CC BY
13
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ СКЛЕРОЗИРУЮЩИМ ХОЛАНГИТОМ
Пазенко Е.В.1, Карев В.Е.2, Райхельсон К.Л.1, Щукина О.Б.1, Ботина А.В.3, Харитонов А.Г.1, Семенов Н.В.1
1 ФГБОУ ВО «Северо-западный медицинский университет им. И.И. Мечникова»
2 ФГБУ НИИДИ ФМБА России
3 ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России
CLINICAL AND MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF INTESTINAL LESIONS IN PATIENTS WITH PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS
Pazenko E.V.1, Karev V.E.2, Raikhelson K.L.1, Shchukina O.B.1, Botina A.V.3, Kharitonov A.G.1, Semenov N.V.1
1 «North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov» of Russia
2 «Research Institute of Children's Infections of Federal Medico-Biology Agency» of Russia
3 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Пазенко
Екатерина Владимировна
Pazenko Ekaterina V. kaboi@rambler.ru
Пазенко Екатерина Владимировна — врач-гастроэнтеролог кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России.
Райхельсон Карина Леонидовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России. Щукина Оксана Борисовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России.
Харитонов Андрей Геннадьевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России.
Семенов Николай Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» Минздрава России. Ekaterina V. Pazenko — gastroenterologist, Department of propaedeutics of internal diseases, Gastroenterology and Dietology, "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov" of Russia.
Karina L. Raikhelson — DM, Professor, Department of propaedeutics of internal diseases, gastroenterology and dietology, "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov" of Russia.
Oxana B. Shchukina — PhD, associate Professor, Department of propaedeutics of internal diseases, gastroenterology and dietology, "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov" of Russia.
Andrey G. Kharitonov — PhD, associate Professor, Department of propaedeutics of internal diseases, gastroenterology and dietology, "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov" of Russia.
Nikolay V. Semenov — PhD, associate professor, Department of propaedeutics of internal diseases, gastroenterology and dietology, "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov" of Russia.
Работа выполнена на базе: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрав России, кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
Резюме
Цель исследования: сопоставить клинико-эндоскопическую картину и характер морфологических изменений слизистой оболочки кишечника при первичном склерозирующем холангите (ПСХ). Материалы и методы. Обследован 31 пациент с ПСХ, в том числе 8 — с язвенный колитом (ЯК), 5 — с болезнью Крона (БК), 7 — с неклассифицированным колитом (НКК), 11 — без признаков воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Выполнена илеоколоно-скопия с многозональной биопсией и гистологическим исследованием материала. Группы контроля: 20 пациентов с язвенным колитом и 10 — с болезнью Крона. Результаты. ВЗК выявлены у 64,5% пациентов с ПСХ. Для ВЗК при ПСХ характерна легкая клиническая активность на фоне распространенного колита с умеренной/высокой морфологической активностью. Морфологическая активность колита при ПСХ была ниже, чем при изолированном ЯК (р < 0,05). Дебют ВЗК чаще опережал ПСХ (р < 0,05). При дебюте симптомами ВЗК преобладал дистальный градиент воспаления в кишечнике, при дебюте ПСХ — проксимальный. При ВЗК/ПСХ илеит выявлялся в 60% случаев БК, и 26,7% случаев ЯК или НКК, (чаще, чем при изолированном ЯК, р = 0,02). В 30 % случаев ВЗК/ПСХ не было поражения прямой кишки. У всех пациентов с ПСХ без клинических/эндоскопических признаков колита выявлена полиморфноклеточная инфильтрация слизистой оболочки кишки, в том числе эозинофильная инфильтрация, которая встречалась у них чаще (р < 0,05), чем у других категорий пациентов. Фиброз слизистой оболочки кишечника при ПСХ без ВЗК наблюдался чаще, чем при ЯК/ПСХ и изолированном ЯК (р < 0,05), но не БК. Выводы. Для ВЗК при ПСХ характерны распространенный колит, ретроградный илеит, отсутствие поражения прямой кишки. Имеется диссоциация между невысокой клинической и выраженной морфологической активностью ВЗК при ПСХ. При ПСХ без клиническо-эндоскопических
симптомов ВЗК выявляются морфологические признаки илеоколита, характеризующегося эозинофильной инфильтрацией и фиброзом стромы слизистой оболочки кишечника.
Ключевые слова: первичный склерозирующий холангит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, морфология, фиброз.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 131 (7): 18-24
Summary
Objective: to compare the clinical, endoscopic picture and morphological changes of the intestinal mucosa in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC). Materials and methods. 31 patients with PSC (women — 15 men — 16) were included in study group. The diagnosis of ulcerative colitis (UC) was established in 8 patients, Crohn's disease (CD) — in 5, unclassified colitis (UCC) — in 7, and 11 patients had no clinical and endoscopic signs of IBD. The control group consisted of 30 patients with IBD: UC — 20 patients, CD — 10 persons. All the patients performed ileocolonoscopy (ICS) with multiple biopsy and histological examination of material. Results. The prevalence of IBD in patients with PSC was 64.5%. IBD with PSC was characterized by extensive colitis with mild clinical activity. Morphological activity of IBD associated with PSC was usually moderate and severe. Morphological activity of disease in IBD/PSC group was lower than in UC alone (p < 0.05). IBD onset came before PSC symptoms (p < 0.05). Distal gradient of inflammation in colon predominated in IBD/PSC group when disease starts with IBD symptoms, in case of PSC symptoms — proximal gradient was more frequent. In IBD/PSC group affected ileum were detected in a third of cases, including CD ileitis — 60%, backwash ileitis in UC (NCC) in 26.7%, that was significantly frequently than in UC alone (p = 0.02). Within the IBD/PSC group 30% of patients with colitis were without damaging of rectum. In all the patients with PSC without clinical, endoscopic signs of colitis polymorphocellular infiltration of mucosa were founded. Eosinophilic infiltration of mucosa in group of PSC met significantly more frequently than in other study groups. Fibrosis of intestinal mucosa was founded significantly more frequently in group of PSC without IBD compared with UC/PSC and UC patients, but not with CD group. Conclusions. For IBD in PSC extensive colitis without lesions of the rectum, backwash ileitis are common. There are some morphological differences in the intestinal lesions within the IBD/PSC patients depending on the type of disease onset. There is a dissociation between low clinical activity and intensive morphological inflammation. When PSC had no clinical features of IBD, a microscopic ileocolitis (characterized by eosinophilic infiltration and fibrosis of the intestinal mucosa) without nosological classification was founded in all patients.
Keywords: Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, morphology, fi brosis.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 131 (7): 18-24
Введение
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое холестатическое гетерогенное заболевание печени, характеризующееся воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, приводящим к формированию мультифокальных билиарных стриктур [1], развитию вторичного билиарного цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности [2, 3]. Описанная еще в 60-х годах прошлого столетия связь ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), в настоящее время не вызывает сомнения. ПСХ выявляется у 2,4-7,5% у пациентов с ВЗК [4], напротив, ВЗК при ПСХ наблюдается в 22-98% случаев [5-8]. Чаще всего поражение кишечника при ПСХ трактуют,
как проявление язвенного колита (ЯК) [4-8], однако все больше авторов в последние годы говорят об особом фенотипе ВЗК при ПСХ, отличающемся от классических форм ВЗК и предполагающем отдельную нозологическую форму [4-8]. Клинические и эндоскопические особенности ВЗК, ассоциированных с ПСХ (ВЗК/ПСХ), достаточно подробно описаны, однако морфологические особенности поражения слизистой оболочки кишечника при ПСХ отражены в единичных исследованиях, демонстрирующих весьма неоднозначные результаты.
Цель исследования: сопоставить клинико-эндо-скопическую картину и характер морфологических изменений слизистой оболочки кишечника при ПСХ.
Материалы и методы
Обследован 31 пациент с ПСХ [мужчины — 16 (51,6%), женщины — 15 (48,4%)], из них 15 (48,4%) человек — с ПСХ мелких протоков. Возраст пациентов составил от 18,0 до 67,4 лет (средний возраст 33,8 года). Диагноз ПСХ устанавливался
на основании комплексного обследования согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2009 г.), Американской коллегии гастроэнтерологов (AGA, 2015 г.) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА, 2013 г.).
Средняя продолжительность заболевания составляла 6,0 ± 3,2 лет.
Диагноз ВЗК устанавливался согласно рекомендациям РГА (2013 г.), Консенсусам Европейской организации Крона и колита (European Crohns and colitis organization (ECCO, 2010, 2012 гг.). ВЗК на основании клинических, эндоскопических данных были диагностированы у 20 (64,5%) пациентов с ПСХ, в том числе ЯК — у 8 (40%) пациентов, болезнь Крона (БК) — у 5 (25%) пациентов, у остальных установлен неклассифицированный колит (НКК).
Группу контроля составили 30 пациентов с ВЗК. Из них больных ЯК — 20 человек [мужчины — 11 (55%), женщины — 9 (45%)], БК — 10 человек [мужчины — 4 (40%), женщины — 6 (60%)]. Средний возраст пациентов c ЯК — 31,5 год, c БК — 27,8 лет.
Учитывая отсутствие четких критериальных признаков [4-8] и принимая во внимание схожесть поражения кишечника при ПСХ с ЯК, для унификации результатов морфологическая картина оценивалась по классификациям, разработанным для ЯК, — шкале S. C. Truelove, W. C. D. Richards (1956 г.), под редакцией G. Adler (2001 г.). Клиническая активность заболевания определялась по шкале Truelove — Witts (1955 г.).
Всем пациентам была проведена фиброиле-околоноскопия (ФКС) с множественной биопсией. Биоптаты получали из слизистой оболочки подвздошной, слепой, ободочной, сигмовидной и прямой кишок (по 2 биоптата из каждого отдела). Исследование проводили в период появления клинической (кишечной) симптоматики, до назначения базисной терапии. Пациентам, у которых ПСХ протекал без клинической картины ВЗК (11 человек), исследование было выполнено в период постановки диагноза ПСХ до назначения терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Биоптаты фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина, проводку и заливку материала в парафин проводили по общепринятым методикам. Изготовленные гистологические срезы окрашивали обзорными гистологическими красителями (гематоксилином и эозином, трихромом по Массону или пикрофук-сином по Ван-Гизону).
При статистическом анализе использовали лицензионный пакет стандартных программ Statistica 6.0. Для анализа качественных переменных использовали х2-критерий Пирсона. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.
Результаты исследования
Дебют ВЗК при ассоциированной патологии у 15 пациентов (75%) опережал первичные проявления ПСХ (р < 0,05). Легкая степень клинической активности ВЗК при ПСХ наблюдалась у 9 (45%) пациентов, средняя — у 7 (35%), тяжелая — у 4 (20%). Эндоскопическая распространенность ЯК была неоднородной: левосторонний колит выявлен у 3 (37,5%), распространенный — у 2 (25%), распространенный колит с ретроградный илеитом — у 3 (37,5%) пациентов. Среди больных НКК/ПСХ преимущественно левостороннее поражение выявлено у 1 (14,3%), распространенное — у 5 (71,4%), распространенное с ретроградным илеитом — у 1 (14,3%) пациента, при БК/ПСХ колит наблюдался у 2 (40%), илеоколит — у 3 (60%) пациентов.
В группе контроля средняя клиническая активность ЯК отмечалась у 8 (40%), тяжелая — у 12 (60%) пациентов. При эндоскопическом исследовании преимущественно левостороннее поражение при ЯК выявлено у 11 (55%) пациентов, распространенное — у 8 (40%), распространенное с ретроградным илеитом — у 1 (5%). При БК колит установлен у 4 (40%), илеоколит — у 6 (60%) пациентов.
Морфологическая активность ВЗК представлена в таблице 1. Отметим, что больные с ВЗК/ПСХ характеризовались меньшей активностью воспаления в слизистой оболочке толстой кишки, чем пациенты с моновариантом ЯК.
Выявлен ряд морфологических особенностей в зависимости от очередности клинического дебюта ассоциированной патологии первично симптомами ВЗК, либо ПСХ (рис. 1). Так, при исходном дебюте симптомами ВЗК наибольшая гистологическая активность заболевания отмечалась в левых отделах кишечника с максимальными
изменениями в сигмовидной кишке. Тогда как при клиническом дебюте симптомами ПСХ преобладало правостороннее поражение (р = 0,02) с наиболее высокой активностью в слепой кишке и отсутствием макроскопического поражения прямой кишки (р = 0,04).
Изолированного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тонкой кишки при ВЗК/ПСХ (в том числе у пациентов с установленным диагнозом БК/ПСХ) не зафиксировано. У 1 пациента с БК на фоне колита имелось поражение желудка. У пациентов с ПСХ гистологические признаки активного текущего воспалительного процесса в толстой кишке выявлены в 100% случаев. Достоверно чаще диагностировался распространенный колит: 16 (80%) пациентов, против 6 (30%) пациентов при изолированном ЯК (р < 0,05). Для последнего было более характерно левостороннее поражение [11 (65%) пациентов, против 4 (20%) при ВЗК/ПСХ, р < 0,05]. В группе ВЗК/ПСХ эндоскопическое поражение подвздошной кишки выявлялось в трети случаев, в том числе илеит при БК у 3 пациентов (60%), а ретроградный илеит при ЯК и НКК у 4 пациентов (26,7%), что было достоверно чаще, чем при изолированном ЯК (1 пациент (5%), р = 0,02).
В 30% случаев ВЗК/ПСХ колит протекал без макроскопического повреждения прямой кишки, в том числе у 5 пациентов с БК (100%), 1 пациента с ЯК (6%), тогда как при изолированном ЯК вовлечение прямой кишки наблюдалось у всех пациентов.
В то же время при гистологическом исследовании при ВЗК/ПСХ выявлялась воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки как подвздошной, так и прямой кишки
Стадия ВЗК/ПСХ, N = 20, n (% ) ЯК, N = 20, n (%)
I (неактивный процесс) 5 (25,0)* 1 (5,0)*
II (умеренная) 4 (20,0) 6 (30,0)
III (выраженная) 11 (55,0) 13 (65,0)
IV (очень высокая) 0 0
ПСХ ВЗК
ВЗК/ПСХ, n (%), N = 20 ПСХ без ВЗК, n (%), N = 11 n ЯК, (%), N = 20 n БК, Р Х2-кРитерия (%), N = 10
Состав воспалительного инфильтрата
Плазматические клетки 20 (100,0) 11 (100,0) 20 (100,0) 10 (10,0)
Лимфоциты 12 (60,0) 11 (100,0) 4 (20,0) 0 b р < 0,05
Макрофаги 2 (10,0) 1 (9,1) 0 0
Эозинофилы 7 (35,0) 8 (72,7) 6 (30,0) 2 (20,0) ь'с'а р < 0,05
Фиброз стромы слизистой оболочки
Фиброз 8 (40,0) 8 (72,7) 1 (5,0) 5 (50,0) ab р < 0,05
Поражение крипт
Криптиты 10 (50,0) 0 17 (85,0) 5 (50,0) а р < 0,05
Крипт-абсцессы 5 (25,0) 0 14 (70,0) 4 (40,0) ае р < 0,05
Нарушение архитектоники крипт 7 (35,0) 0 17 (85,0) 2 (20,0) ae р < 0,05
Другие признаки
Гранулемы 0 0 0 2 (20,0)
Эрозии 6 (30,0) 0 14 (70,0) 8 (80,0) аь р < 0,05
Язвы 3 (15,0) 0 0 6 (60,0) а р < 0,05
Неровность поверхности слизистой оболочки 1 (5,0) 0 2 (10,0) 2 (20,0)
Снижение количества бокаловидных клеток 6 (30,0) 1 (9,0) 15 (75,0) 0 ae р = 0,004
Базальный плазмацитоз 10 (50,0) 0 12 (60,0) 0
Таблица 1
Морфологическая активность ВЗК по шкале S.C. Truelove, W.C.D. Richards (1956 г.), G. Adler (2001 г.)
Примечание:
* p < 0,05 х2-критерия
Таблица 2
Характеристика исследуемых морфологических показателей в группах
Примечание:
Достоверные различия между группами: ■ — ВЗК/ПСХ и ЯК, ь — ПСХ без ВЗК и ЯК, с — ПСХ без ВЗК и БК, " — ПСХ без ВЗК и ВЗК/ПСХ, е — ЯК и БК.
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
■ IV
■ III
□ II
□
Рисунок 1
Особенности морфологической активности ВЗК, ассоциированных с ПСХ в зависимости от клинического дебюта заболевания
Примечание:
I-IV морфологическая активность заболевания по шкале S.C. Truelove, W.C.D. Richards (1956 г.), в редакции J. Adler (2001 г.). I-ВЗК — дебют симптомами ВЗК, I-ПСХ — дебют симптомами ПСХ. Достоверные различия между вариантами дебютов: *р = 0,02, **р = 0,04.
I-ВЗК I-ПСХ
I-ВЗК I-ПСХ
I-ВЗК I-ПСХ
I-ВЗК I-ПСХ
Подвздошная Правые отделы Левые отделы Прямая
кишка толстой кишки * толстой кишки кишка *
2
5
6
3
10
2
4
5
13
4
6
3
2
2
5
3
2
плазматическими клетками (в 100%) и лимфоцитами (в 70% случаев).
Клинически при ассоциированной патологии преобладала легкая степень активности ВЗК, в то время как морфологически средняя и тяжелая (р < 0,05).
Анализ отдельных морфологических характеристик позволил определить ряд гистологических особенностей изучаемых заболеваний (таб. 2).
Обсуждение результатов. Частота выявления ВЗК при ПСХ (64,5% случаев), полученная в нашей работе, сопоставима с результатами европейских и североамериканских исследований и является более высокой, чем в Азии [4-8]. При этом ассоциированная патология чаще дебютировала симптомами ВЗК.
Отличительной особенностью ВЗК при ПСХ явилось преобладание распространенного колита, что также соответствует данным большинства авторов [4-8]. К эндоскопическим особенностям поражения кишечника при ассоциированной патологии относят также ретроградный терминальный илеит (5,0-42,9% случаев) и отсутствие повреждения прямой кишки [4-10]. Эндоскопические признаки ретроградного илеита при ЯК (НКК)/ПСХ диагностировались нами достоверно чаще, чем при изолированном ЯК, ретроградный илеит обычно сопровождался поражением слепой кишки. Достоверных различий в частоте илеита у пациентов с БК и БК/ПСХ не получено, что соответствует данным мировой литературы [11].
Эндоскопическое «ректальное щажение» описано у 5,6-66,4% пациентов с ВЗК/ПСХ [4-13]. Вовлечение в воспалительный процесс прямой кишки является обязательным для ЯК, но не для БК [14, 15]. Отсутствие поражения прямой кишки при ЯК наблюдается только у детей при ассоциации с ПСХ, либо происходит на фоне местной терапии [4-17]. По нашим данным при ПСХ эндоскопически «ректальное щажение» наблюдалось у всех пациентов с БК и 6% с ЯК, что, вероятно, обусловлено особенностями фенотипа заболевания [4-15]. Отметим, что как в подвздошной, так и в прямой кишке у всех пациентов с ВЗК/ПСХ нами зафиксирована лим-фо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. Данный признак может являться проявлением поражения кишечника при ВЗК, реактивным колитом на фоне ПСХ или одним из патогенетически обусловленных «внепе-ченочных» проявлений ПСХ.
Нами подтверждены данные о средней и высокой морфологической активности колита у пациентов с ВЗК/ПСХ [13]. В то же время легкая степень морфологической активности колита в рамках ассоциированной патологии выявлялась чаще, чем при моноварианте ЯК.
Дистальный градиент воспаления был характерен для пациентов с исходным дебютом ВЗК, в то время как при первичном дебюте ПСХ преобладало проксимальное эндоскопическое и микроскопическое поражение кишечника. Аналогичные данные получены Б. Б. Schaeffer с со-авт. [13]. Эта особенность была объяснена возможными различиями фенотипов заболеваний и ролью анаэробных бактерий, участвующих
в метаболизме желчных кислот при ПСХ в развитии воспаления [13].
Проведенный анализ позволил выявить некоторые особенности морфологической картины изучаемых заболеваний.
Абсолютного патогномоничного признака ЯК не существует. Наибольшую диагностическую ценность в дебюте заболевания имеет базальный плазмоцитоз [14], выявляемый в 38-100% случаев на ранних стадиях ЯК, и в 63% при развернутом колите [14, 19]. При ВЗК/ПСХ базальный плазмацитоз выявлялся нами в половине случаев.
Еще одним диагностическим признаком начальной стадии ЯК можно считать интенсивную диффузную полиморфноклеточную (смешанную) инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки без повреждения крипт [14]. Клеточная инфильтрация слизистой оболочки была характерна для всех случаев ВЗК/ПСХ и имела ряд отличительных особенностей. При дебюте ПСХ, опережавшем ВЗК, наблюдалось проксимальное нарастание градиента воспаления, в отличие от ди-стального при ЯК, что соответствует данным других авторов [13].
Поражение крипт (криптиты, крипт-абсцессы, нарушения архитектоники), а также наличие эрозий и язв не было характерно для ВЗК/ПСХ, в отличие от моноварианта ЯК. Возможно, это обусловлено ранней диагностикой заболевания, а также более низкой морфологической активностью колита в рамках ассоциированной патологии. Считается, что снижение количества бокаловидных клеток наблюдается в половине случаев ВЗК/ПСХ и имеет высокую ценность, но низкую специфичность [14]. Мы наблюдали этот признак при ВЗК/ПСХ реже, чем при изолированном ЯК, что может быть обусловлено как низкой активностью заболевания, так и его фенотипическими особенностями.
Таким образом, морфологическая диагностика ЯК основана на сочетании микроскопических признаков, и диагноз ЯК устанавливается примерно в 75% случаев, когда в биоптате выявляются 2-3 из 4 признаков: тяжелое диффузное трансму-козное воспаление, нарушение архитектоники крипт, снижение плотности расположения крипт, неровность поверхности [14, 19]. В группе ВЗК/ПСХ достаточные для диагноза морфологические признаки ЯК были выявлены у 10 (50%) пациентов, а у 5 (25%) больных имевшиеся морфологические изменения не позволили установить достоверный диагноз, таким пациентам был диагностирован НКК. Развитие микроскопических признаков, необходимых для диагностики ЯК зависит от длительности, активности заболевания и проводимой терапии [14]. Ранние сроки заболевания, а также низкая активность могут объяснить отсутствие характерных диагностических морфологических признаков, позволяющих верифицировать вариант ВЗК.
Диагностическая информативность гистологического исследования при БК ниже, чем при ЯК [19]. Специфические признаки БК при ассоциированной патологии БК/ПСХ по данным большинства исследователей отсутствуют [11]. Так, нека-зеозная гранулема — патогномоничный признак
БК — обычно не выявляется при БК/ПСХ [15, 19, 20], что подтвердилось и при нашем исследовании. В отсутствии гранулем для диагностики БК (ЕССО, 2013) необходимыми гистологическими признаками являются: трансмуральное воспаление (оцениваемое только по данным операционного материала); фокальность/фрагментарность воспалительного инфильтрата, зафиксированная нами у 15% пациентов в группе исследования. В отличие от ЯК, при БК отмечается нормальное количество бокаловидных клеток, с сохраненным образованием муцина [15, 19], что наблюдалось нами в 70% случаев ВЗК/ПСХ. Только 5% пациентов с ВЗК/ПСХ имели морфологические признаки БК, однако без выраженных признаков продуктивного воспаления (стриктуры, гранулемы), что сопоставимо с данными мировой литературы [11].
Важным результатом явилось выявление у всех пациентов с ПСХ без клинико-эндоскопических проявлений ВЗК гистологических изменений слизистой оболочки кишечника. Их значение еще предстоит уточнить, возможно, мы наблюдали доклинические проявления ВЗК, предикторы их развития, либо реактивный колит на фоне поражения
печени. При этом во всех образцах наблюдалась диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки всех отделов кишечника, в 3/4 случаев с примесью эозинофилов (достоверно чаще, чем в других подгруппах) (рис. 2, 3)1. По мнению некоторых исследователей выявление эозинофилов является маркером неблагоприятного прогноза и развития ПСХ при ВЗК [21].
В 72,7% случаев при ПСХ без ВЗК выявлялся фиброз слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки (достоверно чаще, чем при ЯК, в том числе ассоциированном с ПСХ). Возможно, данная находка обусловлена особенностями патогенеза заболевания, с его «внепеченочными» проявлениями и развитием иммунного повреждения с исходом в склероз, подобным имеющимся при поражении гепатобилиарной системы, но локализующемся в слизистой оболочке кишечника. Высокая частота выявления у больных ПСХ ВЗК, схожий характер клеточной инфильтрации и выраженные фибро-пластические процессы в зоне поражения (как в печени, так и в строме слизистой оболочке кишечника), требуют дальнейшего изучения патогенетических механизмов ПСХ.
Выводы
Распространенность ВЗК среди пациентов с ПСХ в нашем исследовании высока. При этом поражение кишечника имеет ряд особенностей, возможно обусловленных особым фенотипом ВЗК при ПСХ: распространенный колит, ретроградный илеит и отсутствие макроскопического поражения прямой кишки. Наблюдается диссоциация между невысокой клинической и выраженной морфологической активностью ВЗК. Существуют
морфологические различия в поражении кишечника в рамках ВЗК/ПСХ в зависимости от очередности дебюта заболеваний. При ПСХ без клини-ко-эндоскопической картины ВЗК наблюдается илеоколит с низкой морфологической активностью, без четкой нозологической принадлежности, особенностью которого являются лимфо-плазмоци-тарная и эозинофильная инфильтрация, а также фиброз стромы слизистой оболочки.
Литература
1. Burak K., Angulo P., Lindor K. D. Is there a role for liver biopsy in primary sclerosing cholangitis? // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98 (5) — P. 1155-1158.
2. Ивашкин В. Т., Шептулина Т. В., Райхельсон К. Л. Аутоиммунные заболевания органов пищеварения // Вестник российской Академии медицинских наук. — 2015. — № 70 (2). — с. 139-152.
3. Лазебник Л. Б., Рыбак В. С., Ильченко Л. Ю. Первичный склерозирующий холангит // Consilium Medicum. — 2003. — Т. 5, № 3. — P. 28-30.
4. Rabinovitz M., Gavaler J. S., Schade R. R. [et al.]. Does primary sclerosing cholangitis occurring in association with inflammatory bowel disease differ from that occurring in the absence of inflammatory bowel disease? A study of sixty-six subjects // Hepatology. — 1990. — Vol. 11 (1). — P. 7-11.
5. Okada H., Mizuno M., Yamamoto K. [et al.] Primary sclerosing cholangitis in Japanese patients: association with inflammatory bowel disease // Acta Med. Okayama. — 1996. — Vol. 50 (5). — P. 227-235.
6. Escorsell A., Pares A., Rodes J. [et al.]. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis in Spain // J. Hepatol. — 1994. — № 21 (5). — P. 787-791.
1 Иллюстрации к статье — на цветной вклейке в журнал.
7. Schrumpf E., Abdelnoor M., Fausa O. [et al.] Risk factors in primary sclerosing cholangitis // J. Hepatol. — 1994. — № 21 (6). — P. 1061-1066.
8. Rasmussen H. H., Fallingborg J. F., Mortensen P. B. [et al.]. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32 (6). — P. 604-610.
9. Boonstra K., van Erpecum K. J., van Nieuwkerk K. M. [et al.]. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. — 2012. — Vol. 18 (12). — P. 2270-2276.
10. Sokol H., Cosnes J., Chazouilleres O. [et al.]. Disease activity and cancer risk in inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14 (22). — P. 3497-3503.
11. Halliday J. S. A unique clinical phenotype of primary sclerosing cholangitis associated with Crohn's disease // J. Crohns Colitis. — 2012. — Vol. 6 (2). — P. 174-181.
12. Kaplan G. G., Laupland K. B., Butzner D., Urbanski S. J. [et al.]. The burden of large and small duct primary
sclerosing cholangitis in adults and children: a population-based analysis // Am J Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102 (5). — P. 1042-1049.
13. Schaeffer D. F., Win L. L., Hafezi-Bakhtiari S. [et al.]. The phenotypic expression of inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis differs in the distribution of colitis // Dig. Dis. Sci. — 2013. — Vol. 58 (9). — P. 2608-2614.
14. Dignass A., Eliakim R., Magro F. [et al.]. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: Definitions and diagnosis // J. Crohns Colitis. — 2012. — Vol. 6. — P. 965-990.
15. Assche G. V., Dignass A., J. Panes [et al.]. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis // J. Crohns Colitis — 2010. — Vol. 4 (1). — P. 7-27.
16. Markowitz J., Kahn E., Grancher K. [et al.]. Atypical rectosigmoid histology in children with newlydiagnosed ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. — 1993. — Vol. 88 (12). — P. 2034-2037.
17. Robert M. E., Skacel M., Ullman T. [et al.]. Patterns of colonic involvement at initial presentationin ulcerative colitis: a retrospective study of 46 newly diagnosed cases // Am. J. Clin. Pathol. — 2004. — Vol. 122 (1). — P. 94-99.
18. Bentley D. W., Nicholos R. L., Condon R. E. [et al.]. The microflora of the human ileum and intra-abdominal colon: results of direct needle aspiration at surgery and evaluation of the technique // J. Lab. Clin. Med. — 1972. — Vol. 79 (3). — P. 421-429.
19. Magroa F., Langner C., Driessenc A. [et al.]. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease // J. Crohns Colitis. — 2013. — Vol. 7 (10). — P. 827-851.
20. Щукина О. Б., Харитонов А. Г., Ботина А. В. [и др.]. Диагностическое и прогностическое значение некоторых морфологических признаков болезни Крона // Доктор.ру. — 2013. — № 9 (87). — С. 82-88.
21. Barrie A., Mourabet M. E., Weyant K. [et al.]. Recurrent blood eosinophilia in ulcerative colitis is associated with severe disease and primary sclerosing cholangitis // Diq Dis Sci. — 2013. — Vol. 58 (1). — P. 222-228.
К статье
Клинико-морфологические особенности поражения кишечника у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (стр. 18-24)
Рисунок 2
Результаты гистологического исследования биопсии толстой кишки у пациентов с ВЗК/ПСХ (собственные данные): инфильтрация слизистой оболочки. Окраска гематоксилин-эозин, ув. х 400.
Рисунок 3
Результаты гистологического исследования биопсии подвздошной (А), толстой (Б) кишки у пациентов с ПСХ без клинической картины ВЗК (собственные данные). А — инфильтрация эозино-филами, Б — инфильтрация плазмоцитами, эозинофила-ми. Окраска гематоксилин-эозин, ув. х 400
