул до 2 раз/сут, светло-коричневой окраски. Повторно обратился поликлинику по месту жительства, где вновь выполнена ЭГДС (изменения прежние), в биохимическом анализе крови: АСТ — 52 ед/л (N до 39 ед/л), АЛТ — 51 ед/л (N до 30 ед/л), ГГТП — 189 ед/л (N до 90 ед/л), ЩФ — 390 ед/л (N до 300 ед/л), холестерин — 7,9 ммоль / л (N до 5,0 ммоль / л). Больному вновь рекомендован прием омепразо-ла, а также эрсефурил и бифиформ (послабление стула, вероятно, было расценено как проявления дисбактериоза). Проведенная терапия оказалась без эффекта. В конце ноября 2008 г. больной отметил повышение температуры тела до 40 0С, жидкий стул до 3 раз/сут, светло-коричневой окраски. Вызванным на дом врачом состояние расценено как ОРВИ, назначены таваник, эрсефурил, париет, самостоятельно больной принимал парацетамол. На фоне лечения температура тела через несколько
дней нормализовалась, самочувствие улучшилось. Однако спустя неделю появилась желтушность кожных покровов, в связи с чем 8 декабря 2008 г. пациент госпитализирован в инфекционное отделение ГКБ имени С. П. Боткина. При поступлении состояние расценено как средней степени тяжести. Кожные покровы и склеры желтушные, пальмарная эритема. В легких дыхание везикулярное, ЧД = 18 в мин. Тоны сердца нормальной звучности, ритмичные. АД 100 и 60 мм рт ст. Нижний край правой доли печени выступает из-под края реберной дуги на 9 см, плотный, гладкий. По данным УЗИ органов брюшной полости выявлены гепатоспленомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы, лимфоаденопатия в воротах печени, незначительный асцит. При эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта выявлены эрозии в теле желудка со следами гематина. На ЭКГ: вертикальное положение ЭОС, ритм синусовый, правильный, гипертрофия левого желудочка. При УЗИ сердца получены следующие данные: уплотнение стенки аорты, дисфункция хорд митрального клапана (МК), пролапс МК 1-й степени морфологически измененных створок с умеренной митральной регургитацией, незначительная пульмональная и умеренная трикуспидальная регур-гитация без дилятации полостей сердца. Выявлена также умеренная асимметричная гипертрофия ЛЖ, при этом систолическая дисфункция миокарда ЛЖ сохранена, обнаружена диастолическая дисфункция по модели замедленной релаксации 1-го типа. Данные эхо-КГ не позволяли исключить дебют гипертрофической кардиомиопатии. В б / х анализе крови отмечено нарастание синдрома холестаза (билирубин общий — 73мкмоль/л, прямой — 36; ЩФ — 923 ед/л, ГГТП — 750 ед/л) и цитолиза с преобладанием активности аспарагиновой трансами-назы (АСТ — до 2,5 нормы, АЛТ — до 1,5 нормы), впервые отмечено снижение белково-синтетической функции печени (альбумин — 27 г/л, общий белок — 57г/л) и нарушение азотистого обмена (креатинин сыворотки крови — 278 мкмоль/л, мочевина — 17 ммоль/л). В общем анализе крови обращало на себя внимание повышение числа эритроцитов до 6,1 х 106 / мм3, уровня Нв до 170 г/л, лейкоцитоз до 10,1 х 103 / мм3 без изменения формулы, ускорение СОЭ до 40 мм/час. Отмечалось незначительное повышение уровня сывороточной амилазы — 130 г/л. Впервые выявлена незначительная протеинурия — 0,28 г/л. В процессе обследования в ГКБ имени С. П. Боткина исключены инфекционные заболевания (вирусные гепатиты А, В, С, гемолитическая лихорадка, лептоспироз). Посев крови на стерильность роста не дал. Консультирован нефрологом, диагностирована острая почечная недостаточность лекарственного и токсического генеза. Консультирован гематологом — данных за системное заболевание крови нет. На основании полученных при обследовании данных выставлен диагноз: хронический гепатит неуточненной этиологии с исходом в цирроз
печени. Проводилось лечение гепатопротекторами, диуретиками, гипоазотемическими препаратами — без положительной динамики. На 22-й день после поступления в стационар больной выписался по собственному желанию с рекомендацией дообследования гастроэнтерологом.
Дома больной лечения не проводил, состояние его прогрессивно ухудшалось: нарастала желтуш-ность кожных покровов, слабость, появился кожный зуд, неоднократная рвота. На 12-й день пребывания дома больной госпитализирован по направлению районной поликлиники в ЦНИИГ. При поступлении состояние средней тяжести. Кожные покровы желтушные, склеры иктеричны, на коже мелкие (2 - 3 мм в диаметре) зудящие папулы в небольшом количестве, экхимозы, следы расчесов. Периферических отеков нет. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах справа. ЧД = 18 в мин. Тоны сердца нормальной звучности, ритмичные, систолический шум на верхушке. ЧСС = 74 в мин. АД 110 и 60 мм рт. ст. Живот незначительно увеличен в объеме за счет метеоризма, перкуторно определялся небольшой асцит. При пальпации живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень увеличена: правая доля выступает из-под края реберной дуги на 8 см, ткань органа плотная, поверхность гладкая, селезенка не пальпируется. Психический статус: сознание ясное, адекватен, ориентирован, несколько вял. Тест связи чисел выполнил за 90 с (2-я степень энцефалопатии).
В полученных биохимических анализах крови выявлено нарастание цитолитического и хо-лестатического синдромов, а также печеночной недостаточности в виде нарастания гипербилиру-бинемии и прогрессирующего снижения белковосинтетической функции печени. Выявлено дальнейшее нарастание азотемии, сочетающейся с повышением уровней гемоглобина и эритроцитов,
а также лейкоцитозом, СОЭ в динамике нормализовалось (табл. 4).
В анализе мочи выявлена протеинурия — 1,0 г/л, относительная плотность мочи — 1016, эритроциты — 1 - 2 в поле зрения. Суточная экскреция белка с мочой составила 1,2 г. В асцитической жидкости атипичных клеток не выявлено, нейтрофилы составляли не более 200 клеток в мм3.
При УЗИ выявлены: гепатомегалия (толщина правой доли 146 мм, левой — 78 мм), диффузные изменения печени, сплено-мегалия (площадь 105 см2), диаметры воротной и селезеночной вен не увеличены. Поджелудочная железа увеличена в размерах (головка — 32 мм, тело — 21 мм, хвост — 29 мм), эхогенность неравномерно повышена; почки не увеличены в размерах, расположены обычно, кортико-медуллярная структура не изменена, чашечно-лоханочная система без особенностей. Определялось умеренное количество свободной жидкости в брюшной полости.
Проведена фиброэластометрия — индекс фиброза по шкале «Метавир» F4, что соответствует циррозу печени. По данным ультразвуковой доплерографии выявлены признаки портальной гипертензии. При колоноско-пии обнаружены венэктазии прямой кишки (как проявление портальной гипертензии), других изменений не выявлено.
При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки выявлено приподнятое положение куполов диафрагмы. Легочный рисунок не изменен. Корни структурны. Контуры диафрагмы с двух сторон четко не определяются, передний синус запаян или в них определяется небольшое
у ; | и >5
V
й
<и
т
X
I
Таблица 4
ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ В ЦНИИГ
Показатель Результат Норма Показатель Результат Норма
Общий билирубин (мкмоль / л) 135 3,4-21 Гемоглобин (г/ л) 181 120-160
Прямой билирубин (мкмоль/л) 65 до 3,4 Эритроциты (х 106 / мм3) 6,5 3,8 - 5,3
Альбумин (г/л) 24 35 - 52 Гематокрит (%) 56,1 35 - 47
Общий белок (г/л) 48 66 - 87 Тромбоциты (х 103/мм3) 221 150 - 400
Креатинин (мкмоль/л) 219 58 - 96 Лейкоциты (х 103/ мм3) 12,6 4 - 9
Мочевина (ммоль/л) 12 1,7 - 8,3 Палочкоядерные (%) 2 1 - 6
АСТ (ед/л) 185 5 - 31 Сегментоядерные (%) 58 3 - 20
АЛТ (ед/л) 39 5 - 34 Лимфоциты (%) 30 19 - 37
Холестерин (ммоль/ л) 15 1,4-5,2 СОЭ (мм / час) 4 3-20
ЩФ (ед / л) 2332 30-120 Амилаза (ед / л) 60 28-100
ГГТП (ед / л) 936 7-38
т
о
№05/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
количество жидкости. Справа субсегментарный ателектаз в проекции 10-го сегмента, подчеркнута меж-долевая щель. Сердце широко лежит на диафрагме, расширено влево, аорта не изменена. На ЭКГ — вертикальное положение ЭОС, ритм синусовый, правильный, ЧСС 75 в минуту, снижение вольтажа, выраженные диффузные изменения миокарда.
Эхографическое исследование предстательной железы выявило признаки хронического простатита, по поводу чего консультирован урологом, констатирована доброкачественная гиперплазия предстательной железы 1-й ст., хронический простатит, хроническая почечная недостаточность 1-й стадии.
На основании жалоб, анамнеза, данных лабораторно-инструментальных исследований выставлен предварительный клинический диагноз: Цирроз печени алиментарной этиологии, с холестазом, класс С (13 баллов) по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия: отечно-асцитический синдром. Хронический гастрит. Хронический панкреатит, обострение. Энцефалопатия смешанного генеза. Токсическая кардиомиопатия. Токсическая нефропатия. Хроническая почечная недостаточность 1-й ст.
Проведены исследования обмена железа и меди (данных за гемохроматоз и гепатоцеребральную дистрофию не получено). Исследована сыворотка крови на наличие аутоантител (АНА — отриц., pANNA — отриц.) и онкомаркеров (АФП — отрицательный, СА 19 - 9 — в пределах нормы).
В связи с наличием у больного протеинурии, гипопротеинемии не исключался вторичный ами-лоидоз, планировалось проведение биопсии слизистой толстой кишки для исследования на наличие амилоида, однако по техническим причинам исследование не проведено. Между тем имеющийся эритроцитоз требовал исключения системного заболевания крови. Больной консультирован гематологом: высказано предположение о наличии эритремии стадии II-Б, с целью уточнения диагноза рекомендовано проведение костномозговой пункции и трепанобиопсии. Больному проводилась терапия: гепатопротекторы, антибиотики, дезин-токсикационные растворы, аминокислотные смеси, белковые препараты, диуретики, ферменты. Однако состояние больного прогрессивно ухудшалось: развилась гипотония до 80 на 50 мм рт. ст., наросли клинические проявления печеночно-клеточной (увеличение желтухи, энцефалопатии) и почечной недостаточности (развилась олигурия, наросли сывороточные уровни калия, креатинина, мочевины). В связи с прогрессивным ухудшением состояния больной был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии. Диагноз и дальнейшая тактика ведения больного обсуждалась консилиумом. Повышение Нв более 170 г/л, эритроцитоз (более 6 х 106/ мм3), высокий гематокрит (56,1%), нарастающий лейкоцитоз (более 12 х 103 / мм3, без изменений лейкоцитарной формулы), спленомегалия, повышение уровня ЩФ, прогрессирующая печеночно-почечная
недостаточность с клиническими проявлениями в виде геморрагического синдрома, абдоминального болевого синдрома, диспепсией (повторная рвота, выраженный метеоризм), нарушениями гемодинамики, в большей степени соответствовали диагнозу эритремии с трансформацией в лейкоз с очагами экстрамедуллярного кроветворения в печени, почках, коже. Вследствие имеющейся повышенной вязкости крови не исключался тромбоз почечных и /или мезентериальных сосудов, а также инфаркт миокарда. В экстренном порядке выполнен обзорный снимок брюшной полости с последующей консультацией хирурга — убедительных данных за тромбоз мезентериальных сосудов не получено. Консультирован кардиологом: изменения на ЭКГ, снятой в день поступления (отрицательный зубец Т в грудных отведениях) можно расценивать как мелкоочаговый инфаркт миокарда, на последующих ЭКГ динамика положительная (зубец Т стал положительным); маркеры инфаркта миокарда отрицательные (миоглобин не обнаружен, уровень КФК в норме). Увеличение размеров сердца, акцент 2-го тона над легочной артерией, изменения на ЭКГ могут быть проявлением кардиомиопатии, возможно, токсического генеза. Консультирован нефрологом: данных за хроническое заболевание почек на момент осмотра не выявлено, изменения показателей креатинина и мочевины следует расценивать как проявление основного заболевания, а при подтверждении эритремии или злокачественной опухоли — как паранеопластический синдром с поражением почек. Проведена костномозговая пункция: в миелограмме эритроцитарный ряд — 32%, миелобласты — 1%. Заключение: вероятный диагноз — эритремия. Выполнена трепанобиопсия: эритробласты — 3%, нормобласты — 10%, нормо-циты (базофильные — 16%,полихромат. — 3%), митозы — 2: 100, миелобласты — 1%, миелоциты (нейтрофильные — 5%, эозинофильные — 2%), юные (нейтрофильные — 4%, эозинофильные — 1%), п / я нейтрофильные — 8 %, с / я нейтрофилы — 34 %, эозинофилы — 1%, базофилы — 0,5%, лимфоциты — 7%, моноциты — 3%, плазматические клетки — 1,5%, промегакариоциты — 0,5%, мегакарио-циты — 0,5%. Заключение: угнетение созревания эритроцитов на фоне гиперплазии эритроцитарного ростка. Угнетение ростка миелоидного ряда клеток. Данных за системное заболевание крови не обнаружено. Таким образом, диагностическая концепция эритремии не была подтверждена.
Состояние больного продолжало стремительно ухудшаться: нарастали почечная (олигурия, увеличение сывороточных уровней креатинина, мочевины, калия) и печеночная (желтуха, холестаз, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, энцефалопатия) недостаточность, лейкоцитоз со сдвигом влево (табл. 5), отечно-асцитический синдром.
На 17-е сутки пребывания в ЦНИИГ у больного развился выраженный абдоминальный болевой синдром с симптомами раздражения брюшины,
Таблица 5
ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
Показатель При поступлении В динамике Показатель При поступлении В динамике
Гемоглобин (г / л) 181 179 Билирубин общий (мкмоль / л) 134,7 465
Эритроциты (х 106/ мм3) 6,48 5,8 Холестерин (ммоль/ л) 14,7
Тромбоциты (х 103 /мм3) 221 181 Амилаза (ед / л) 150 151
Лейкоциты (х 103 / мм3) 12,6 19 ЩФ (ед / л) 2331,9 1609
Палочкоядерные (%) 2 17 ГГТП (ед/л) 939,5 719
Сегментоядерные (%) 58 69 АСТ (ед/л) 184,5 229
Лимфоциты (%) 30 11 АЛТ (ед/л) 69 147
Моноциты (%) 8 3 Общий белок (г/л) 47,8 43
СОЭ (мм / час) 4 2 Альбумин (г / л) 24,2 21
Протромбиновый индекс (%) 54,9 71,1 Креатинин (мкмоль/л) 219 620
АЧТВ (сек) 33,8 40 Мочевина (ммоль/л) 12,4 50
МНО 1,14 1,2 Калий (ммоль / л) 5,8 5,9
Фибриноген (г/ л) 4,97 5,1 Натрий (ммоль / л) 126 126,4
СРБ (норма до 5 мг/ л) 1,92 15,9 Д-димеры (нг / мл) 1975 (нг / мл)
>£
n
у
<
и
>s
s
V
й
<и
т
S
X
I
упорной икотой, нарастанием лейкоцитоза в периферической крови до 19 х 103 / мм3 с палочкоядерным сдвигом до 17%, в связи с чем повторно исключались:
1) мезентериальный тромбоз (с учетом повышенной вязкости крови на фоне предполагаемой эри-тремии) — выполнен повторный обзорный снимок брюшной полости с последующей консультацией хирурга: убедительных данных за мезентериальный тромбоз не получено;
2) спонтанный бактериальный перитонит — проведено повторное исследование асцитической жидкости: цитоз — 200 клеток в мм3, нейтрофилы — менее 200 клеток в мм3 (данных за спонтанный бактериальный перитонит не получено).
По данным рентгенографии органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ отрицательной динамики по сравнению с предыдущими исследованиями не выявлено. По данным повторно проведенной ЭГДС выявлены кандидоз пищевода, геморрагический гастрит. Терапия корректировалась введением гепарина, пентоксифиллина, допамина, инфузий свежезамороженной плазмы. В связи с прогрессирующей печеночно-почечной недостаточностью и неэффективностью проводимой терапии больной консультирован выездным эндотоксикологом Института скорой помощи имени Н. А. Склифосовского. Заключение: нельзя исключить септическое состояние с развитием
полиорганной недостаточности, а также токсическое поражение печени и почек вследствие приема НПВС, онкологический процесс в брюшной полости. От проведения активных методов детоксикации решено воздержаться в связи с наличием гиперкоагуляции и риском развития кровотечения.
На 21-е сутки госпитализации у больного развилась кома, олигоанурия, уровень билирубина увеличился до 627 мкмоль/л, креатинина — до 711 мкмоль / л, мочевины — до 80 ммоль / л; в анализах мочи максимальные цифры экскреции белка составили 2 г/л. Провести расчет клеток крови не всегда удавалось вследствие неоднократного гемолиза. Концентрация гемоглобина увеличилась до 201 г/л, количество эритроцитов — до 6,5 х 106/ мм3, гематокрит составил 58,0%. Сохранялся выраженный абдоминальный болевой синдром, в связи с чем больной наблюдался совместно с хирургами. При повторном исследовании количество лейкоцитов увеличилось как в асцитической жидкости (до 17 х 103 / мм3), так и в периферической крови (до 25,3 х 103/ мм3). По данным УЗИ органов брюшной полости картина прежняя. В связи с подозрением на наличие асцита-перитонита планировалось проведение диагностической лапароскопии после предоперационной подготовки. Однако при явле-
1-Л
О
№05/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
•О
О
ниях прогрессивно нарастающей полиорганной недостаточности наступила биологическая смерть.
Посмертный диагноз был сформулирован на основании имеющихся клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных:
Основное заболевание: цирроз печени токсической этиологии, класс С по Чайлд-Пью (12 баллов).
Осложнения основного заболевания: Портальная гипертензия: спленомегалия, расширение селезеночной вены. Асцит-перитонит. Прогрессирующая печеночно-почечная недостаточность. Вторичный эритроцитоз. Азотемия. ДВС-синдром. Дисметаболическая энцефалопатия. Кома.
Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит в стадии обострения. Кандидоз пищевода. Геморрагический гастрит. Хронический простатит.
Причина смерти: нарастающая печеночнопочечная недостаточность, отек легких, отек мозга.
Результаты патологоанатомического исследования следующие.
При внешнем осмотре отмечена желтушность кожных покровов и видимых слизистых, экхимоз-ные и петехиальные кровоизлияния на коже туловища и верхних конечностей, отеки голеней и стоп. В брюшной полости определяется 3000 мл желтой прозрачной жидкости, брюшина серая, гладкая, блестящая. В плевральных полостях жидкости не обнаружено. В полости перикарда следы прозрачной жидкости. Пищевод проходим на всем протяжении, содержимое в просвете отсутствует. Слизистая его серо-синюшная, складчатость сглажена. В области средней и нижней трети пищевода определяются варикозно-расширенные вены, слизистая над ними не изменена. При гистологическом исследовании в подслизистом слое стенки пищевода отмечается большое количество расширенных полнокровных венозных сосудов. При окраске конго красным в стенке кровеносных сосудов подслизистого слоя выявлены небольшие отложения амилоида. Слизистая тела желудка и 12-перстной кишки гипе-ремирована, с мелкоточечными темно-бордовыми кровоизлияниями. Сероза и слизистая тонкой и толстой кишок не изменена. В просвете тонкой и толстой кишок небольшое количество коричневатого кашицеобразного содержимого. При гистологическом исследовании в исследуемых фрагментах стенки толстой кишки отложений амилоида не выявлено. Печень значительно увеличена, 31 х 20 х 13 х 14 см, плотной консистенции. Ткань ее с поверхности и на разрезе бледно-серая, неровная, восковидного вида. При гистологическом исследовании архитектоника ткани печени нарушена, определяется атрофия печеночных клеток, участки внеклеточных и внутриклеточных холестазов (рис. 1 см. на цветной вклейке). При окраске по Ван Гизону фиброзных изменений в ткани печени не обнаружено (рис. 2 см. на цветной вклейке). При окраске конго красным в синусоидах и портальных трактах наблюдается большое количество амилоидных масс, дающих двойное лучепреломление в поляризованном свете
(рис. 3, 4 см. на цветной вклейке). Внепеченочные желчные пути и желчный пузырь без патологических изменений. Поджелудочная железа не увеличена, плотная. На разрезе ткань синюшно-розовая, дольчатая, с участками липоматоза. При микроскопическом исследовании в ткани поджелудочной железы выявлены признаки хронического панкреатита с обострением — участки фиброза внутридольковой и междольковой стромы, атрофия некоторых ацину-сов, очаги липоматоза и небольшая лимфоцитарная инфильтрация, мелкие очажки некроза паренхимы. При окраске конго красным обнаружены отложения амилоида в строме и стенке сосудов. Почки размерами каждая 13 х 7 х 5 см. Поверхность почек гладкая, коричневая. Ткань плотная, на разрезе граница между корой и пирамидами нечеткая. При гистологическом исследовании в капиллярных петлях и мезангии клубочков, базальной мембране канальцев, строме и стенке сосудов выявляются отложения амилоида (рис. 5 см. на цветной вклейке). Селезенка увеличена, размерами 18 х 14 х 6 см, плотная, на разрезе ткань коричнево-красная, ломкая, без соскоба пульпы. Гистологическая структура ткани селезенки нарушена, лимфатические фолликулы отсутствуют, в пульпе и стенке сосудов определяются отложения амилоида. Костный мозг диафиза правой бедренной кости и грудины темно-красный. При микроскопическом исследовании костный мозг представлен жировой тканью и клетками трех ростков нормального гемопоэза, отмечается незначительная гиперплазия эритроидного ростка. В слизистой трахеи выявлены мелкоточечные, темно-бордовые кровоизлияния. В легких явления умеренно выраженного отека. При гистологическом исследовании — в стенке сосудов и межальвеолярных перегородках выявляются отложения амилоида. Сердце 12 х 10 х 6 см. Полости сердца не расширены. Эндокард гладкий, блестящий. Створки клапанов тонкие, периметр аортального, митрального и трикуспидального клапанов 6, 9 и 11 см соответственно. Миокард светлокоричневый, плотный, однородный. Толщина стенки левого желудочка 1,3 - 1,4 см и правого — 0,3 см. Интима венечных артерий сердца не изменена. При микроскопическом исследовании в миокарде наблюдаются дистрофия кардиомиоцитов, отек ин-терстиция, отложения амилоида в строме миокарда и стенке сосудов (рис. 6 см. на цветной вклейке). В интиме аорты небольшое количество желтоватых фиброзных бляшек.
Таким образом, проведенное гистологическое исследование выявило отложения амилоида в ткани печени, почек, сердце, легких, селезенке, поджелудочной железе и пищеводе, которые обнаруживались с помощью специфической окраски на амилоид — конго красный и имели двойное лучепреломление при исследовании в поляризованном свете. При проведении пробы с перманганатом калия конгофилия тканей исследуемых органов сохранялась, что характерно для первичного ами-лоидоза. Кроме того, при патологоанатомическом
исследовании не было обнаружено предшествующего «причинного» заболевания, которое могло бы привести к формированию вторичного генерализованного амилоидоза. На основании макро- и микроскопического исследования был сформулирован следующий патологоанатомический диагноз.
Основное заболевание: первичный генерализованный амилоидоз с поражением печени (масса 4200 г), селезенки (масса 800 г), почек (масса 550 г), сердца (масса 380 г), легких, пищевода, поджелудочной железы.
Осложнения основного заболевания: Портальная гипертензия: асцит (3000 мл), варикознорасширенные вены пищевода. Отеки голеней и стоп. Желтуха (общий билирубин — 627 мкмоль/л, прямой — 345 мкмоль/л). Уремия (мочевина крови — 80,4 ммоль/л, креатинин — 710,7 ммоль/л). Гипопротромбинемия (58,4%). Геморрагический синдром: кровоизлияния на коже верхних конечностей и туловища, слизистой оболочке тела желудка и трахеи. Эритроцитоз (эритроциты — до 6,52 х 1012, гемоглобин крови — до 201 г/л). Полнокровие внутренних органов. Отек легких.
Сопутствующие заболевания: Атеросклероз аорты (2-я стадия, 1-я степень). Хронический панкреатит в стадии обострения.
Клинико-анатомический эпикриз: больной 46 лет страдал первичным генерализованным амилоидозом с поражением печени, почек, сердца, селезенки, поджелудочной железы, пищевода, легких. Течение заболевания осложнилось развитием печеночно-почечной недостаточности, которая и явилась непосредственной причиной смерти.
При ретроспективном анализе данной истории болезни можно предполагать, что заболевание дебютировало в марте 2008 г., когда больной впервые обратился за медицинской помощью с жалобами на дискомфорт в эпигастральной области и слабость. Уже тогда при биохимическом исследовании крови выявлялось незначительное повышение уровней трансаминаз, а также ферментов холестаза (ГГТП и ЩФ) до полутора норм при диффузном изменении ткани печени и неизмененных ее размерах. С учетом указаний на умеренное употребление алкоголя биохимические отклонения были расценены как проявления алкогольного поражения печени на стадии стеатоза. В августе уровни трансаминаз и ферментов холестаза оставались прежними, увеличения печени не отмечалось. В анализах мочи в марте и августе 2008 г. не выявлялось протеинурии. Впервые ге-патомегалия обнаружена только в декабре 2008 г., когда уже имелись спленомегалия и асцит. Тогда же впервые выявлено повышение уровня креатинина, что свидетельствовало о нарушении функции почек, однако выявленная в январе протеинурия была незначительной (не более 1,2 г в сутки при характерной для амилоидного поражения почек массивной потери белка до 30 - 40 г в сутки на нефротической стадии). Таким образом, у больного имели место начальные признаки поражения почек, отсутствовала
нефротическая стадия заболевания, однако уже имелась азотемия. Внутрипеченочный холестаз сопровождался у данного больного цитолитическим синдромом, а также выраженным снижением белково-синтетической функции печени, что нехарактерно для амилоидной печени. В анамнезе не было указаний на хроническую сердечную недостаточность, поэтому выявленные в декабре 2008 г. при эхо-КГ изменения были оценены как гипертрофия миокарда левого желудочка у больного с транзиторной артериальной гипертензией. Особенностью случая является и острое начало заболевания. Клинические проявления: диспепсический синдром, лихорадка, быстрое развитие желтухи и прогрессирующей печеночно-почечной недостаточности — потребовали исключения инфекционного заболевания. Таким образом, стремительное (нетипичное для амилоидоза) начало заболевания в сочетании с указаниями на умеренное употребление алкоголя, а также прием достаточно большого количества лекарственных препаратов, в том числе гепатотоксичных, привели к ошибочной врачебной трактовке системного поражения печени, почек и сердца как токсического. Выраженный и прогрессивно нарастающий эритроцитоз, столь нехарактерный для ами-лоидоза, способствовал появлению и доминированию диагностической концепции наличия системного заболевания крови, а именно эритремии с экстрамедуллярны-ми очагами кроветворения и осложнениями в виде микротромбозов в различных сосудах, что объясняло разнообразную клиническую симптоматику, требовавшую исключать мезентериальный тромбоз, инфаркт миокарда и другие сосудистые катастрофы. При этом в пун-ктате костного мозга не выявлено характерного для AL-амилоидоза [14; 15] увеличения количества плазматических клеток. Как известно, приобретенный вторичный эритроцитоз развивается в условиях артериальной гипоксемии физиологической и патологической природы («синие» пороки сердца, хронические легочные заболевания, курение, адаптация к условиям высокогорья), при заболеваниях почек (опухоли, гидронефроз, кистозное поражение, диффузные заболевания почечной паренхимы, стеноз почечных артерий), опухолях (гемангиобластома мозжечка, карцинома бронхов), эндокринных заболеваниях (опухоли надпочечников). Вторичный эри-троцитоз может также сопровождать хронические заболевания печени (гепатиты и циррозы печени различной этиологии), синдром Бадда — Киари, гепатому, туберкулез. В нашем случае при обследовании, а в дальнейшем при патологоанатомическом исследовании не было выявлено онкологического поражения органов, а также эндокринных заболеваний. Поэтому ретроспективно вторичный
>£
п
у ; | и
>s
S
V
й
<и
т
S
X
I
Г^.
О
№05/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
эритроцитоз у обсуждаемого больного может быть объяснен наличием выраженной гипоксии, в том числе вследствие значительного отложения амилоидных масс в легких.
Таким образом, течение первичного системного амилоидоза в представленном нами клиническом примере имело ряд особенностей: длительный период отсутствия клинических проявлений недостаточности пораженных органов (печени, почек, сердца), острое начало и стремительно прогрессирующее течение заболевания (фатальный исход наступил через два месяца от появления развернутой клинической симптоматики), сопутствующий вторичный эритроцитоз.
В лечении больных идиопатическим генерализованным амилоидозом даже при своевременной постановке диагноза имеются большие трудности. Прогноз у этих пациентов плохой — медиана выживаемости лиц с первичным системным амилоидозом составляет менее 18 месяцев от момента диагностики [8]. В настоящее время показано, что выживаемость больных первичным системным амилоидо-зом составляет к концу первого года 51%, пятого
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдуллаева Г. Б., Вартанова О.А., Варшавский В. А. и др. Случай первичного амилоидоза с преимущественным поражением сердца, легких и плевры // Рус. мед. журн. — 2007. — № 16. — С. 1249.
2. АминеваХ. К., Недошивин А. О. Первичный системный амилоидоз с преимущественным поражением сердца // Труды Ленинградского научного об-ва патологоанатомов. — 1986. — С. 45 - 46.
3. Аминева Х. К., Виноградова О.М., Мухин Н. А. и др. Поражение сердца при амилоидозе // Кардиол. — 1980. — № 5. — С. 35 - 37.
4. Вермель А. Е. Амилоидоз: классификация, клиническая характеристика, диагностика, лечение // Клин. мед. — 1997. — № 7. — С. 18 - 26.
5. Виноградова О. М. Первичный и генетический варианты амилоидоза. — М., 1980. — 156 с.
6. Виноградова О. М., Мухин Н. А., Хасабов Н. Н. и др. Поражение сердца при амилоидозе // Кардиол. — 1980. — № 5. — С. 35 - 37.
7. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону/под ред. Э. Фау-чи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахераи др. В 2 т./пер. с англ. — М.: Практика — Мак-Гроу-Хилл (совместное издание), 2002. — 1760 с.
8. Габитов С. З., Юнусов Р. В., Петров С. Б. Случай первичного изолированного амилоидоза сердца // Казанский мед. журн. — 1990. — № 5. — С. 386 - 387
9. Гендлин Г. Е. Амилоидоз почек // Леч. врач. — 2000. — № 2.
10. Захарова Е. В., Хрыкина А. В., Проскурнева Е. П. и др. Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения // Нефрология и диализ. — 2002. — № 1. — С. 54 - 61.
11. Клиническая нефрология/под ред. Е. М. Тареева. — М., 1983. — Т. 1. — С. 331.
12. Лапин В. В., Байков В. В., Аминева Х. К. Ортостатическая гипотония при первичном амилоидозе // Тер. арх. — 1988. — № 6. — С. 121 - 123.
13. Макаревич А. Э., Артишевская Н. И., Почтавцев А. Ю. и др. Амилоидоз сердца: патоморфология, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз, лечение. — URL: www.bsmu.by.
14. Михальчук Л. Н., Трунин А. А., Стулькевич С.А. Два случая периодической болезни, осложненной амилоидозом почек и желудочнокишечного тракта // Труды Ленинградского педиатр. мед. института. — 1976. — Т. 76. — С. 137 - 139.
года — 16%, десятого — 4,7 %, при этом абсолютное большинство больных, проживших десять и более лет, получали лечение алкилирующими средствами. По данным клиники Мейо [20], самая низкая выживаемость у больных с AL-амилоидозом отмечена при развитии застойной сердечной недостаточности (в среднем 6 месяцев), синдрома мальабсорбции (7,7 месяца), ортостатической гипотонии (9 месяцев). Выживаемость выше при нефротическом синдроме (17 месяцев), синдроме карпального канала (31 месяц) и периферической полинейропатии (56 месяцев). В настоящее время предпринимаются также попытки продлить жизнь этих больных с помощью пересадки костного мозга [8].
В представленном нами случае степень прогрессирования заболевания и тяжесть состояния больного не позволили бы провести лечение высокими дозами мелфалана. Прогноз оценивался как крайне неблагоприятный с момента поступления пациента в клинику, поэтому прижизненная верификация диагноза, к сожалению, не смогла бы способствовать продлению жизни больного.
15. Рамеев В. В. Особенности поражения почек при AA и AL-
амилоидозе: дис.... канд. мед. наук. — М., 2003.
16. Рамеев В. В., Козловская Л. В., Саркисова И. А. Амилоидоз: вопросы диагностики и лечения. // Клиницист. — 2006. — № 4. — С. 35 - 41.
17. Серов В. В., ШамовИ. А. Амилоидоз. — М.: Медицина, 1997. — 291 с.
18. Тареев Е. М., Виноградова О. М. Поражение сердца при первичном генерированном амилоидозе. // Кардиол. — 1974. — № 12. — С. 18 - 21.
19. Шерлок Ш., ДулиДж. Заболевания печени и желчных путей/пер. с англ. — М.: ГЭОТАР-Мед, 1999. — С. 504 - 507.
20. Eriksson P., Eriksson A., Backman C. Highly refractive myocardial echoes in familian amyloidosis with polyneuropathy // Ecta Med. Scand. — 1985. — № 1. — P. 27 - 32.
21. Gertz M. A., Kyle R. A. Secondary systemic amyloidosis: response and survival in 64 patients // Medicine (Baltimore). — 1991. — Vol. 70, № 4. — P. 246 - 256.
22. Gertz M.A., Lacy M. Q., Lust J. A. et al. Phase II trial of high-dose dexamethasone of untreated patients with primary systemic amyloidosis // Med. Oncol. — 1999. — Vol. 16, № 2. — P. 104 - 109.
23. Hongo M., Hirogama J., Fujii T. et al. Early identification of amyloid heart disease by technetium — 99-m-pyrophosphate scintigraphy // Am. Heart J. — 1987. — № 3. — P. 654 - 662.
24. Kyle R. A., Gertz M. A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases // Semin. Hematol. — 1995. — Vol. 32,
№ 1. — P. 45 - 49.
25. Rodney H., Raymond L. C., Skinner M. The systemic Amyloidosis // New Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 33, № 7. — P. 898 - 909.
26. Sezer O., Eucker J., Jakob C. et al. Diagnosis and treatment of AL amyloidosis // Clin. Nephrol. — 2000. — Vol. 53, № 6. — P. 417 - 423.
27. Sezer O., Neimoller K., Jakob C. et al. Novel approaches to the treatment of primary amyloidosis // Expert Opin. Investig. Grugs. — 2000. — Vol. 9, № 10. — P. 2343 - 2350.
28. Sezer O., Schmid P., Shweigert M. et al. Rapid reversal of nephrotic syndrome due to primary systemic AL amyloidosis after VAD and subsequent high-dose chemotherapy with autologous stem cell support // Bone Marrow Transplant. — 1999. — Vol. 23, № 9. — P. 967 - 969.
29. SkinnerM. Amyloidosis current therapy in allergy, immunology, and rheumatology. — Mosby-Year Book, 1996. — P. 235 - 240.
со
о
