CC BY
85
УДК 616.316.1-002
К.В. МАРКОВА1, Е.Ю. СКРИПЧЕНКО12, HJB. СКРИПЧЕНКО12, А.А. ВИЛЬМИЦ12, Л.Н. МАЗАНКОВА3, С.В. СИДОРЕНКО1, Э.А. МАРТЭНС1, Е.Ю. ГОРЕЛИК1
1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства, г. Санкт-Петербург
2Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Санкт-Петербург Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования, г. Москва
Клинико-микробиологические особенности менингококковой инфекции у детей
Контактная информация:
Маркова Ксения Витальевна — аспирант научно-исследовательского отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства» Адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9, тел.: +7 (812} 234-10-04, e-mail: ksenija-sidorova@mail.ru
Угроза пандемии менингококковой инфекции, тяжесть заболевания и непредсказуемость исходов обуславливают необходимость мониторинга особенностей течения заболевания и циркулирующих серотипов менингококка.
Цель исследования — изучить особенности клинических проявлений менингококковой инфекции у детей в зависимости от серогруппы N. meningitidis, а также фенотипическую и генотипическую характеристику возбудителя.
Материал и методы. Под наблюдением в ФГБУДНКЦИБ ФМБА России находилось 97 детей с генерализованными формами менингококковой инфекции (ГФМИ) с установленной серогруплой N. meningitidis, госпитализированные за период 2014-2020 гг. Также проведен анализ 15 выписных эпикризов детей с ГФМИ, вызванной N. meningitidis W, госпитализированных в стационары г. Москвы (Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения города Москвы и Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой) за период 2017-2019 гг. Изучение фенотипических и генотипических характеристик возбудителя проводилось на основании анализа 34 штаммов менингококка, выделенных в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России.
Результаты. Установлено, при заболевании, вызванном NmW, в 29% случаев (п = 9) отмечается подострое начало заболевания с отсроченным появлением необильной геморрагической сыпи с преимущественной локализацией на дисталь-ных отделах конечностей (р < 0,01). Также при NmWe 22,6% (л = 7) случаев отмечается развитие судорожного синдрома в 22,6% (п = 7) случаев (р < 0,01). Для NmB характерны (65,3%, п = 34) множественные элементы геморрагической сыпи и формирование неврозов мягких тканей (46,2%, п = 24). Очаговая неврологическая симптоматика преимущественно отмечалась у детей с ГФМИ, вызванной NmC (23,5%, л = 4) и NmW (13,3%, п = 4). Обращает внимание, что среди атипичных проявлений менингококковой инфекции при NmW наиболее часто отмечались диарея, боли в животе и суставах, миалгии, при NmC — конъюнктивит. Интракраниальные осложнения отмечаются преимущественно у детей с заболеванием, вызванным NmB (36,0%, п = 9) и NmC (24%, л = 6), экстракраниальные — NmB (50%, п = 5), а интракраниальные + эстракра-ниальные — NmW (26,8%, п = 11) и NmB (51,2%, п = 21). При анализе фенотипических и генотипических особенностей менингококков в зависимости от серотипа, выявлены штаммы возбудителя со сниженной чувствительностью к антибактериальным препаратам (54,1%, л = 20), а также штаммы NmW (ST-11, сс11), близко расположенных к англо-французской и шведской подгруппам Хадж-кластера (35,3%, л = 12).
Выводы. В формировании особенностей клинических проявлений менингококковой инфекции у детей имеет значение серотип причинно-значимого менингококка, своевременная диагностика которого позволяет прогнозировать характер течения заболевания. Установлено, что в настоящее время среди циркулирующих менингококков имеют место штаммы менингококка со сниженной чувствительностью к антибактериальным препаратам (54,1%, п = 20), а также штаммы NmW (ST-11, сс11), близко расположенные к англо-французской и шведской подгруппам Хадж-кластера (35,3%, п = 12), что является основанием для непрерывного мониторинга фенотипических и генотипических особенностей микроорганизма для оптимизации тактики ведения.
Ключевые слова: менингококковая инфекция, N. Meningitidis серогруппы А, В, С, W. фенотип, генотип, антибиотико-резистентность, дети.
(Для цитирования: Маркова К.В., Скрипченко Е.Ю., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А. Мазанкова Л.Н., Сидоренко С В.. Мартэнс Э.А., Горелик Е.Ю. Клинико-микробиологические особенности менингококковой инфекции у детей. Практическая медицина. 2021. Т. 19, № 2, С. 61-69)
DOI: 10.32000/2072-1757-2021 -2-61 -69
K.V. MARKOVA1, E.YU. SKRIPCHENKO1 г, N.V. SKRIPCHENKO12, А.А. VILNITS12, L.N. MAZANKOVA3, S.V. SIDORENKO1, Е.А. MARTENS1, E.YU. G0RELIK1
1 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases of Federal Medical-biological Agency, Saint Petersburg
2Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg 3Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education, Moscow
Clinical and microbiological features of meningococcal infection in children
Contact details:
Markova K.V. — post-graduate student of the Scientific-Research Department of Neuroinfections and Organic Pathology of Nervous System Address: 9 Prof. Popov St., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022, tel.:+7 (812) 234-10-04, e-mail: ksenija-sidorova@mail.ru
The threat of a pandemic of meningococcal infection, the severity of the disease and the unpredictability of outcomes necessitate monitoring of the characteristics of the disease course and the circulating serotypes of meningococcus.
The pu rpose — io study the features of the clinical manifestations of meningococcal infection in children depending on the serogroup of N. meningitidis, as well as the phenotypic and genotypic characteristics of the pathogen.
Material and methods. 97 children with invasive meningococcal infection with the established serogroup N. meningitidis, hospitalized in 2014-2020, were under observation at PRCCID. We also analyzed 15 discharge epicrises of children with invasive meningococcal infection caused by N. meningitidis W, hospitalized in hospitals in Moscow (Infectious Diseases Hospital No. 2 and Children's City Clinical Hospital named after Z.A. Bashlyaeva) in 2017-2019. The study of the phenotypic and genotypic characteristics of the pathogen was carried out by the analysis of 34 strains of meningococcus isolated at PRCCID.
Results. It was found that in the disease caused by NmW, in 29% of cases (n = 9), there was a subacute onset of the disease with a delayed appearance of an abundant hemorrhagic rash with a predominant localization on the distal extremities (p < 0,01). Also, with NmW in 22,6% (n = 7) cases, the development of convulsive syndrome is noted in 22.6% (n = 7) cases (p < 0,01). NmB is characterized (65,3%, n = 34) by multiple elements of hemorrhagic rash and the formation of soft tissue neuroses (46,2%, n = 24). Focal neurological symptoms were predominantly observed in children with HFMI caused by NmC (23,5%, n = 4) and NmW (13,3%, n = 4). It is noteworthy that among the atypical manifestations of meningococcal infection in NmW, diarrhea, pain in the abdomen and joints, myalgia were most often noted, and conjunctivitis in NmC. Intracranial complications are observed mainly in children with the disease caused by NmB (36,0%, n = 9) and NmC (24%, n = 6), extracranial—by NmB (50%, n = 5), and intracranial + extracranial—by NmW (26,8%, n = 11) and NmB (51,2%, n = 21). Analysis of the phenotypic and genotypic features of invasive meningococcal infection, depending on the pathogen, revealed meningococcal strains (54,1%, n = 20) with reduced sensitivity to antibacterial drugs, as well as 12 NmW strains (ST-11, cc11), closely located to Anglo-French and Swedish subgroup of the Hajj cluster.
Conclusion. The features of the clinical manifestations of meningococcal infection in children largely depend on the serotype of the causally significant meningococcus, the timely diagnosis of which makes it possible to predict the course of the disease. It has been established that currently among circulating meningococci there are meningococcal strains with reduced sensitivity to antibacterial drugs (54,1%, n = 20), as well as NmW strains (ST-11, cc11), close to Anglo-French and Swedish subgroups of the Hajj cluster (35,3%, n = 12). This situation requires continuous monitoring of the phenotypic and genotypic characteristics of the microorganism to optimize management tactics.
Key words: meningococcal infection, N. meningitidis serogroups А, В, C, W, phenotype, genotype, antibiotic resistance, children.
(For citation: Markova K.V., Skripcheriko E.Yu., Skripchenko N.V., Vilnits A.A., Mazankova L.N., Sidorenko S.V., Martens E.A., Gore-likE.Yu. Clinical and microbiological features of meningococcal infection in children. Practical medicine. 2021. Vol. 19, № 2, P. 61-69)
Проблема менингококковой инфекции (МИ) сохраняет свою актуальность в связи с высокой эпидемиологической и социальной значимостью [18]. Первые упоминания о МИ датируются 1805 г.,
когда Vieussaux и Mathey описали эпидемический цереброспинальный менингит как самостоятельное заболевание после эпидемии в Женеве. В 1887 г. Weichselbaum впервые обнаружил воз-
будителя в виде грамотрицательного диплококка, имеющего форму кофейного или бобового зерна, в последующем названным Diplococcus meningitidis intracellularis [1, 9]. В 1895 г. Н. Hubner и Н. Finkeistein у больных с менингитом впервые выделили культуру менингококка из ликвора [1]. В 1915 г. М.Н. Gordon признал, что существуют различные серогруппы менингококка, которые можно определить с помощью специфических антител сывороток крови кролика к антигенам капсулы менингококка. В последующем М.Н. Gordon совместно со своими коллегами идентифицировали 4 серогруппы N. meningitidis (I, II, III и IV), однако предположили, что их может быть больше. Другие серогруппы были идентифицированы в 1980-х гг. [10].
В настоящее время на принципе различия строения полисахаридов капсулы построена классификация N. meningitidis, и выделяют 12 серогрупп менингококка (А, В, С, 29Е, Н, I, К, L, W, X, Y, Z), однако более 90% случаев генерализованную форму менингококковой инфекции (ГФМИ) вызывают шесть из них (А, В, С, W, Y, X) [1-8, 11-13].
Известно, что разнообразие характера течения заболевания и исходов МИ обусловлено непрерывной изменчивостью штаммов менингококка вследствие межвидового и внутривидового горизонтального генетического обмена, способствующего появлению новых вирулентных и/или эпидемически опасных клонов менингококка [14, 15]. В зависимости от антигенной и генетической характеристик штаммы менингококка с помощью метода мультило-кусного секвенирования-типирования объединяют в сиквенс-типы (ST) и клональные комплексы (сс) [16]. Индивидуальные сведения о каждом штамме хранятся в стандартизованной форме в общедоступной базе данных PubMLST, что позволяет отслеживать тенденции возникновения и циркуляции гипервирулентных клонов и анализировать изменения в популяции N. meningitidis [16, 17]. Например, менингококки, принадлежащие к сс 11 являются гипервирулентными и могут экспрессировать серогруппы С (NmC), W (NmW), реже В (NmB) или Y (NmY). Они связаны с высокими показателями заболеваемости и смертности, а также могут вызывать вспышки и эпидемии [5]. Обращает внимание, что NmW (ST 11, сс 11) сформировала отдельную, но гетерогенную филогенетическую ветвь [5, 18]. В частности, линия 11.1 ассоциирована с паломничеством Хаджа (начало 2000-х гг.), линия 11.2 — с южноамериканским штаммом (появился на юге Бразилии в 2003 г., а затем распространился в Аргентину и Чили)и оригинальным британским штаммом (появился в Великобритании в 2009 г.), и еще один новый вариант, который был обнаружен в Великобритании в 2013 г. [5, 18, 19].Учитывая скорость миграционных процессов и повсеместность распространения менингококковой инфекции, происходит появление новых случаев заболевания в различных частях мира, что указывает на необходимость дальнейшего изучения данного вопроса.
По данным ряда авторов [1, 4, 20-35], клинические проявления менингококковой инфекции варьируют в зависимости от серогруппы менингококка. Например, NmY является наиболее частой причиной менингококковой пневмонии[20-23]. Тем не менее, по данным литературы, описаны случаи пневмонии, обусловленной NmW [24-26], но для NmB и NmC данные клинические проявления менее характерны [20]. Ряд авторов [1, 4, 22, 27-35] сообщают, что для NmW характерен полиморфизм
клинических проявлений. Одни авторы [1, 27] указывают, что для NmW свойственно отстроченное (4-6 день) появление необильной геморрагической сыпи преимущественно на дистальных отделах конечностей. Другие [28-32] акцентируют внимание на нетипичной клинической картине, когда до появления геморрагических элементов сыпи заболевание начинается с тошноты, рвоты, диареи и/или болей в животе. В связи с чем в 24% случаев диагноз трактуется ошибочно, и в 12% проводится хирургическое вмешательство в связи острым животом [29]. Также ряд авторов сообщают о крайне редком проявлении NmW в виде перикардита [4, 22, 35, 36]. Необходимо отметить, что клинические особенности менингококковой инфекции у детей в зависимости от серогруппы N. meningitidis немногочисленны.
Известно, что прогноз заболевания при менингококковой инфекции определяется своевременностью диагностики и адекватностью этиопатогене-тической терапии, важную роль в которой занимает антибактериальная терапия. В последние годы появляются данные о антибиотикорезистентных штаммах менингококка. Например, одни авторы [38-43] сообщают о устойчивости N. meningitidis к пенициллину, другие [44-49] — о снижении чувствительности к рифампицину и фторхинолонам. А.Е. Deghmane et al. [50] и Т. Alemayehu et al. [51] — к цефалоспоринам третьего поколения. Тем не менее устойчивость к антибактериальным препаратам встречается у единичных штаммов N. meningitidisи в популяции встречается относительно редко. Вместе с тем, учитывая, что ме-нингококковая инфекция — это тяжелое и быстро прогрессирующее заболевания, необходимо мони-торировать тенденции устойчивости менингококка к антибактериальным препаратам в каждом городе и различных странах.
Цель исследования — изучить особенности клинических проявлений менингококковой инфекции у детей в зависимости от серогруппы N. meningitidis (п = 112), а также фенотип и ческу ю и генотипическую характеристику возбудителя (п = 34). Под термином «фенотипическая характеристика возбудителя» подразумеваются культу-ральные свойства штаммов менингококка, включающие в себя анализ антибиотикорезистентности путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) штаммов. Под термином «ге-нотипическая характеристика возбудителя» подразумевается детекция уникальных мишеней (РогА и SodC) характерных только для N. meningitidis, определение сиквенс-типa (ST) и клонального комплекса (сс) и генов антибиотикорезистентности.
Материал и методы
Под наблюдением в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России) находилось 97 детей с генерализованными формами менингококковой инфекции (ГФМИ) с установленной серогруппой N. meningitidis, госпитализированные за период 2014-2020 гг. Также проведен анализ 15 выписных эпикризов детей с ГФМИ, вызванной N. meningitidis W (NmW), госпитализированных в стационары г. Москвы (Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения города Москвы и
Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой Департамента здравоохранения города Москвы) за период 2017-2019 гг.
Степень тяжести менингококковой инфекции определялась с учетом выраженности общеинфекционного и общемозгового синдромов, менинге-альной и очаговой неврологической симптоматики, а также наличия или отсутствия осложнений острого периода: интракраниальных (отек головного мозга, дислокационный синдром, инсульт, вен-тр и кул ит, субдуральный выпот, абсцесс, эмпиема и др.) и экстракраниальных (некроз мягких тканей, артриты, миокардит, миокардиодистрофия, септический шок, ДВС-синдром, синдром полиорганной недостаточности). Средняя степень тяжести определялась при отсутствии осложнений и необходимости наблюдения пациента в условиях профильного отделения. Тяжелая степень определялась при отсутствии осложнений, требующих интенсивной терапии в условиях отделения реанимации с применением искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Крайне тяжелая степень тяжести определялась при наличии осложнений, требующих интенсивной терапии в условиях отделения реанимации с применением ИВЛ. Терминальное состояние определялась при нарушении функции жизненно важных органов и систем, при котором отсутствовали внешние признаки жизни. Клинический диагноз менингококковой инфекции устанавливался с учетом классификации менингококковой инфекции, предложенной В.И. Покровским и соавт. (1965).
Изучение фенотипических и генотипических характеристик возбудителя проводилось на основании анализа 34 штаммов менингококка, выделенных у пациентов с ГФМИ, госпитализированных в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. Этиологическая расшифровка менингококковой инфекции проводилась комплексно с помощью выделения культуры N. meningitidis (п = 34) в крови и/или ликворе, определения антибиотикорезистентности. Определение сиквенс-типа (ST) и клонального комплекса (сс), а также генов антибиотикорезистентности осуществлялось с использованием МЛСТ (мультилокус-ное секвенирование-типирование). Определение серогруппы N. meningitidis проводилось путем использования молекулярных (ПЦР) и серологических методов с использованием типоспецифических сывороток. В качестве экспресс-метода использовалась реакция латекс-агглютинации (РЛА).
Критерии включения в исследование: наличие ГФМИ у детей возраст от 1 месяца до 17 лет и уста-
новленная серогруппа N. meningitidis (п = 112), выделенная культура менингококка в крови и/или ликворе (п =3 4).
Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью программы STATISTICA 12 (Stat Soft Inc., США). При анализе качественных признаков вычисляли относительную частоту признака (распространенность) в процентах. При нормальном распределении совокупности для описания групп вычислялось среднее значение (М), стандартное отклонение (SD). В выборках, не подчиняющихся закону нормального распределения, вычислялась медиана с указанием 25-го и 75-го перцентиля (Me[Ql;Q3]). Сравнение частоты встречаемости признаков в группах и анализ таблиц сопряженности выполняли с помощью х2-Пирсона и точного метода Фишера. Сравнение трех и более групп количественных признаков проводилось с применением параметрических (дисперсионный анализ ANOVA). Данные считались статистически достоверными при величине р < 0,05, высоко достоверными при р < 0,01 и р < 0,001, недостоверными при р > 0,05.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования выявлено преобладание (46,4%, п = 52) детей с ГФМИ, вызванной NmB, тем не менее отмечается распространение ранее считавшихся редкими серогрупп менингококка: NmW (27,6%, п = 31) и NmY (1,8%, п = 2). При анализе тендерных особенностей у детей с ГФМИ установлено преобладание мальчиков над девочками в соотношении 1,4:1, однако в пубертатном периоде распределение по полу было, относительно, равное (0,8:1). На основании проведенного исследования установлено, что среди заболевших менингококковой инфекции в возрастной структуре преобладают дети первых трех лет жизни (71,5%, п = 80). Тогда как при ГФМИ, вызванных различными серогруппа-ми менингококка и возрастом пациента, установлена связь (с 2-критерий Пирсона 23,6; р < 0,05). У детей до 1 года включительно причинно-значимым фактором менингококковой инфекции является NmB (57,1%, п = 20) и NmW (25,7%, п = 9), у детей до 3-х лет включительно — NmB (55,6%, п = 25), NmC (20,0%, п = 9) и NmW (39,1%, п = 9), тогда как у детей до 12 лет включительно — NmW (8,0%, п = 9) (табл. 1).
При оценке сезонности заболеваемости менингококковой инфекцией в зависимости от серогруппы менингококка установлено, что при NmW дети по-
Возраст Пол NmA п/% NmB п/% NmC п/% NmW п/% NmY п/% Итого п/%
м п/% ж п/%
До 1 года 19/16,9 16/14,3 4 20 1 9 1 35/31,3
До 3 лет 28/25,0 17/15,2 2 25 9 9 - 45/40,2
До 12 лет 15/13,4 8/7,1 4 4 5 9 - 23/20,5
До 17 лет 4/3,6 5/15,2 - 3 2 4 1 9/8,0
Итого п/% 66/58,9 46/41,7 10/100,0 52/100,0 17/100,0 31/100,0 2/100,0 112/100
Таблица 1. Структура больных с ГФМИ у детей в зависимости от серогруппы менингококка (п = 112)
Table 1. Structure of the patients with invasive meningococcal infection among children depending on the meningococcus serogroup (n = 112)
-NmA NmB -NmC NmW -NmY
Знма
Осень Весна
Лгго
Рисунок 1. Сезонность ГФМИ у детей в зависимости от серогруппы N. meningitidis (п = 112) Figure 1. Seasonality of invasive forms of meningococcal infection in children, depending on the serogroup of N. meningitidis (n = 112)
ступали преимущественно весной, при NmC — зимой и летом, при NmB — весной и осенью (рис. 1).
При анализе анамнеза жизни неблагоприятные факторы антенатального и интранатального периодов, включающие в себя угрозу прерывания беременности, выкидыши / аборты, внутриутробные инфекции, кесарево сечение и применение вакуум-экстрации плода, были выявлены у 30,4% (п = 34) детей. Необходимо отметить, что в большей половине случаев (58,1%, п = 18) заболевания отягощенный преморбидный фон был выявлен у детей с ГФМИ (58,1%, п = 18), вызванной NmW. Тем не менее связи между МИ, вызванной различными се-рогруппами менингококка, и отягощенным премор-бидным фоном не выявлено (с критерий Пирсона 0,32; р > 0,05). Отягощенный эпидемиологический анамнез, включающий в себя накануне перенесенное острое респираторное вирусное заболевание (ОРВИ), острую кишечную инфекцию (ОКИ), контакт с членом семьи с катаральным синдромом (затрудненное носовое дыхание, боль в горле) или посещения мест с большим скоплением людей (торговый центр, миграционная служба), был выявлен у 29,5% (п = 33) детей. Все дети не были привиты против менингококковой инфекции.
В ходе исследования установлено, что в 89,3% случаев (п = 100) заболевание начиналось с резкого подъема температуры тела в пределах фе-брильных цифр (38,1 °С и выше), тем не менее в 10,7% случаев (п = 12) — с субфебрильного повышения температуры (с 37,1 до 38,0 °С), однако достоверных различий между ГФМИ, вызванными различными серогруппами менингококка, не установлено. В дебюте заболевания в 21,4% случаев (п = 24) первоначально была розеолезная или папулезная сыпь, в последующем ставшая геморрагической, однако достоверных различий между заболеванием, вызванным различными серогруппами N. meningitidis, не установлено (с -критерий Пирсона; р > 0,05). Наибольший период времени между появлением лихорадки и в последующем присоединением геморрагических элементов сыпи был характерен для ГФМИ, вызванной NmW (13,6
(2,71) часов), тогда как наименьший — 7,7 (4,17) часов для ГФМИ, вызванной NmB (р < 0,01). Обращает внимание, что при ГФМИ, вызванной NmW, в 29% случаев (п = 9) отмечалось подострое начало заболевания с повышением температуры тела до 38,4 °С, умеренных катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей.
Пациенты лечились в амбулаторных условиях, получали симптоматическую терапию. Ухудшение состояния отмечалось на 4-7 сутки болезни (5,1 (0,4) дней), когда резко повышалась температура тела до 40 °С с плохим эффектом на антипиретики, нарастала вялость, появлялась рвота, и через 5,2 (0,3) дней от начала болезни присоединялась необильная геморрагическая сыпь с преимущественной локализацией на дистальных отделах конечностей (с 2-критерий Пирсона 15,7; р < 0,01), что также наблюдалось другими авторами ранее [1, 27].
При анализе данных установлено, что диагностические ошибки на догоспитальном этапе при ГФМИ отмечались в 50% случаев (п = 56) и они были связаны с ГФМИ, вызванными различными серогруппами N. Meningitides (с —критерий Пирсона 23,7; р < 0,001). Наибольшая доля (48,2%) ошибочной трактовки диагноза отмечалась при заболевании, вызванном NmW, тогда как при NmB в 62,5% случаев диагноз был выставлен правильно. Наиболее часто пациентам с NmW трактовали диагноз как ОРВИ с менингеальными явлениями, менингит, ОКИ, двум детям был заподозрен острый живот (один ребенок из двух был прооперирован). Необходимо отметить, что по данным Moreno G. et al. [29] при NmW в 12% случаев ошибочно проводится хирургическая операция в связи с острым животом.
При поступлении пациентов в стационар в 62,5% случаев (п = 70) была тяжелая степень тяжести вне зависимости от ГФМИ, вызванного различными серогруппами менингококка (табл. 2). В 73,2% случаев (п = 82) визуализировалась геморрагическая сыпь. Установлена связь между ГФМИ, вызванным различными серогруппами менингококка, и наличием геморрагических элементов сыпи. При ГФМИ,
Таблица 2. Характеристика степеней тяжести детей с ГФМИ в зависимости от серогруппы менингококка (п = 112)
Table 2. Characteristics of the severity of invasive meningococcal infection in children depending on the meningococcus serogroup (n = 112)
Степень тяжести NmA (п = 10) NmB (п = 52) NmC (п = 17) NmW (п = 31) NmY (п = 2) Итог (п/%)
Средняя степень тяжести (п) 1 3 - 6 2 10/8,9
Тяжелая степень тяжести (п) 8 30 14 18 - 70/62,5
Крайняя степень тяжести (п/%) 1 15 3 7 - 26/23,2
Терминальная (п) 0 4 - - - 4/3,6
Таблица 3. Характеристика клинических проявлений ГФМИ у детей в зависимости от серогруппы менингококка (п = 112)
Table 3. Characteristics of the clinical manifestations of invasive meningococcal infection in children depending on the meningococcus serogroup (n = 112)
NmA NmB NmC NmW NmY Итого
Клинические симптомы (п = 10) (п = 52) (п = 17) (п = 31) (п = = 2)
п % п % п % п % п % п/%
Общеинфекционный
синдром:
- Т 37,1-38 °С 1 10 5 9,6 3 17,7 2 6,5 1 50 12/10,7
- Т выше 38,1 °С 9 90 47 90,4 14 82,3 29 93,5 1 50 100/89,3
- бледность кожных 9 90 45 86,5 11 64,7 23 74,2 1 50 89/79,5
покровов
- отказ от еды 10 100 52 100 17 100 31 100 2 100 112/100
Общемозговой синдром:
- рвота / срыгивания 7 70 27 51,9 12 70,6 22 70,9 2 100 70/62,5
- выбухание большого 2 20 13 25 - - 3 9,7 1 50 19/16,9
родничка
- беспокойство ребенка 2 20 21 40,4 4 23,5 12 38,7 1 50 40/35,7
- вялость 4
- головная боль 3 40 31 59,6 8 47,1 16 51,6 1 50 60/53,6
- нарушение сознания 2 30 12 23,1 7 41,2 13 41,9 1 50 36/32,1
20 29 55,8 10 58,8 20 64,5 - - 61/54,5
Менингеальный синдром 7 70 33 63,5 16 94,1 27 97,1 2 100 83/74,1
Наличие сыпи 9 90 45 86,5 15 88,2 12 38,7 1 50 82/73,2
Единичные элементы 7 70 11 21,2 13 76,5 9 29,0 1 50 41/36,6
сыпи
Множественные 2 20 34 65,3 2 11,7 3 9,7 - - 41/36,6
элементы сыпи
Формирование некрозов 2 20 24 46,2 1 5,9 3 9,7 - - 30/26,8
Очаговая
неврологическая - - 2 3,8 4 23,5 4 13,3 1 50 11/9,8
симптоматика
Судорожный синдром - - 1 1,9 1 5,9 7 22,6 - - 9/8,0
Прочие симптомы:
- диарея 1 10 4 7,7 1 5,9 5 16,1 - - 11/9,8
- конъюнктивит - - 1 1,9 2 11,8 - - - - 3/2,7
- боли в животе - - - - 1 5,9 3* 9,7 - - 4/3,6
- боли в конечностях / - - 1 1,9 1 5,9 6 19,4 - - 8/7,1
суставах
вызванной ЫтВ, преобладали (65,3%, п = 34) множественные элементы геморрагической сыпи и отмечалось формирование неврозов мягких тканей (46,2%, п = 24), однако при 1\1тА, 1\1тС и Ыт\Л/ были более характерны единичные элементы геморрагической сыпи без формирования некрозов мягких тканей (с --критерий Пирсона 22,4; р < 0,0001 и
с --критерий Пирсона 9,5; р < 0,05, соответственно).Установлено, что при ГФМИ, вызванной серо-группой Мт\Л/, наиболее часто (22,6%, п = 7) развивались судороги, чем при заболевании, вызванном другими серогруппами менингококка (с 2-критерий Пирсона 14,3; р < 0,01). Очаговая неврологическая симптоматика в виде анизокории и анизорефлексии
была выявлена 9,8% случаев (п = 11) с преобладанием ГФМИ, вызванной NmC (23,5%, п = 4) и NmW (13,3%, п = 4). Среди редких проявлений менин-гококковой инфекции у детей выявлено, что при заболевании, вызванном NmW, отмечались диарея, боли в животе и суставах, миалгии, при NmC — конъюнктивит (табл. 3).
В ходе проведенного исследования установлена взаимосвязь клинической формы менингококковой инфекции и серогруппы N. meningitidis (с ^критерий Пирсона 36,9; р < 0,001): для NmA в значительной степени характерна смешанная форма (менингококцемия + бактериальный гнойный менингит), для NmB — СФ и МКЦ (менингококцемия), для NmW — БГМ (бактериальный гнойный менингит) (табл. 4).
Благодаря исследованию выявлено, что у детей с ГФМИ в 67,9% случаев (п = 76) имеют место осложнения, однако достоверных различий между заболеванием, вызванным различными серогруп-пами менингококка, не установлено (с ^-критерий Пирсона; р > 0,05). Обращает внимание, что ин-тракраниальные осложнения (отек головного мозга, дислокационный синдром,субдуральный выпот) отмечались преимущественно у детей с ГФМИ, вызванными NmB (36,0%, п = 9) и NmC (24%, п = 6), экстракраниальные (некроз мягких тканей, артриты, миокардит, миокардиодистрофия, септический шок, ДВС-синдром, СПОН) — при NmB (50%, п = 5), а интракраниальные + эстракраниальные — при NmW (26,8%, п = 11) и NmB (51,2%, п = 21) (табл. 5).
Таблица 4. Характеристика клинических форм ГФМИ у детей в зависимости от серогруппы менингококка (п = 112)
Table 4. Characteristics of the clinical forms of invasive meningococcal infection in children depending on the meningococcus serogroup (n = 112)
Серогруппа СФ (n/%) МКЦ (n/%) БГМ (n/%)
NmA (n = 10) 6/10,9 3/11,5 1/3,5
NmB (n = 52) 25/45,4 20/76,9 7/24,1
NmC (n = 17) 14/25,5 1/3,9 2/6,9
NmW (n = 31) 10/18,2 2/7,7 19/65,5
NmY (n = 2) 1/50,0 - 1/50,0
На основании изучения фенотипических и гено-типических характеристик N. Meningitides (п = 34) установлено снижение чувствительности и/или резистентность к антибактериальным препаратам в 54,1% случаев (п = 20). Причем умеренная устойчивость по пенициллину отмечалась у 18 штаммов ^тВ — 10 штаммов, — 5, ЫтА — 1, N1710 — 2), устойчивость к рифампицину была выявлена у 4 штаммов (N1710 — 2, N016 — 2), умеренная к ампициллину — у 2 штаммов ^тА — 1, — 1). Необходимо отметить, что некоторые штаммы обладали резистентностью одновременно к нескольким препаратам. Во всех случаях антибиотикоре-зистентность была подтверждена молекулярными методами. Тем не менее устойчивость к антибактериальным препаратам встречается у единичных штаммов менингококка и в популяции встречается относительно редко, однако это указывает на необходимость дальнейшего непрерывного мониторинга антибиотикорезистентности. Также обращает на себя внимание, что в группе исследования у NmW установлен БТ-П, сс 11 (п = 5). При изучении 12 штаммов N. Meningitides серогруппы Ш с БТ-11, сс 11 (5 пациентов с ГФМИ и 7 — с локализованной формой менингококковой инфекции, назофарин-гит) установлено, что эти штаммы являются гипервирулентными и наиболее близко расположены к англо-французской и шведской подруппам Хадж-кластера (рис. 2). Обращает внимание, что только в одном случае отмечался отягощенный эпидемиологический анамнез (накануне родители посещали миграционную службу), и в последующем был выявлен семейный очаг менингококковой инфекции (у детей ГФМИ, у матери — локализованная форма МИ). В остальных случаях никто не выезжал за пределы Российской Федерации в течение 2-3 месяцев и эпидемиологический анамнез был без особенностей. В связи с вышесказанным следует, что распространение менингококковой инфекции, в том числе и гипервирулентных штаммов, встречается повсеместно, что указывает на необходимость дальнейшего изучения данной проблемы,
Выводы
В формировании особенностей клинических проявлений менингококковой инфекции у детей имеет значение серотип причинно-значимого менингококка, своевременная диагностика которого позволяет прогнозировать характер течения заболевания. Установлено, что в настоящее время среди циркулирующих менингококков имеют место штаммы
Таблица 5. Характеристика осложнений ГФМИ у детей в зависимости от серогруппы менингококка (п = 76)
Table 5. Characteristics of the complications of invasive meningococcal infection in children depending on the meningococcus serogroup (n = 76)
Серогруппа N. meningitidis Интракраниальные осложнения Экстра краниальные осложнения Интракраниальные ч- экстракраниальные Итого (п/%)
NmA 4 - 2 6/7,8
NmB 9 5 21 35/46,1
NmC 6 3 7 16/21,1
NmW 5 2 11 18/23,7
NmY 1 - - 1/1,3
Итого (n/%) 25/32,9 10/13,2 41/53,9 76/100
Ц - Dtujyynaa L-LKTCfH
■ Клястгр -Хдлж-
| - V JHVtrtJgiritfdl сср14р>Л№ W. au.K.lCHMJd i ФСКУ ЛНК101Е.ФМЬЛ |\ши1ЕЧ
■ 111КХШ ixurpyiuu
Рисунок 2. Филогенетическая ветвь N. meningitidis серогруппы W у пациентов с менингококковой инфекции, госпитализированных в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России (п = 12) Figure 2. Phylogenetic branch of N. meningitidis serogroup W in patients with meningococcal infection hospitalized in PRCCID (n = 12)
менингококка со сниженной чувствительностью к антибактериальным препаратам (54,1%, п = 20), а также штаммы NmW (ST-11, ccll), близко расположенные к англо-французской и шведской подгруппам Хадж-кластера (35,3%, п = 12), что является основанием для непрерывного мониторинга фено-типических и генотипических особенностей микроорганизма, поскольку данные штаммы являются гипервирулентными и связаны с высокими показателями заболеваемости и смертности, а также могут вызывать вспышки и эпидемии [5, 18, 19], что требует дальнейшего непрерывного мониторинга. Наличие в циркуляции различных серотипов менингококка, которые могут быть причиной тяжелого течения менингококковой инфекции, обосновывают целесообразность вакцинопрофилактики с использованием вакцин с наибольшим набором серогрупп возбудителя, позволяющим обеспечить максимальную эффективность иммунизации и формирование популяционного иммунитета [13].
Маркова К.В.
https://orcid.org/0000-0001-8652-8997
Скрипченко Е.Ю.
https://orcid.org/0000-0002-8789-4750
Скрипченко HB.
https://orcid.org/0000-0001-8927-3176
Вильниц A.A.
https://orcid.org/0000-0001-7965-7002
Мазанкова Л.Н.
https://orcid.org/0000-0002-0895-6707 Сидоренко С.В.
https://orcid.org/ 0000-0003-3550-7875 Мартэнс Э.А.
https://orcid.org/0000-0001-6093-7493 Горелик Е.Ю.
https://orcid.org/ 0000-0002-3130-1717
ЛИТЕРАТУРА
1. Скрипченко Н.Б., Вильниц А.А. Менингококков а я инфекция у детей: руководство для врачей. — СПб.: Тактмк-Студио, 2015. — 840 с.
2. Baker C.J. Prevention of Meningococcal Infection in the United States: Current Recommendations and Future Considerations // Adolesc Health. - 2016. - Vol. 59 (2). - P. S29-37. DOI: 10.1016/j. jadohealth. 2016.03.040
3. Маркова К.В., Скрипченко H.B., Лобзин Ю.В., Карев В.Е. и др. Менингококковая инфекция в современных условиях: клинические, микробиологические и профилактические аспекты // Педиатр. - 2020. - Т. 11, № 3. - С. 81-92.
4. Aung М., Raith Е., Williams Е., Burrell A.J. Sevens meningococcal serogroup W sepsis presenting as myocarditis: A case report and review of literature // Intensive Care Soc. — 2019. Vol. 20 (2). — P. 182-186. DOI: 10.1177/1751143718794127
5. Lucidarme J., Hill D.M., Bratcher H.B., Gray S.J. et al. Genomic resolution of an aggressive, widespread, diverse and expanding meningococcal serogroup В, С and W lineage // Infect. — 2015. — Vol. 71 (5). - P. 544-552. DOI: 10.1016/j.jinf.2015.07.007
6. McNamara L.A., Potts С.С., Blain A. et al. Invasive Meningococcal Disease due to Nongroupable Neisseria meningitidis-Active Bacterial Core Surveillance Sites, 2011-2016 // Infect Dis. — 2019. — Vol. 6 (5). - P.ofzl90. DOI: 10.1093/ofid/ofzl90
7. Racloz V.N., Luiz S.J. The elusive meningococcal meningitis serogroup: a systematic review of serogroup В epidemiology // Infect Dis. - 2010. - Vol. 10. - P. 175. DOI: 10.1186/1471-2334-10-175
8. Tsang R., Hoang L., Tyrrell G.J. et al. Increase in Neisseria meningitidis serogroup W invasive disease in Canada: 2009-2016 // Can Commun Dis Rep. - 2017. - Vol. 43 (7-8). - P. 144-149. DOI: 14745/ccdr.v43i78a01
9. de Souza A.L., Seguro A.C. Two centuries of meningococcal infection: from Vieusseux to the cellular and molecular basis of disease // Med Microbiol. - 2008. - Vol. 57 (11). - P. 1313-1321. DOI: 10.1099/jmm.0.47599-0
10. Millar B.C., Moore P.J.A., Moore J.E. Meningococcal disease: has the battle been won? // J R Army Med Corps. — 2017, Aug. — Vol. 163 (4). - P. 235-241. DOI: 10.1136/jramc-2016-000695
11. Peterson M.E., Li Y., Bita A., Moureau A. et al. Meningococcal serogroups and surveillance: a systematic review and survey // Glob Health. - 2019. - Vol. 9 (1). - P. 010409. - DOI: 10.7189/ jogh. 09.010409
12. Скрипченко H.B., Карев B.E., Маркова K.B., Вильниц А.А. и др. Клинические случаи менингококковой инфекции, вызванной neisseria meningitidis серогруппы W // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. — 2019. — Т. 64, № 5. — С. 114-122.
13. Санитарно-эпидемиологические правила 3.1.3542-18 «Профилактика менингококковой инфекции» or 20.12.2018.
14. Глазкова С.Э., Носова Е.С., Бакаева Т.Н. и др. Молекулярно-генетический мониторинг Neisseria meningitidis на территории республики Беларусь (2006-2010 гг.) // Здравоохранение (Минск). - 2011. - № 11. - С. 10-14.
15. Fitzgerald D., Waterer G.W. Invasive Pneumococcal and Meningococcal Disease // Infect Dis Clin North Am. — 2019. — Vol. 33 (4). - P. 1125-1141. DOI: 10.1016/j.idc.2019.08.007
16. Королева M.A., Миронов К.О., Королева И.С. Эпидемиологические особенности пенерал изо ванной формы менингококковой инфекции, обусловленной Neisseria meningitidis серогруппы W, в мире и в российской федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. — 2018. — № 3. — С. 16-23.
17. Скрипченко H.B., Иванова М.В., Вильниц А.А., Скрипченко Е.Ю. Нейроинфекции у детей: тенденции и перспективы // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2016. — Т. 61, № 4. - С. 9-22.
18. Mustapha М.М., Marsh J.W., Krauland M.R., Fernandez J.О. et al. Genomic Investigation Reveals Highly Conserved, Mosaic, Recombination Events Associated with Capsular Switching among Invasive Neisseria meningitidis Serogroup W Sequence Type (ST)-ll Strains // Genome Biol Evol. - 2016. - Vol.8 (6). - P. 2065-2075. DOI: 10.1093/gbe/evwl22
19. Knol M.J., Hahne SJ.M., Lucidarme J., Campbell H. et al. Temporal associations between national outbreaks of meningococcal serogroup W and С disease in the Netherlands and England: an observational cohort study // Lancet Public Health. — 2017. — Vol. 2 (10). - P. e473-e482. DOI: 10.1016/S2468-2667(17)30157-3
20. Winstead J.M., McKinsey D.S., Tasker S., De Groote M.A. etal.
Meningococcal pneumonia: characterization and review of cases seen over the past 25 years // Clin Infect Dis. —2000. — Vol. 30. — P. 87-94. DOI: 10.1086/313617
21. Feldman C., Anderson R. Meningococcal pneumonia: a review // Pneumonia (Nathan). — 2019. — Vol. 11. — P. 3. DOI: 10.1186/s41479-019-0062-0
22. Bethea J., Makki S., Gray S. et al. Clinical characteristics and public health management of invasive meningococcal group W disease in the East Midlands region of England, United Kingdom, 2011 to 2013 // Euro Surveill. - 2016. - Vol. 21 (24). DOI: 10.2807/15607917. ES.2016.21.24.30259
23. Stephens D.S., Apicella M.A. Neisseria meningitidis. In: Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases // Elsevier Saunders. — 2015. — P. 2425-2445.
24. Wang J.L., Liu D.P., Yen J.J., Yu C.J. et al. Clinical features and outcome of sporadic serogroup W135 disease Taiwan // Infect Dis. — 2006. - Vol. 6. - P. 7. DOI: 10.1186/1471-2334-6-7.
25. Faye A., Mariani-Kurkdjian P., Taha M.K., Angoulvant F. et al. Clinical features and outcome of pediatric Neisseria meningitidis serogroup W135 infection: a report of 5 cases // Clin Infect Dis. — 2004. - Vol. 38. - P. 1635-1637. DOI: 10.1086/421022
26. Vienne P., Ducos-Galand M., Guiyoule A., Pires R. et al. The role of particular strains of Neisseria meningitidis in meningococcal arthritis, pericarditis, and pneumonia // Clin Infect Dis. — 2003. — Vol. 37. - P. 1639-1642. DOI: 10.1086/379719
27. Иванова M.B., Скрипченко H.B., Вильниц A.A. и др. Особенности течения генерализованной менингококковой инфекции, вызванной менингококком серогруппы W135 //Детские инфекции. — 2016. - Т. 15, № 4. - С. 57-60.
28. Campbell Н., Parikh S.R., Borrow R., Kaczmarski E. et al. Presentation with gastrointestinal symptoms and high case fatality associated with group W meningococcal disease (MenW) in teenagers, England, July 2015 to January 2016 // Euro Surveill. — 2016. — Vol. 21 (12). DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.12.30175
29. Moreno G., Lopez D., Vergara N., Gallegos D. et al. Clinical characterization of cases with meningococcal disease by W135 group in Chile, 2012 // Chilena Infectol. - 2013. - Vol. 30 (4). - P. 350360. DOI: 10.4067/S0716-10182013000400002
30. Guiddir Т., Gros M., Hong E., Terrade A. et al. Unusual Initial Abdominal Presentations of Invasive Meningococcal Disease // Clin Infect Dis. - 2018. - Vol. 67 (8). — P. 1220-1227. DOI: 10.1093/cid/ciy257
31. Akinosogloua K., Alexopoulos A., Koutsogiannis N., Gogos C. et al. Neisseria meningitidis presenting as acute abdomen and recurrent reactive pericarditis // The Brazilian Journal of Infectious Diseases. — 2016. - Vol. 20 (6). - P. 641-644. DOI: 10.1016/j.bjid.2016.08.005
32. Alvarez D.S., Gamero B.D., Contreras J.R. Abdominal acute pain as initial symptom of invasive meningococcus serogroup A illness // Arch Argent Pediatr. — 2011. — Vol. 109. — P. e39-41. DOI: 10.1590/S0325-00752011000200015
33. Лобзин Ю.В., Скрипченко H.B., Маркова К.В., Горелик Е.Ю. и др. Семейные случаи менингококковой инфекции, вызванной Neisseria meningitidis серогруппы W // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2019. - Т. 98, № 1. - С. 242-245.
34. Мазанкова Л.Н., Самитова Э.Р., Короид H.B., Ермакова M.H. и др. Редкая форма генерализованной менингококковой инфекции, вызванной Neisseria meningitides серогруппы W // Журнал инфектологии. - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 111-118.
35. Маркова К.В., Скрипченко H.B., Вильниц А.А., Чупрова C.H. Перикардит у ребенка с генерализованной формой менингококковой инфекции, гнойным менингитом, вызванным N. meningitidis серогруппы W — осложнение или проявление? {клиническое наблюдение) / В книге: XXII Давиденковские чтения. Лобзин C.B. Конгресс с международным участием, посвящается 140-летию со дня рождения академика C.H. Да виденкова и 115-летию со дня рождения первооткрывателя клещевого энцефалита заслужен-
ного деятеля науки России, профессора А.Г. Панова. — Санкт-Петербург, 2020. — С. 451-453.
36. Taldir G., Parize P., Arvis P. et al. Acute right-sided heart failure caused by Neisseria meningitidis // Clin Microbiol. — 2013. — Vol. 51 (1). - P. 363-365. DOI: 10.1128/JCM.02264-12
37. Yamamoto Y., KatoY., ShindoT., Ujiie M. et al. Meningococcemia Due to the 2000 Haj]-associated Outbreak Strain (Serogroup W-135 ST-11) With Immunoreactive Complications // Infect Dis. — 2013. — Vol. 66 (5). - P. 443-445. DOI: 10.7883/yoken.66.443
38. Bouba G., Michèle G.N., Lombart J-P. Neisseria meningitidis susceptibility in North-Cameroon // Méd Mal Infect. — 2014. — Vol. 44. - P. 443-444. DOI: 10.1016/j.medmal.2014.08.006
39. Aggarwal M., Manchanda V., Talukdar B. Meningitis due to Neisseria meningitidis serogroup В in India//Indian Pediatr. — 2013. — Vol. 50. - P. 601-603.
40. Donaldson A.D., Tang W.Y., Tan A.L., Barkham T. Neisseria meningitidis with reduced susceptibility to quinolones in Singapore // Antimicrob Chemother. — 2010. — Vol. 65. — P. 362-364. DOI: 10.1093/jac/dkp437
41. Bertrand S., Carion F., Wintjens R., Mathys V. et al. Evolutionary changes in antimicrobial resistance of invasive Neisseria meningitidis isolates in Belgium from 2000 to 2010: increasing prevalence of penicillin nonsusceptibility // Antimicrob Agents Chemother. —2012. — Vol. 56. - P. 2268-2272. DOI: 10.1128/AAC.06310-11
42. Pana M., Ghita M., Levenet I., Nica M. et al. The in vitro susceptibility to 7 antibiotics of Neisseria meningitidis strains isolated last years in Romania // Roum Arch Microbiol Immunol. — 2009. — Vol. 68. - P. 38-43.
43. Harcourt B.H., Anderson R.D., Wu H.M. et al. Population Based Surveillance of Neisseria meningitidis Antimicrobial Resistance in the United States // Infect Dis. - 2015. - Vol. 2 (3). - P.ofvll7. DOI: 10.1093/ofid/ofvll7
44. Stephens D.S., Greenwood В., Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitides // Lancet. - 2007. - Vol. 369 (9580). - P. 2196-2210. DOI: 10.1016/ S0140-6736(07)61016-2
45.TakadaS.,FujiwaraS.,InoueT.,KataokaY. etal. Meningococcemia in Adults: A Review of the Literature // Intern Med. — 2016. — Vol. 55 (6). - P. 567-72. DOI: 10.2169/internalmedicine.55.3272
46. Toth A., Berta В., Tirczka T., Jekkel C. et al. First description of a rifampicin-resistant Neisseria meningitidis serogroup Y strain causing recurrent invasive meningococcal disease in Hungary // Acta Microbiol Immunol Hung. — 2017. — Vol. 64 (1). — P. 1-7. DOI: 10.1556/030.64.2017.006
47. Mounchetrou Njoya I., Deghmane A., Taha M., Isnard H. et al. A cluster of meningococcal disease caused by rifampicin-resistant С meningococci in France, April 2012 // Eur Surveill. — 2012. — Vol. 17 (34). - P. 20254.
48. Gorla M.C, de Paiva M.V., Salgueiro V.C., Lemos A.P. et al. Antimicrobial susceptibility of Neisseria meningitidis strains isolated from meningitis cases in Brazil from 2006 to 2008 // Enferm Infecc Microbiol Clin. - 2011. - Vol. 29. - P. 85-9. DOI: 10.1016/j. eimc.2010.07.016
49. Perez Giffoni G., Garcia Gabarrot G., Alfonso A., Pujadas M., Camou T. Detection of rifampicin-resistant strains of Neisseria meningitidis in Uruguay// Panam Salud Publica. — 2011. — Vol. 30. — P. 540-544. DOI: 10.1590/sl020-49892011001200007
50. Deghmane A.E., Hong E., Taha M.K. Emergence of meningococci with reduced susceptibility to third-generation cephalosporins // Antimicrob Chemother. — 2017. — Vol. 72 (1). — P. 95-98. DOI: 10.1093/jac/dkw400
51. Alemayehu T., Mekasha A., Abebe T. Nasal carriage rate and antibiotic susceptibility pattern of Neisseria meningitidis in healthy Ethiopian children and adolescents: a cross-sectional study // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12 (10). - P. e0187207. DOI: 10.1371/ journal, pone.0187207
WWW.PMARCHIVE.ru
САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
