CC BY
51
ТЕЧЕНИЕ ВНЕКИШЕЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ
Яблокова Е. А., Горелов А. В., Сичинава И. В., Борисова Е. В., Полотнянко Е. Ю., Грамматопуло М. И., Каншина А. А. ГБОУ ВПО Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова МЗ РФ
Яблокова
Екатерина Александровна
Yablokova Ekaterina A. [email protected]
Яблокова Екатерина Александровна — к.м. н., ассистент кафедры детских болезней лечебного факультета Горелов Александр Васильевич — д.м. н., профессор кафедры детских болезней лечебного факультета Сичинава Ирина Вениаминовна — д.м.н., профессор кафедры детских болезней лечебного факультета
Борисова Елена Васильевна — к.м. н., заведующая отделением гастроэнтерологии Университетской детской клинической больницы
Полотнянко Екатерина Юрьевна — к.м. н., врач отделения гастроэнтерологии Университетской детской клинической больницы
Грамматопуло Мария Ивановна — врач отделения гастроэнтерологии Университетской детской клинической больницы Каншина Антонина Александровна — аспирант кафедры детских болезней лечебного факультета
Резюме
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются системными заболеваниями с крайне разнообразной клинической картиной поражения кишечника и большим спектром возможных внекишечных проявлений, что определяет особенности плана обследования ребенка, а также дальнейшее течение и прогноз болезни. У 8,4% детей внеки-шечные проявления ВЗК — первый симптом болезни. Спектр внекишечных проявлений ВЗК отличается от такового у взрослых больных — более редкое поражение суставов и кожи, печени, крайне редкое поражение глаз; нарушение физического развития — типичное детское проявление заболевания, «провал весовой кривой» — ранний признак дебюта ВЗК (82% наблюдаемых детей), особенно язвенного колита. В статье обсуждаются особенности клинического течения и терапии наиболее частых внекишечных проявлений ВЗК у детей: аксиального и периферического артрита, поражений глаз, кожи и слизистых, первично-склерозирующего холангита, нарушений физического, полового развития, минеральной плотности костной ткани. Наиболее часто у наблюдаемых нами пациентов встречалось течение артритов и первично-склерозирующего холангита — до 12,5% больных в разгаре болезни. Нарушение роста наблюдалось у 20% наблюдаемых в УДКБ детей с ВЗК в дебюте болезни, и осталось у 9,7% детей в разгаре болезни, несмотря на адекватную противовоспалительную терапию основного заболевания. Частота нарушений минеральной плотности костной ткани у наблюдавшихся с ВЗК детей достигала 30%, согласно ISCD-рекомендациям.
Внекишечные проявления имеют большое значение для ранней диагностики ВЗК в отсутствии кишечной симптоматики, позволяя педиатру заподозрить течение системного заболевания. Внекишечные проявления нарушают качество жизни ребенка, определяют окончательный прогноз болезни, и могут быть жизнеугрожающими.
Ключевые слова: дети, воспалительные заболевания кишечника, внекишечные проявления.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 132 (8): 62-66
Resume
Inflammatory bowel disease (IBD) are systemic diseases with different intestinal and extra-intestinal manifestations (EIM). This fact can determin an examination plan and the disease course and prognosis. Up to 8.4% of children with IBD have EIM like the first symptom of the disease. The range of EIM of IBD in children is differ from that one of adult patients: rarer arthropathy and arthritis, skin and liver diseases, an extremely rare eye disease. The physical development disorder is a typical children's manifestation of the IBD, the "failure of the weight curve" is an early symptom of the IBD debut (82% of examined children), especially ulcerative colitis. The article discusses the clinical features and therapy of the most frequent extraintestinal manifestations of IBD in children: skin, mucous, eye diseases, axial and peripheral arthropathies, primary sclerosing cholangitis, physical, sexual development disorders, decreased bone mineral density. Most often, we observed patients with arthritis and primary sclerosing cholangitis — up to 12.5% of patients with active disease. A growth failure was observed in 20% of children with IBD debut, and remained in 9.7% children despite adequate anti-inflammatory therapy. Decreased bone mineral density in children with IBD observed in 30% cases (ISCD-recommendations).
Extraintestinal manifestations are very important to make the early diagnosis of IBD without any intestinal symptoms. The pediatrician can suspect a systemic diseases course. EIMs adversely impact upon patients' quality of life and some can be life-threatening.
Keywords: children, inflammatory bowel disease, extraintestinal manifestations. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 132 (8): 62-66
Введение
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), являются системными заболеваниями с крайне разнообразной клинической картиной поражения кишечника и большим спектром возможных внекишечных проявлений (ВКП). Сегодня рост распространенности и заболеваемости воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) вызывает значительную тревогу специалистов. Общепринятыми фактами стали «омоложение» болезни, более динамичный прирост заболеваемости болезни Крона (БК), нежели язвенного колита (ЯК).
Заболеваемость ВЗК у детей значительно отличается по географическим регионам, для ЯК составляет 1-4 случая на 100 тыс. детей [1-3], для БК — 2,2-11,4 на 100 тыс. детей в год [4-5]. До 15-20% случаев ЯК и БК начинается в детском возрасте [3]. Течение ВЗК, применение многих препаратов базисной терапии отражается на физическом и половом развитии ребенка, его эмоциональном состоянии, минеральной плотности костной ткани [3-4]. Потому принципиально важным является своевременная первичная диагностика основного заболевания у ребенка.
Многообразие кишечной и внекишечной симптоматики определяет алгоритм диагностики ВЗК, течение и прогноз болезни.
Системные внекишечные проявления встречаются в 25-60% случаев ВЗК (более чем у 40% больных БК, и значительно реже у больных ЯК) [6-11]. Каждый второй больной ВЗК имел хотя бы одно внекишечное проявление, и нередко еще до дебюта кишечных симптомов [6]. Число ВКП увеличивается с течением основного заболевания, а риск их возникновения нарастает с каждым следующим проявлением [6].
Влияние внекишечных проявлений ВЗК на течение и прогноз основного заболевания закономерно, страдает качество жизни ребенка, некоторые ВКП — венозная тромбоэмболия или первично-склерозирующий холангит — могут быть жизнеугрожающими [6].
У 8,4% детей внекишечные проявления являются первыми симптомами заболевания [6,8]. Наиболее частыми органами-мишенями являются: кожа и слизистые, суставы, глаза и гепатобилиарная система. Среди внекишечных проявлений различают проявления, связанные с активностью болезни: поражения кожи и слизистых, глаз, суставов (периферический артрит), тромбозы; и не связанные с активностью болезни: сакроилеит, анкилозирую-щий спондилоартрит, первично-склерозирующий холангит, метастатическая форма поражения при БК. К последствиям воспаления и мальабсорбции относят: стеатогепатит, анемия, желче- и мочекаменная болезни, задержка физического и полового развития у детей, нарушение минерализации костной ткани [6,12].
Согласно исследованию, посвященному частоте внекишечных проявлений ВЗК у 704 детей в Канаде, Эрлангене и Висбадене, по сравнению с таковой у взрослых больных [8, 13], оказалось, что у детей реже поражаются суставы (13% детей с БК и 7% детей с ЯК против 28% и 26% у взрослых), кожа (7% детей с БК и 1% детей с ЯК против 14% и 19% у взрослых), глаза (менее 1% детей с ЯК и БК против 4% при
ЯК и БК у взрослых). Нарушение роста не встречалось у взрослых больных с ВЗК, и отмечено у 21% детей с БК и 7% детей с ЯК [13].
Среди наблюдавшихся в УДКБ 72 детей с ВЗК язвенным колитом (ЯК) страдали 41 детей, болезнью Крона (БК) — 31 детей, средний возраст обследованных детей составил 13,2±2,6 лет. Внекишечные проявления (ВКП) в дебюте наблюдали у 8,3% (6 из 72) детей с ВЗК, тогда как в разгаре болезни частота их наросла до 23,6% (17 из 72 детей с ВЗК). К разгару болезни с момента дебюта увеличилась частота ПСХ — с 2,7 до 12,5%, артрита — с 4,2 до 12,5%, увеита — с 1,4 до 2,7% (хотя по-прежнему увеит остается редким проявлением в детском возрасте), отмечали случаи узловатой эритемы, флебита, интерстициального нефрита и метастатической болезни Крона. Нарушение роста (рост ниже 10 перцентиля) встречалось у 20% (13 из 72 детей с ВЗК, 10 из них с БК) наблюдаемых детей с ВЗК в дебюте заболевания и сохранялось у 9,7% (7 из 72) детей с ВЗК (6 с БК и 1 с ЯК) в разгаре болезни, несмотря на адекватную противовоспалительную терапию основного заболевания [14].
Поражения полости рта и кожи лица встречаются преимущественно при БК — в 6-30% случаев в виде: отека и глубоких язв губ и щек, язвы и афты на слизистой оболочке (афтозный стоматит встречается почти у 60% больных, но часто является неспецифичным) или полиповидные изменения слизистой, рельеф в виде «булыжной мостовой» [6]. Изменения полости рта при БК нередко сочетаются с перианальными проявлениями [6-7]. Почти у 60% больных поражения полости рта предшествуют появлению кишечных симптомов, у 40% пациентов эти поражения появляются в возрасте до 16 лет, у 30% больных они оказываются первыми проявлениями БК. При гистологическом исследовании биоптатов из слизистой полости рта высок процент обнаружения неспецифических гранулем — до 70% [6-7].
Поражение кожи. Типичные варианты поражения кожи при ВЗК: узловатая эритема (УЭ) и гангренозная пиодермия (ГП). Патогенетически эти проявления связаны с изменениями сосудов, появляются при высокой активности основного заболевания, часто сочетаются с изменениями суставов [7].
Узловатая эритема встречается примерно у 4% больных ЯК, и достигает 15% среди больных БК (чаще у женщин); в детском возрасте считается редким проявлением [7-8]. Поражения чаще всего локализуются на разгибательной поверхности нижних конечностей, иногда бывают множественными. Внешний вид УЭ типичен, и позволяет легко установить диагноз без проведения биопсии. Морфологически при проведении биопсии диагностируется неспецифический фокальный панникулит [6].
Гангренозная пиодермия чаще встречается при ЯК (у 0,8-5% больных) и реже при БК (у 1-2% больных). В детском возрасте это редкое проявление [8]. Наиболее часто поражается кожа вокруг сто-мы [6]. Терапия антибактериальными препаратами неэффективна. Единственный подход — патогенетическая терапия основного заболевания. Примерно у 30% пациентов отмечаются рецидивы
[7]. Гангренозная пиодермия относится к трудно-курабельным изменениям, часто даже сочетание местной терапии в сочетании с системными кор-тикостероидами или цитостатиками не дает должного эффекта, описаны случаи, когда проявления гангренозной пиодермии сохранялись даже после тотальной колэктомии [7]. Перистомальная ГП может купироваться после закрытия стомы. Показан положительный эффект применения биологической терапии — инфликсимаба и адалимумаба — в этом случае [6].
Поражение глаз (воспалительные изменения сосудистой оболочки, роговицы, сетчатки и зрительного нерва) встречается у 4-10% взрослых больных ВЗК (особенно при БК, илеоколите), достаточно редко наблюдается в педиатрической практике [6-8]. Чаще отмечаются побочные эффекты глюкокортикосте-роидной терапии в виде катаракты и глаукомы [8].
Эписклерит проявляется гиперемией склеры и конъюнктивы, субъективным зудом и жжением. Эписклерит наблюдается у 3-4% пациентов, имеет хороший прогноз, хорошо отвечает на местную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ГКС [6,8].
Увеит встречается реже, но может привести к серьезным последствиям, включая потерю зрения, потому требует неотложной офтальмологической помощи. Больные жалуются на боль в глазах, туман перед глазами, фотофобию, головную боль [6]. При осмотре на щелевой лампе обнаруживаются: перилимбическая эритема, инъекция конъюнктивы, появление воспалительных «преципитатов» в передней камере глаза. Образование спаек между радужной оболочкой и передней поверхностью хрусталика с нарушением формы и функции зрачка, вторичная глаукома, катаракта — последствия течения иридоциклита. В лечении используют местные формы ГКС в сочетании с терапией основного заболевания (включая системные ГКС, иммуносу-прессанты и биологическую терапию) [6-8].
Поражение суставов при ВЗК могут протекать в форме периферического и аксиального артрита у 10-15% больных ВЗК [6-7,15-16]. Артриты при ВЗК относят к серонегативным спондилоартропатиям, это группа крайне разнородных заболеваний. Следует выделять их среди часто беспокоящих больных ВЗК артралгий. Артралгии могут быть связаны с терапией глюкокортикостероидами (ГКС), препаратами биологической терапии [6].
Выделяют два варианта периферического артрита при ВЗК: I тип — олигоартрит с поражением крупных суставов; II тип — симметричный полиартрит с преимущественным поражением мелких суставов кистей. Артрит I типа развивается остро, при активном течении ВЗК. Моно- и полиартриты часто возникают одновременно с изменениями кожи, особенно при поражении толстой кишки при БК, чаще у девочек. Как правило страдают коленные и голеностопные суставы, воспаление носит экссудативный характер, проходит обычно в течение нескольких недель на фоне лечения основного заболевания, не приводит к деформации или деструкции сустава [6-8, 15-16]. Активность артрита II типа не зависит от активности основного заболевания, течение артрита длительное [6,16].
Для диагностики аксиального артрита необходим симптомокомплекс болей в нижней части спины в сочетании с изменениями на МРТ или рентгенологическими признаками сакроилеита. Сакроилеит встречается у 4-14% больных ВЗК (как ЯК, так и БК) и в 90% случаев имеет малосимптом-ное течение, поэтому по данным рентгенологического и магнитно-резонансного исследований в действительности частота его намного выше и достигает 50% [7]. МРТ помогает ранней диагностике сакроилеита у пациентов с соответствующими жалобами и нормальной рентгенологической картиной (рентген-негативные спондилоартриты) [6-7].
Сакроилеит может предшествовать активным клиническим проявлениям ВЗК, являться при этом изолированным суставным поражением или нередко сочетаться с I типом течения артритов [16]. Несмотря на высокую частоту сакроилеита, прогрессирующий анкилозирующий спондилит (АС) с образованием синдесмофитов, встречается лишь у 1-10% больных ВЗК (чаще у больных мужского пола) [6].
HLA-B27 антиген выявляется у 25-75% больных ВЗК и АС, и только у 7-15% больных ВЗК и сакроиле-итом. При сочетании ВЗК с HLA-B27 антигеном риск развития анкилозирующего спондилита возрастает в 7-10 раз [6-7,16]. Но частота обнаружения HLA-B27 антигена ниже, чем при идиопатическом АС, потому он не может служить надежным диагностическим тестом при ВЗК [6].
В терапии аксиальных артритов рекомендованы интенсивная физиотерапия и короткие курсы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Тогда как сульфасалазин и метотрексат имеют ограниченную эффективность в этом случае. При неэффективности НПВП показано раннее начало биологической терапии. Терапия периферических артритов при ВЗК связана с противовоспалительной терапией основного заболевания. Однако симптоматическое лечение включает короткие курсы НПВП и внутрисуставные инъекции ГКС. При персистенции артрита, показано применение сульфасалазина и метотрексата, а при их неэффективности, раннее начало биологической терапии [6].
Широкий спектр поражения печени и желчевы-водящих путей при ВЗК определяется различным патогенезом возникновения нарушений: от метаболических расстройств (желчекаменной болезни, жировой инфильтрации печени) до аутоиммунных нарушений (первично-склерозирующий холангит (ПСХ) и первичный билиарный цирроз (ПБЦ)) [6,8]. У каждого третьего больного ВЗК, наблюдается изменение биохимических печеночных проб. В большинстве случаев исключают течение ПСХ и токсическое (лекарственное) поражение печени [6].
Первичный склерозирующий холангит наблюдается примерно у 2-7,5% больных ВЗК, с другой стороны, от 70 до 90% больных ПСХ страдают ВЗК (в 5070% случаев ПСХ сочетается с ЯК, в 10-12% случаев с БК, в 10-25% случаев встречается изолированный ПСХ) [7,18]. ПСХ встречается в 2 раза чаще у мужчин. Примерно 70% больных оказываются моложе 45 лет [7, 18]. Частота асимптомного течения ПСХ достигает 50% [6]. Несмотря на то, что ПСХ считается редким проявлением в педиатрической практике, по данным как отечественных, так и иностранных
исследователей, его частота достигает 13% у больных ВЗК детей [20]. Нередко в клинической картине заболевания ПСХ дебютирует первым и служит поводом для эндоскопического исследования.
В детском возрасте уровень аутоантител, особенно АНА и АГМА, часто повышен, и заставляет исключать течение аутоиммунного гепатита 1 типа [6]. При высоком уровне IgG4 можно думать о IgG'4-ассоциированном склерозирующем холанги-те [6]. Перекрестный синдром ПСХ/аутоиммунный гепатит 1 типа чаще дебютирует в детском и молодом возрасте [18]. Вторичный склерозирующий холангит, в отличие от первичного, развивается как осложнение оперативного вмешательства на желче-выводящих путях. Дебют первичного билиарного цирроза у женщин 25-40 лет позволяет практически исключить его течение у ребенка [18].
МРТ с высоким разрешением поможет установить диагноз при персистирующих биохимических изменениях у больного ВЗК. При нормальной МРТ-кар-тине показана биопсия печени для подтверждения ПСХ мелких протоков, имеющиго лучший прогноз. Биопсия печени рекомендована также пациентам с явлениями аутоиммунного гепатита (высокий уровень трансаминаз, IgG, аутоантитела).
Прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15-20 мг/кг пожизненно — единственный способ замедлить прогрессирования ПСХ и развитие холангиогенной карциномы [6,18,21]. 3-летняя выживаемость больных после трансплантации печени составляет 85%, но сохраняется риск рецидива болезни на пересаженном органе [7-8]. При явлениях аутоиммунного гепатита применяют ГКС в сочетании с иммуносупрессорами [6].
Нарушение физического развития — специфическое проявление для детского контингента больных ВЗК. Масса тела ребенка, как более чувствительный показатель физического развития, снижается уже в дебюте заболевания, представляя собой «провал» весовой кривой [8]. Снижение массы тела у ребенка в дебюте ВЗК — самый чувствительный из «симптомов тревоги» (82% (59 из 72) детей с ВЗК — УДКБ) [14]. Скорость восстановление веса ребенка зависит от срока установления диагноза и начала противовоспалительной терапии ВЗК. Известно, что отставание в физическом и половом развитии прежде всего затрагивают больных БК [23], могут за несколько лет предшествовать болезни [24], при отсутствии адекватной терапии стать необратимыми [8]. Частота нарушений физического развития, по данным многоцентрового исследования 474 детей с БК в Германии, достигает 22% на момент установления диагноза [8,25-26]. При этом примерно 1/3 детей с нарушениями роста при проведении адекватной терапии продолжают отставать в физическом развитии [8]. Этиология нарушения роста является, по-видимому, многофакторной, и тесно коррелирует со степенью нарушения питания, активностью основного заболевания, применением ГКС даже в поддерживающих дозах [8,28]. Несколько исследований подтверждают, что нарушения роста больше коррелируют с активностью БК, а значительно меньше с длительностью болезни или назначением ГКС [28].
Нарушение роста тесно связано с нарушением минерализации костной ткани у детей. Сложный
патогенез этого состояния при ВЗК включает: особенности диеты (ограничение молочных продуктов — основного источника кальция) и снижение физической активности больного ребенка, синдром мальабсорбции при поражении тонкой кишки, нарушение метаболизма витамина Д при поражении печени, подавление активности остеобластов провоспалительными цитокинами, дефицит половых гормонов при замедленном пубертате, применение ГКС [22,29].
Частота остеопении при ВЗК у детей колеблется от 40 до 60% (ВОЗ-критерии) по данным разных исследователей [29-30]. Большинство исследователей отмечают большую степень выраженности остеопении при БК, прямую зависимость от активности ВЗК [32-33]. Частота остеопении более выражена у девочек пубертатного и препубертатного возраста [34], часто сочетается с нарушением роста и полового развития [31], степень ее больше при наличии холестаза (ПСХ).
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбцио-метрия (DEXA) поясничного отдела позвоночника является «золотым стандартом» исследования нарушений МПКТ. При обследовании у детей определяются абсолютные (костная плотность, концентрация, площадь сканируемой поверхности) и относительные — Z-score (в процентах от поло-возрастного норматива и в величинах стандартного отклонения от средне-теоретической нормы) показатели. Применение ВОЗ-критериев (WHO, Tech. Rep. Sep., 1994) — «снижение костной плотности на 1-2,5 стандартных отклонения (SD) от нормативных показателей пика костной массы расценивается как остеопения, более чем на 2,5 стандартных отклонения — как остео-пороз» — для оценки показателей костной плотности не показано в педиатрии. На настоящий момент, согласно рекомендациям группы экспертов ISCD (International Society for Clinical Densitometry, 2003 г.), у детей показано применение термина «низкая костная плотность по хронологическому возрасту» — только при Z-score ниже -2,0 SD (область исследования — позвоночник или total body), а диагноз остеопороза не выставляется только по показаниям денситометрии [6]. Скрининговое проведение денси-тометрии (DEXA) и назначение антиостеопоротиче-ской терапии показаны при наличии факторов риска переломов: низкий вес, активность ВЗК, переломы в анамнезе, применение ГКС (особенно длительно — более 3 мес.). Достаточная суточная доза кальция в пище (1 г/сут. для взрослого) позволит избежать дальнейшей потери костной плотности. Пациенты, получающие системные ГКС, должны дополнительно принимать препараты кальция (500-1000 мг/сут.) и витамина Д (800-1000 МЕ/сут.) [6].
Состояние минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом DEXA было оценено у 33 детей с ВЗК (27 с ЯК и 6 с БК; средний возраст обследованных детей — 13,07±3,68 лет; УДКБ). Снижение МПКТ (ВОЗ-критерии) отмечено у 16 (48,5%) детей с ВЗК, из них у 5 (15,2%) детей на уровне остеопороза. При анализе результатов согласно рекомендациям ISCD «снижение МПКТ по хронологическому возрасту» отмечалось у 10 (30,3%) детей с ВЗК [22].
Таким образом, воспалительные заболевания кишечника — тяжелые системные заболевания, имеющие сложный патогенез, что определяет широкий
спектр разнообразных внекишечных проявлений с различным течением и прогнозом. Внекишечные проявления ВЗК встречаются в 25-60% случаев ВЗК и значительно чаще сопровождают толстокишечную болезнь Крона, нежели чем язвенный колит. ВЗК в детском возрасте имеют детский фенотип: стертое или, напротив, агрессивное начало, более протяженное поражение кишечника, важным является нарушение физического и полового развития ребенка,
минерализации костной ткани. Спектр внекишечных проявлений у детей отличен от взрослого: ниже частота поражения суставов, печени, редко поражаются глаза и кожа; нарушение роста — детское проявление, «провал весовой кривой» — ранний признак дебюта ВЗК, особенно ЯК. Течение внекишечных проявлений ВЗК нарушает качество жизни ребенка, может быть жизнеугрожающим, определяет объем терапии, течение и окончательный прогноз болезни.
Литература
1. Benchimol EA, Fortinsky KJ, Gozdyra P et al. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis. 2011;17:423-439.
2. Heyman MB, Kirschner BS, Gold BD et al. Children with ear-lyonset inflammatory bowel disease (IBD): analysis of a pediatric IBD consortium registry. J. Pediatr. 2005;146:35-40.
3. Потапов АС, Алиева ЭИ, Габрузская ТВ, Горелов АВ, Захарова ИН, Корниенко ЕА и др. Клиническая картина, диагностика и лечение язвенного колита у детей: Российский педиатрический консенсус (репринт). Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (3):1-9.
4. F.M. Ruemmele, G. Veres, K.L. Kolho, A. Griffiths, A. Levine, J.C. Escher et al. Consensus guidelines of ECCO/ESP-GHAN on the medical management of pediatric Crohn's disease. Journal of Crohn's and Colitis. 2014. 8: 1179-1207.
5. Benchimol EI, Fortinsky KJ, Gozdyra P, Van den Heuvel M, Van Limbergen J, Griffiths AM. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(1):423-39.
6. M. Harbord, V. Annese, S.R. Vavricka, M. Allez, M. Bar-reiro-de-Acosta et al. The first European Evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis. 2016, 239-254.
7. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М.: ГЭО-ТАР-МЕД; 2001.
8. Беренс Р, Будерус Ш, Келлер КМ, фон дер Остен-Сален И. Болезнь Крона и язвенный колит у детей и подростков: практическое руководство. Под ред. АА Шепту-лина, СИ Ситкина. СПб.: Dr.Falk pharma GmbH; 2005.
9. Greenstein AJ et al. The extraintestinal complications of Crohn's disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine. 1979; 55: 410-412.
10. Hyams JS. Extraintestinal manifestation of inflammatory bowel disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr.1994;19:7-21.
11. Ott C, Scholmerich J. Extraintestinal manifestation and complication in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(10): 585-95.
12. Белоусова Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь.: Триада; 2002.
13. Griffiths AM. Crohn's disease. In: David, TJ (Hrsg.): Recent Adva^es in Paediatrics. Churchill Livigstone, Edinburgh, London, Melbourne; 1992: p.145-160.
14. Яблокова ЕА, Горелов АВ, Шевцова ГВ, Полотнянко ЕЮ, Грамматопуло МИ, Борисова ЕВ, и др. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей. Вопросы практической педиатрии. 2015; 10 (3):65-74.
15. Европейские рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона, 2006 г. Клиническая фармакология и терапия.2007;16(1): 5-9.
16. Мелешкина АВ, Чебышева СН, Жолобова ЕС, Николаева МН. Суставной синдром при хронических воспалительных заболеваниях кишечника: взгляд ревматолога. Педиатрия. Симпозиум. 2014;1: 1-6.
17. Compston JE, Judd D, Crawley EO et al. Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. Gut. 1987; 28: 410-415.
18. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис; 2005.
19. Broom U, Glaumann H, Hellers H et al. Liver disease in ulcerative colitis: an epidemiological and follow-up study in country of Stockholm. Gut. 1994; 35: 84-89.
20. Wilschanski M, Chait P, Wade JA et al. Primary sclerosis cholangitis in 32 children: clinical laboratory and radiological features, with survival analysis. Hepatology. 1995; 22: 1415-1422.
21. Beuers U, Spengler U, Kruis W et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of primary sclerosing cholangitis: A placebo-controlled trial. Hepatology. 1992; 16: 707-714.
22. Яблокова ЕА. Клинические особенности и нарушение минерализации костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2006.
23. Hildebrand H, Karlberg J, Kristiansson B. Longitudinal growth in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1994;18: 165-173.
24. McCaffery TD, Nasr K, Lawrence AM et al. Severe growth retardation children with inflammatory bowel disease. Pediatrics. 1970;45: 386-393.
25. Evans M, Walker-Smith JA. Recording growth and development in children with inflammatory bowel disease. BMJ.1989; 289: 865-866.
26. Motil KJ, Grand RJ, Davis-Kraft L et al. Growth failure in pediatric inflammatory bowel disease. A prospective study. Gastroenterol. 1993;105: 681-691.
27. Allen DB. Glucocrticoid-associated growth failure: Mechanism and potential reversal. Endocrinology. 1998;8: 21-30.
28. Urne FU et al. Anthropometric status at the time of diagnosis in children with chronic inflammatory bowel disease. Gut. 2003; 52 (Suppl VI — 11th UEGW): A 105.
29. Boot AM, Bouquet J, Krenning EP et al. Bone mineral density and nutritional status in children with chronic inflammatory bowel disease. Gut.1998;42: 188-194.
30. Croft NM, Ho J et al. Decreased bone mineral density at diagnosis in paediatric inflammatory bowel disease. Gut. 2003; 52: A 21.
31. Majlingova S, Tomkova S. Evaluation ofbone metabolism in children with IBD. Gut.2003; 52 (Suppl VI — 11th UEGW): A 107.
32. Jahnsen J, Falch JA, Mowinckel P et al. Bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease: a population-based prospective two-year follow up study. Scand J Gastroenterol. 2004; 39 (2): 145-53.
33. Van der Sluis IM, Ridder MA et al. Reference data and body composition measured with dual energy x-ray ab-sorbtiometry in white children and young adults. Arch Dis Child. 2002; 87: 341-347.
34. Gokhale R, Favus M et al. Bone mineral density assessment in children with inflammatory bowel disease. Gastroenterol. 1998;114: 902-911.
