Особенности течения первичного склерозирующего холангита, сочетающегося с воспалительными заболеваниями кишечника Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ХОЛАНГИТА, СОЧЕТАЮЩЕГОСЯ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

Пазенко Е. В.1, Райхельсон К. Л.1, Кондрашина Э. А.1, Габрусская Т. В.2, Герасимова О. А.1 3

1 Научно-клинический и образовательный центр гастроэнтерологии и гепатологии Санкт-Петербургского государственного университета,

2 ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский Университет, гастроэнтерологическое отделение

3 Российский научный центр радиологии и хирургических технологий

CHARACTERISTICS OF PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS CONCOMITANT WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Габрусская Татьяна Викторовна — врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения

Герасимова Ольга Анатольевна — д. м. н., профессор; ведущий научный сотрудник

Ekaterina Pazenko — Junior researcher

Karina Raikhelson — Professor

Elina Kondrashina — Senior Researcher

Tatiana Gabrusskaya — gastroenterologist, Department of Gastroenterology Olga Gerasimova — Professor; leading researcher

Работа выполнена на базе Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии Санкт-Петербургского государственного университета. Россия, г. Санкт-Петербург, В.О., 21-я линия, д. 8а. Тел.: (812) 326-03-26. e-mail: [email protected].

Цель: изучить особенности течения первичного склерозирующего холангита в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника.

Материалы и методы. Проведено комплексное лабораторно-инструментальное обследование, а также ретроспективный анализ амбулаторных карт 62 пациентов с установленным диагнозом первичный склерозирующий холангит (ПСХ), в том числе в 47 случаях сочетающийся с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Морфологическое исследование биоптатов печени выполнено у 26 (55,3 %) человек с ПСХ/ВЗК и 13 (81,3 %) человек с ПСХ, биопта-тов толстой кишки — у 26 пациентов с ПСХ/ВЗК.

Результаты. Сочетание ПСХ с ВЗК выявлено у 47 (75,8 %) пациентов. В дебюте ПСХ пациенты с ВЗК были достоверно моложе пациентов из группы контроля (изолированное течение ПСХ), для них было характерно бессимптомное начало заболевания на фоне более высокой активности лабораторных маркеров холестаза. При ПСХ/ВЗК были достоверно более выражены лейкоцитоз, тромбоцитоз, активность маркеров цитолиза, чем при изолированном ПСХ. При морфологическом исследовании у пациентов с ПСХ без ВЗК достоверно чаще обнаруживались начальные стадии заболевания: по J. Ludwig портальная (I) стадия 8 (61,5 %) пациентов, F0 по METAVIR — 3 (23,1 %). Взаимосвязей между морфологической активностью ВЗК и активностью и стадией фиброза ПСХ не выявлялось. Стриктуры протоков диагностировались преимущественно у пациентов с сочетанной патологией (р=0,04). Только при ПСХ/ВЗК наблюдались онкологические заболевания [11 (23,4 %) пациентов, р<0,02 в сравнении с изолированным ПСХ]. Самой частой опухолью была холангиокарцинома [5 (45 %) пациентов, р<0,05].

Выводы. Для ПСХ в сочетании с ВЗК характерны: ранний дебют и бессимптомное течение заболевания; большая выраженность лабораторных маркеров холестаза, обусловленная частым формированием стриктур протоков; развитие онкологической патологии

Ключевые слова: первичный склерозирующий холангит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, холангиокарцинома

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 146 (10): 33-39

Pazenko E. V.1, Raikhelson K. L.1, Kondrashina E. A.1, Gabrusskaya T. B.2, Gerasimova O. A.1,3

1 Scientific and Educational Center of Gastroenterology and Hepatology, Saint-Petersburg University

2 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Gastroenterology

3 Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies

Пазенко Екатерина Владимировна — младший научный сотрудник

Райхельсон Карина Леонидовна — д. м. н., профессор

Кондрашина Элина Александровна — к. м. н., старший научный сотрудник

Пазенко

Екатерина Владимировна

Pazenko Ekaterina V. [email protected]

Резюме

Summary

Characteristics of primary sclerosing cholangitis in combination with inflammatory bowel diseases were studied.

Materials and methods. We have performed comprehensive laboratory and instrumental examination, and retrospective analysis of outpatient charts of 62 patients with confirmed diagnosis of primary sclerosing cholangitis (PSC), including 47 cases of PSC combined with inflammatory bowel diseases (IBD). We carried out morphological study of liver biopsy specimens in 26 (55.3 %) patients with PSC/IBD and 13 (81,3 %) with PSC only. Biopsy specimens of the colon of 26 patients with PSC/IBD were analyzed as well.

Results. Combination of PSC with IBD has been detected in 47 (75.8 %) patients. At the time of the PSC onset, patients with PSC/IBD were significantly younger than those in the control group (patients with PSC only). They were characterized with asymptomatic onset of the disease with higher activity of laboratory markers of cholestasis. Pronounced leukocytosis, thrombocytosis, activity of cytolysis markers were significantly higher in PSC/IBD comparatively to PSC-only patients. Morphological examination in patients with isolated PSC revealed initial stages of the disease more often: J. Ludwig portal (I) stage in 8 (61.5 %) patients, F0 by METAVIR in 3 (23,1 %) patients, (p<0,05). Correlations were not detected between the morphological activity of IBD and the activity and stage of fibrosis of PSC. Strictures of ducts were diagnosed mainly in patients with combined pathology (p = 0,04). Malignancy was revealed only in PSC/IBD group (11 (23.4 %) people, p<0,02). The most common tumor was cholangiocarcinoma [5 (45 %) patients, p<0,05].

Conclusions. Patients with PSC in combination with IBD mostly had early onset and asymptomatic course of the disease with higher markers of cholestasis, due to the frequent development of strictures of the ducts and malignancy.

Keywords: primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, cholangiocarcinoma Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 146 (10): 33-39

Введение

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) представляет собой хроническое холестатическое заболевание печени, которое в 20-98 % случаев сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК): язвенным колитом или болезнью Крона [1, 2]. В настоящее время нет единого представления о влиянии ВЗК на течение ПСХ [3, 5], поскольку малая распространенность ПСХ затрудняет проведение крупных рандомизированных исследований. И в мировой литературе имеются ограниченные, зачастую противоречивые сведения по данному вопросу [3, 5]. Большинство авторов считает, что сочетание с ВЗК не оказывает влияние на течение и долгосрочный прогноз ПСХ [3, 5]. В то же время имеются работы, демонстрирующие, что наличие ВЗК обуславливает ранний дебют, большую потребность в трансплантации печени, развитие онкологических осложнений и смертность среди пациентов с ПСХ. Так, еще в 1991 г. О. Баша с соавт. высказали предположение о худшем прогнозе ПСХ при его сочетании с патологией кишечника, а также о возможном особом фенотипе изолированного поражения печени [4]. В более позднем исследовании |.Н. ^и с соавт. (2011) подтвердилось предположение о наличии особого фенотипа изолированного течения ПСХ, однако не было получено данных о влиянии ВЗК на долгосрочный прогноз ПСХ [5].

Не определены и патогенетические механизмы возможного влияния ВЗК на течение ПСХ.

В недавнем исследовании установлено, что полиморфизм гена металлопротеиназы 3 в локусах гс522616, ^650108 и ^683878 у пациентов с сочетанием ПСХ/язвенный колит ассоциирован с прогрессированием заболевания, потребностью в трансплантации печени и летальностью [6]. По мнению авторов, это свидетельствует о возможном влиянии ВЗК на течение ПСХ у генетически предрасположенных лиц [6]. Согласно гипотезе «негерметичной кишки», особенности развития ПСХ при сочетанной патологии могут быть обусловлены повышенной проницаемостью слизистой оболочки толстой кишки для микробных агентов и бактериальных токсинов, их поступлением в энтерогепатическую циркуляцию с последующим негативным влиянием на печень [7]. Но эта теория не объясняет редкое выявление портальной бактериемии у пациентов с ВЗК, отсутствие корреляции тяжести ВЗК с риском развития патологии печени, отсутствие влияния проктоколэктомии на развитие и прогрессиро-вание ПСХ [7].

Таким образом, в настоящее время вопрос о влиянии ВЗК на течение и прогноз ПСХ остается нерешенным и требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: изучить особенности течения первичного склерозирующего холангита в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника.

Материал и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ амбулатор- 2 ной документации и обследование 62 пациентов I с установленным диагнозом ПСХ, разделенных на I

2 группы. Группу исследования составили 47 пациентов с ПСХ/ВЗК: 24 мужчины и 23 женщины. Из них у 22 (46,8 %) имелся язвенный колит,

15 (31,9 %) - болезнь Крона и 10 (21,3 %) - неклассифицированный колит. Группу контроля составили 15 пациентов (5 мужчин и 10 женщин) с изолированным течением ПСХ. Диагноз ПСХ устанавливался согласно существующим отечественным и зарубежным рекомендациям [8-10]. У всех пациентов при включении в исследование выполнялись сбор анамнеза, физикальное и лабораторное обследование (показатели гемограммы, биохимических маркеров цитолиза, холестаза, синтетической функции печени), магнитно-резонансная холангиография. Интенсивность зуда оценивалась по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. Чрезкожная пункци-онная биопсия печени была выполнена 26 (55,3 %) пациентам с ПСХ/ВЗК и 13 (81,3 %) - с ПСХ. Морфологическая оценка биоптатов печени проводилась по классификации J. Ludwig (1989 г.), стадии фиброза и некровоспалительная активность оценивались также по шкале METAVIR (возможность ее использования для аутоиммунных заболеваний

печени, протекающих с холестазом, была показана ранее) [11]. Многозональная биопсия толстой кишки с гистологическим исследованием выполнена 26 пациентам с ВЗК. Активность воспалительного процесса в слизистой оболочке кишки оценивалась по шкале S.C. Truelove, W. C.D. Richards (1956) в редакции J. Adler с соавт. (2001). Показания к трансплантации печени определялись на основании рекомендаций Американской коллегии гастроэнтерологии для ПСХ (American College of Gastroenterology, ACG, 2015) [9]. Далее в течение 5,3±4,2 лет осуществлялось проспективное наблюдение за пациентами с ПСХ.

При статистической обработке для анализа качественных переменных использовали х2-критерий Пирсона (р). Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Для определения наличия зависимости между двумя переменными величинами оценивали коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты исследования

Средняя продолжительность ВЗК от дебюта клинической симптоматики (или постановки диагноза для бессимптомных форм) составила 7,1 ± 1,2 лет. Средняя продолжительность ПСХ при изолированном течении и сочетании с ВЗК достоверно не различалась [6,2 ± 4,6 и 4,9 ± 4,0 лет, соответственно]. Однако в дебюте ПСХ пациенты группы исследования были достоверно моложе, чем в группе контроля [30,6 ± 17,0 лет и 41,3 ± 19,6 лет, соответственно, р=0,03]. Гендерных различий между группами не выявлялось. При анализе медицинской документации оказалось, что для сочетанной патологии более характерно латентное (бессимптомное) начало заболевания печени, которое наблюдалось у 44,7 % пациентов с ПСХ/ВЗК и только 20 % - с ПСХ, (р<0,05), (рис. 1).

Кроме того, важной особенностью дебюта ПСХ при его сочетании с ВЗК явилось изолированное повышение лабораторных маркеров холестаза на фоне полного отсутствия клинических симптомов со стороны заболевания печени (таб. 1).

При наличии симптоматики пациентов с ПСХ/ ВЗК чаще, чем при изолированном течении заболевания печени, беспокоили общая слабость [20 (42,6 %) и 4 (26,6 %) пациентов, соответственно, р=0,001] и повышение температуры тела [17 (36,2 %) и 4 (26,6 %) пациентов, соответственно, р=0,002)]. Частота выявления кожного зуда при включении в исследовании достоверно не различалась [6 (40 %) человек в группе исследования и 16 (34 %) человек в группе контроля]. Однако интенсивность зуда при ПСХ/ВЗК была выше, чем при изолированном течении ПСХ [4,0±0,4 и 2,5±0,3 баллов, соответственно, р<0,05].

Анализ лабораторных данных показал, что при дебюте ПСХ у пациентов с сочетанной патологией отмечались достоверно более высокие уровни активности ЩФ [657,6±106,9 ЕД/л в сравнении с 260,6±85,2 ЕД/л в группе контроля, р=0,003].

Основные лабораторные показатели представлены в таблице 2.

В клиническом анализе крови пациентов с ПСХ/ ВЗК достоверно чаще выявлялись: повышение уровня лейкоцитов, тромбоцитов, более низкий уровень гемоглобина (р<0,03). Также в этой группе пациентов наблюдалась большая активность сывороточных аминотрансфераз и маркеров хо-лестаза.

Оценка гистологического материала показала, что для изолированного течения ПСХ были более характерны начальные стадии заболевания: портальная (I) стадия по J. Ludwig [выявлялась у 8 (61,5 %) пациентов], отсутствие фиброза [у 3 (23,1 %) пациентов] и легкая некровоспалительная активность А1 по METAVIR [у 8 (61,5 %) пациентов, в сравнении, соответственно, с 6 (23,1 %), 1(3,6 %) и 7 (26,9 %) пациентами с ПСХ/ВЗК, р<0,05] (таб. 3).

Морфологический анализ активности воспаления в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки в группе исследования продемонстрировал, что 4 (15,4 %) пациентов имели неактивный процесс, 13 (50 %) пациентов - умеренную и 9 (34,6 %) пациентов выраженную активность ВЗК. При этом корреляционных связей между морфологической активностью ВЗК и некровоспалительной активностью в печени, а также и стадией фиброза не было выявлено.

ПСХ мелких протоков был диагностирован у 23 (37,1 %) пациентов, из которых 15 (65,2 %) человек имели ВЗК, достоверных различий между группами не получено. Поражение крупных протоков у 5 (8,1 %) пациентов по данным холангиографии выявлялось только через 6,4±4,8 лет от начала заболевания. Негативные данные холангиографии в течение начального периода заболевания были более характерны для ПСХ/ВЗК [80 % пациентов против 20 % при ПСХ, р=0,03].

Среди пациентов с сочетанной патологией стриктуры протоков являлись наиболее частым осложнением ПСХ. Они были обнаружены у 42,6 % пациентов из этой группы и только у 20 % пациентов из группы контроля (р=0,04).

Рисунок 1.

Характер клинического дебюта первичного склеро-зирующего холангита.

Примечание:

* - достоверные различия (р<0,05) с ПСХ без ВЗК.

100% 80% 60% 40% 20% 0

12,8 42,5

44,7*

I

Ж

13,3

66,7

20

ПСХ/ВЗК

ПСХ без ВЗК

Острый

Малосимптомный

Латентный

Таблица 1.

Симптоматика в дебюте первичного склерозирующего холангита

Примечания:

АЛТ - аланинаминотранс-фераза, АСТ -аспартатами-нотрансфераза, ГГТ - гам-ма-глутамилтрансфераза, ЩФ - щелочная фосфатаза

ПСХ, n (%)

ПСХ / ВЗК, n (

Клинические проявления ПСХ

Манифестный дебют 12 (80,0) 26 (55,3) <0,05

Дебют симптомами холестаза

кожный зуд 3 (20,0) 12 (25,5) >0,05

желтуха 4 (26,7) 15 (31,9) >0,05

Дебют осложнениями цирроза печени

асцит 0 1 (2,1) >0,05

гепатомегалия 3 (20,0) 17 (36,1) >0,05

спленомегалия 1 (6,7) 11 (23,4) >0,05

варикозно расширенные вены пищевода 2 (13,3) 3 (6,4) >0,05

Дебют общеклиническими проявлениями

общая слабость 7 (46,7) 19 (40,4) >0,05

утомляемость 2 (13,3) 6 (12,8) >0,05

артралгия 2 (13,3) 12 (25,5) >0,05

снижение массы тела 0 5 (10,6) >0,05

повышение температуры тела: 3 (20,0) 13 (27,7) >0,05

субфебрильное 2 (13,3) 9 (19,1) >0,05

фебрильное 1 (6,7) 4 (8,5) >0,05

Латентный дебют 3 (20,0) 21 (44,6) <0,05

повышение ЩФ, ГГТ 3 (20,0) 21 (44,6) <0,05

повышение АЛТ, АСТ

3 (20,0)

14 (29,8)

>0,05

Р

Только при сочетании ПСХ/ВЗК диагностировались онкологические заболевания [11 (23,4 %) против 0 случаев при изолированном течении ПСХ, р<0,02]. Самой распространенной опухолью была холангиокарцинома (ХЦК) [5 (45 %) из 11 пациентов с новообразованиями, р<0,05]. Несмотря на это, достоверных различий в частоте выявления ХЦК у пациентов с ПСХ/ВЗК и изолированным течением заболевания печени нами не зафиксировано, что, по- видимому, связано с небольшим количеством больных с развившимися онкологическими осложнениями в нашей выборке.

Другими новообразованиями, диагностируемыми при ПСХ/ВЗК, были: у 2-х (4,2 %) пациентов - дисплазия эпителия толстой кишки; по 1

(2,1 %) пациенту имели колоректальный рак (КРР), аденокарциному желчного пузыря, фолликулярную карциному щитовидной железы, карциному почки.

Трансплантация печени была выполнена 3 пациентам (все из группы ВЗК/ПСХ) через 6,3 ± 5,2 лет от дебюта ПСХ. Период наблюдения пациентов после трансплантации печени составил 5,3 ± 4,2 лет, выживаемость - 66,7 %. Один (33,3 %) пациент с активной болезнью Крона погиб от инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде. При этом при включении в исследование трансплантация печени была показана еще 10 пациентам с ПСХ, из которых 8 (80,0 %) имели сочетанную патологию.

Обсуждение полученных результатов

Результаты нашего исследования продемонстрировали высокую (75,8 %) частоту выявления ВЗК среди пациентов с ПСХ, сопоставимую с результатами, опубликованными в Европе и Северной Америке, и выше, чем в Азии [1, 2]. Полученные

нами данные позволили установить ряд особенностей течения ПСХ при его сочетании с ВЗК. Так, в нашем исследовании дебют ПСХ у пациентов с патологией кишечника наступал раньше, чем при изолированном течении заболевания печени.

_ПСХ_ПСХ/ВЗК_р_ Таблица 2.

лейкоциты, -109/л 5,8±0,7 10,7±0,9 0,03 Основные лабораторные

гемоглобин, г/л 136,0±5,34 119,1±3,5 0,01 ^^атми при включении

- в исследование

тромбоциты, -1012/л_235,3±39,0_350,1±21,6_0,02_

щелочная фосфатаза, ЕД/л_187,7±48,5_420,9±44,7_0,02_

гамма-глутамилтрансфераза, ЕД/мл 114,2±44,5 319,9±53,1 0,01

аланинаминотрансфераза, ЕД/л 50,1±9,9 122,63±27,9 0,03

аспартатаминотрансфераза, ЕД/л 41,5±6,7 96,5±16,3 0,04

общий билирубин, мкмоль/л 19,6±14,2 43,0±35,0 >0,05

прямой билирубин, мкмоль/л 14,2±13,1 40,2±39,1 >0,05

ПСХ, n (%) ПСХ/ВЗК, n (%)

N=13 N=26

Стадии ПСХ (J. Ludwig, 1989 г.)

I(портальная) 8 (61,5)* 6 (23,1)

II (перипортальная) 3 (23,1) 8 (30,8)

III (септальная) 1 (7,7) 4 (15,4)

IV (цирротическая) 1 (7,7) 8 (30,7)

Стадии фиброза печени по METAVIR

F0 3 (23,1)* 1 (3,9)

F1 5 (38,5) 7 (26,9)

F2 3 (23,1) 5 (19,2)

F3 1 (7,7) 5 (19,2)

F4 (цирроз) 1 (7,7) 8 (30,7)

Некровоспалительная активность (А) по METAVIR

А0 1 (7,7) 1 (3,9)

А1 8 (61,5)* 7 (26,9)

А2 3 (23,1) 11(42,3)

Таблица 3.

Результаты морфологического исследования биоптатов печени пациентов с первичным склерозирую-щим холангитом

Примечание:

* достоверное различие р<0,05 с группой ВЗК / ПСХ,

A3

1 (7,7)

7 (26,9)

Это согласуется с данными многих зарубежных исследователей [4, 5]. Таким образом, вероятно, при дебюте ПСХ у пациентов в возрасте 30,6±17,0 лет необходимо исключать наличие ВЗК.

Нами не выявлено гендерных различий между изолированным и сочетанным течением ПСХ, это соответствует данным литературы [3, 10].

Особенностью дебюта ПСХ при сочетанной патологии в нашем исследовании явилось изолированное повышение лабораторных маркеров холестаза на фоне полного отсутствия клинической картины. По данным мировой литературы дебют ПСХ в 50 % случаев протекает бессимптомно, проявляясь только биохимическим синдромом холестаза [9, 10]. Появление клинической картины при ПСХ обусловлено развитием осложнений заболевания [9, 10]. Мы предполагаем, что более частое выявление бессимптомных форм ПСХ среди пациентов с сочетанной патологией, вероятно, обусловлено наблюдением и проведением комплексного обследования пациентов с ВЗК и, как следствие, ранней (до развития клинической картины) диагностикой ПСХ. Наша точка зрения согласуется с мнением ряда авторов [5, 12]. Кроме того, нами получены данные о достоверно более высоком уровне биохимических показателей холестаза в дебюте заболевания печени у пациентов с ПСХ/ВЗК по сравнению с пациентами с изолированным ПСХ. Вышеизложенное свидетельствует, что высокая активность лабораторных маркеров холестаза является признаком сочетанного течения

ПСХ/ВЗК. Поэтому всем пациентам с ВЗК необходим мониторинг этих биохимических показателей даже при отсутствии клинических признаков манифестации ПСХ.

Анализ динамики клинических проявлений по мере прогрессирования ПСХ показал достоверно более частые общую слабость и повышенную температуру тела у пациентов с сочетанной патологией. Кроме того, в этой группе наблюдались лейкоцитоз и тромбоцитоз, свидетельствующие об активности системного воспаления, а также тенденция к анемии. Мы считаем, что вышеперечисленные признаки, вероятнее всего, обусловлены активностью ВЗК, а не ПСХ. Однако нельзя исключить, что они являлись проявлениями паранеопласти-ческих процессов, более характерных для ПСХ/ ВЗК. Несмотря на то, что частота выявления кожного зуда была эквивалентна у пациентов с ПСХ из обеих групп, интенсивность зуда при ПСХ/ВЗК была выше, чем при изолированном течении заболевания. Вероятно, интенсивность кожного зуда следует рассматривать в качестве клинического маркера сочетанного течения ПСХ/ВЗК. Выявленная нами достоверно более высокая активность лабораторных маркеров цитолиза и холестаза при сочетании ПСХ с ВЗК, вероятно обусловлена, не только наличием стриктур протоков, но и более тяжелой морфологической стадией ПСХ.

Проведенное морфологическое исследование обнаружило, что для пациентов с изолированным течением ПСХ были более характерны начальные

стадии заболевания. Эти результаты не согласуются с данными большинства доступных литературных источников, согласно которым изолированному течению ПСХ были присущи поздние стадии заболевания, сопровождавшиеся частым развитием осложнений [4, 5]. Мы предполагаем, что преобладание начальных стадий заболевания при изолированном течении ПСХ обусловлено высокой частотой ранней диагностики заболевания в нашем исследовании. Ранняя диагностика заболевания, возможно, объясняется наблюдаемой нами высокой настороженностью практикующих гастроэнтерологов нашего региона в отношении холестатических заболеваний печени.

Нами не было выявлено корреляционных связей между морфологической активностью ВЗК и активностью или стадией фиброза ПСХ. Аналогичные данные получены в других исследованиях [4, 5]. L. МагеШ с соавт. (2011) установили наличие обратной зависимости между тяжестью ПСХ и активностью ВЗК [13]. Пациенты, которым была показана трансплантация печени, чаще имели клинически неактивный язвенный колит с меньшим количеством обострений и потребностью в иммуносупрессивной терапии [13]. В то время как, у пациентов, которым не требовалась трансплантация печени, чаще имели показания к проведению колэктомии, а также КРР [13]. Авторы предположили, что клинически активный ПСХ может оказывать «защитное» влияние на активность ЯК [13]. Эти данные не согласуются с вышеописанной гипотезой «негерметичной кишки». Целесообразно проведение дальнейших исследований для уточнения данного вопроса на большей популяционной выборке.

Не было обнаружено достоверных различий частоты выявления ПСХ мелких протоков при изолированном течении (34,8 %) и при его сочетании с ВЗК (65,2 %). Полученные нами данные сопоставимы с результатами исследований, опубликованных в США [9].

По нашим данным среди пациентов с сочетан-ной патологией чаще диагностировались онкологические заболевания. ХЦК была самой распространенной опухолью и верифицировалась у 10,6 % пациентов с ПСХ/ВЗК. Частота выявления ХЦК при изолированном и сочетанном течении ПСХ статистически достоверно не различалась. По данным литературы ХЦК осложняет течение ПСХ у 10-15 % пациентов [8, 14]. Сведения о влиянии наличия ВЗК на риск развития онкологических осложнений у пациентов с ПСХ неоднозначны [8-10, 14]. Большинство пациентов с ХЦК имеют ПСХ/ВЗК, однако влияние ВЗК на развитие ХЦК не установлено окончательно [14]. В недавнем исследовании, изучавшем наличие ХЦК у пациентов с ПСХ, среди факторов риска ее развития не оказалось ВЗК [14].

КРР является вторым по частоте встречаемости онкологическим осложнением ПСХ, выявляемым в среднем у 2,0 % пациентов [14]. КРР был диагностирован у 2,1 % наших пациентов с ПСХ/ ВЗК, у 4,2 % пациентов выявлялась дисплазия слизистой оболочки кишечника, что сопоставимо

с данными литературы [14]. Считается, что риск развития КРР у пациентов с ПСХ без ВЗК ниже, чем при сочетанной патологии [14]. Нами не было получено достоверных различий выявления КРР при изолированном и сочетанном течении ПСХ. Кроме того, пациенты с ПСХ, в сравнении с общей популяцией, имеют повышенный риск развития рака поджелудочной железы и желчного пузыря [9, 14]. В нашем исследовании злокачественные образования других локализаций (желчного пузыря, щитовидной железы, почки) имелись у 3 (4,8 %) пациентов.

Трансплантация печени была выполнена 3 (4,8 %) пациентам с ПСХ/ВЗК. Стоит отметить, что потребность в трансплантации печени у наших пациентов была существенно выше. Низкая частота проведения трансплантации печени пациентам с ПСХ связана с организационными трудностями и недостаточной распространенностью этого метода лечения в Российской Федерации. Достоверных различий в потребности в трансплантации печени у пациентов с сочетанным и изолированным течением ПСХ нами не было выявлено. В исследовании U. Broome c соавт. (1996), включавшем 305 шведских пациентов, также не получено данных о влиянии ВЗК на потребность в трансплантации печени у пациентов с ПСХ [15]. Нами не было зафиксировано рецидивов ПСХ в трансплантате печени. Согласно данным литературы рецидив ПСХ в трансплантате происходит у 30-50 % пациентов в среднем через 10 лет после операции [16]. Возможно, отсутствие рецидива ПСХ в трансплантате печени у наших пациентов объясняется небольшим периодом наблюдения после операции и малой популяционной выборкой. Целесообразно дальнейшее наблюдение пациентов, перенесших трансплантацию печени, и проведение исследования на большей выборке. Выживаемость после трансплантации печени в течение 5,3 ± 4,2 лет составила 66,7 %, смерть в послеоперационном периоде наблюдалась у пациента с активным ВЗК. В настоящее время влияние активности патологии кишечника на риск развития осложнений и рецидива ПСХ в трансплантате окончательно не установлено. По данным S. Singh c соавт. (2013) ВЗК не оказывает влияние на выживаемость пациентов после трансплантации печени, хотя увеличивают риск развития рецидива ПСХ в трансплантате [16]. D. Joshi с соавт. (2013) установили, что активное ВЗК при проведении трансплантации печени может служить предиктором развития послеоперационных осложнений, а предварительная колэктомия ассоциирована со снижением частоты отторжения трансплантата [17].

Влияние ВЗК на течение ПСХ до конца не установлено. Вероятно, заболевание печени при сочетании с ВЗК имеет особый фенотип. Он характеризуется ранним дебютом, повышенным риском развития стриктур протоков и паранеопласти-ческих процессов. Это приводит к ранней инва-лидизации и смерти пациентов. Необходимы не только проведение научных изысканий в данном направлении, но и высокая настороженность практикующих врачей в отношении ранней диагностики и профилактики осложнений ПСХ/ВЗК.

Заключение

ПСХ при его сочетании с ВЗК характеризуется ранним дебютом, бессимптомным течением с более выраженными клиническими, лабораторными маркерами холестаза, обусловленными развитием стриктур протоков и частым развитием онкологических

Литература

1. Ang T. L., Tischendorf J., HeckerH. [et al.] Clinical profile of primary sclerosing cholangitis in Singapore. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2002, vol.17, no. 8, pp. 908-913.

2. Schrumpf E., Abdelnoor M., Fausa O. [et al.] Risk factors in primary sclerosing cholangitis. Journal of Hepatology, 1994, vol. 21, pp. 1061-1066.

3. Navaneethan U., Parasa S., Venkatesh P. G. Impact of inflammatory bowel disease on post-cholecystectomy complications and hospitalization costs: a Nationwide Inpatient Sample study. Journal of Crohn's and Colitis, 2013, vol. 7, no. 5, pp. 164-170.

4. Fausa O., Schrumpf E., Elgjo K. Relationship of inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. Seminars in Liver Disease, 1991, vol. 11, no. 1, pp. 31-39.

5. Ngu J. H., Gearry R. B., Wright A.J. [et al.] Inflammatory bowel disease is associated with poor outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2011, vol. 9, no. 12, pp. 1092-1097.

6. Juran B. D., Atkinson E. J., Schlicht E. M. [et al.] Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinase 3 in primary sclerosing cholangitis. Liver International, 2010, vol. 31, pp. 785-791.

7. Mattner J. Impact of Microbes on the Pathogenesis of Primary Biliary Cirrhosis (PBC) and Primary Sclerosing Cholangitis (PSC). International Journal of Molecular Sciences, 2016, vol. 17 № 11, pp. E 1864.

8. Ивашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. В. [и др.] Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. [Электронный ресурс]. М., 2015. Режим доступа: http://rsls.ru/files/Guidelines-RSLS-Holestasis-2016-01-03.pdf

осложнений. В то же время, не получено данных о влиянии активности ВЗК на течение ПСХ и потребность в трансплантации печени. Мы считаем перспективным и целесообразным проведение дальнейших научных изысканий в данном направлении.

9. Keith D., Lindor M. D., Kris У. [et al.] ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. The American Journal of Gastroenterology, 2015, vol. 110, no. 5, pp. 646-659.

10. EASL. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases. Journal of Hepatology, 2009, vol. 51, no. 2, pp. 237-267.

11. Райхельсон К. Л. Дифференциальная диагностика и прогноз течения аутоиммунных заболеваний печени: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.04. СПб., 2014, 332 с.

12. Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M. [et al.] The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. Journal of Hepatology, 2013, vol. 58, no. 3, pp. 539-608.

13. Marelli L., Xirouchakis E., Kalambokis G. [et al.] Does the severity of primary sclerosing cholangitis influence the clinical course of associated ulcerative colitis? Gut, 2011, vol. 60, pp. 1224-1228.

14. Bergquist A., Ekbom A., Olsson R. [et al.] Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. Journal of Hepatology, 2002, vol. 36, no. 3, pp. 321-327.

15. Broome U., Olsson R., Loof L. [et al.] Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis. Gut, 1996, vol. 38, pp. 610-615.

16. Singh S., Loftus E. V. Jr., Talwalkar J. A. Inflammatory bowel disease after liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. The American Journal of Gastroenterology, 2013, vol. 108, pp. 1417-1425.

17. Joshi D., Bjarnason I., Belgaumkar A. [et al.] The impact of inflammatory bowel disease post-liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Liver International, 2013., vol. 33, pp. 53-61.