CC BY
39
Инфекционные болезни, иммунология
и иммунотерапия
УДК 616.24 - 002.5 - 053 Е.Ф. Лугинова, В.П. Старостин, М.И. Капустина
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФИЦИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМИ МИКОБАКТЕРИЯМИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕВЕНТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
Республиканский детский туберкулезный санаторий им. Т.П. Дмитриевой, Республика Саха (Якутия), г. Якутск
Известно, что дети и подростки, находящиеся в контакте с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза (МБТ) с лекарственной устойчивостью (ЛУ), заболевают в 3-4 раза чаще, чем другие дети [2]. Установлено много причин, приводящих к развитию локального туберкулеза у детей, одной из которых является ослабление общей сопротивляемости организма под влиянием специфических и неспецифических факторов. Об этом свидетельствует тот факт, что свыше 80% впервые заболевших туберкулезом детей имеют различную сопутствующую патологию, в том числе 1/3 из них относится к категории часто болеющих [1]. Считается, что определение характера изменений функционирования иммунитета необходимо для разработки адекватных методов коррекции этих нарушений [3].
В литературе последних лет недостаточно освещены вопросы изучения адаптационных возможностей организма детей при инфицировании ЛУ штаммами МБТ. В настоящее время, когда повсеместно наблюдается рост численности больных, выделяющих ЛУ штаммы возбудителя, для профилактики заболевания у детей требуется разработка метода комплексного превентивного лечения с учетом нарушений иммунного статуса и их коррекцией, что и явилось целью проведения данного исследования.
Материалы и методы
Под наблюдением находилось 120 инфицированных МБТ детей в возрасте от 2 до 14 лет, которые были разделены на две группы. В 1 группу (основную) вошли 80 детей, получавших превентивное лечение в усиленном режиме в сочетании с иммунокорректором «Ликопид», в том числе в 1А подгруппу включены 40 детей из контак-
тов с больными, выделяющими ЛУ штаммы МБТ, в 1Б — 40 детей из контактов с больными, выделяющими МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью. Во 2 группу (контрольную) вошли 40 детей, имевших контакты с больными туберкулезом бактериовыделителями и получавших химиопрофилактику (ХП) по общепринятой схеме. Пациентам проводилось комплексное обследование, включающее: изучение анамнестических данных, характера контакта, лекарственной чувствительности МБТ источника заражения, оценку динамики и характера туберкулиновой чувствительности, весо-ростового прироста, частоты острых вирусных инфекций. Подробно изучалась медицинская документация, представленная педиатрическими и фтизиатрическими участками. Существенной разницы в возрастно-половой и этнической принадлежности в группах наблюдения не отмечено.
Результаты и обсуждение
Установлено, что источниками заражения детей в основном были близкие родственники (88,3%), в том числе в 36,7% случаев — родители. У 47 (39,2%) источников заражения детей отмечено сохранение чувствительности МБТ ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП), у 73 (60,8%) выделены ЛУ штаммы МБТ. Монорезистентность МБТ зарегистрирована у 14 (11,6%), полирезистентность — у 38 (31,6%), множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — у 21 (17,5%). ЛУ МБТ наблюдалась почти ко всем ПТП, которыми в настоящее время проводится химиопрофилактика детям (изониазид, этам-бутол, рифампицин).
Оценка эффективности вакцинации БЦЖ по формированию поствакцинального знака не выявила сущест-
венных различий в группах наблюдения. Но отмечены различия среднего размера поствакцинального рубчика, который в 1А группе составил 3,5±0,3 мм, в 1Б и во 2 группе соответственно 4,2±0,3 и 4,1±0,8 мм (р>0,05).
В 1А группе наблюдения средние сроки нарастания туберкулиновой чувствительности (на 6 мм и более) со времени выявления контакта с больными туберкулезом составили 24,7±5,0 мес., в 1Б — 26,4±3,9, во 2 группе
— 36,6±5,5 (р>0,05). Для уточнения эффективности проведенных ранее курсов ХП по стандартной методике мы анализировали данные медицинских документов. Стало известно, что из 120 детей ХП получил 101 (84,2%) ребенок, не получали 19 (15,8%). Для ХП в основном применялся один из препаратов ГИНК (фтивазид или изониазид). Так, фтивазид получали 63 (62,4%) ребенка, изониазид — 38 (37,6%) детей. В то же время известно, что монотерапия является одной из причин развития ЛУ МБТ.
Установлено, что у подавляющего большинства детей туберкулиновая чувствительность по пробе Манту с 2ТЕ была умеренной (89,2%). Средний размер папулы на пробу Манту с 2ТЕ в 1А группе составил 11,3±0,7 мм, в 1Б
— 13,1±0,8, во 2 группе — 10,7±1,5 (р>0,05). Изучение динамики туберкулиновой чувствительности у детей показало, что у 13 (10,8%) из них, несмотря на ранее проведенные курсы ХП, туберкулиновая чувствительность сохранялась гиперергической. В 1А группе таких детей было 6 (15%), в 1Б — 5 (12,5%), во 2 группе — 2 (5%). Рост туберкулиновой чувствительности отмечен в 1А группе у 25 (62,5%), в 1Б группе — у 28 (70%), во 2 группе — у 25 (62,5%) детей.
Характер туберкулиновой чувствительности у 80% детей был адекватным, у 20% — неадекватным. Частота распределения больных с неадекватными типами реакций на туберкулин была следующей: в 1А группе — 25,0%, в 1Б — 5,0%, во 2 группе — 30%. У 12 детей из 1А группы наблюдения, имевших неадекватные типы реакций на туберкулин, в 7 (58,3%) случаях отмечен уравнительный, в 5 (41,6%) — парадоксальный, в 1Б группе у 2 (100%)
— уравнительный, во 2 группе у 8 (80%) — уравнительный, у 2 (20%) — парадоксальный типы реакций.
Анализ сопутствующей патологии у детей показал, что в 1А группе 50% составили часто болеющие дети, что в 2 раза больше, чем в других группах. Наиболее часто жалобы предъявляли дети в 1А (27,5%) и во 2 группах (25%). У них также наиболее часто наблюдались симптомы интоксикации, соответственно 30,0 и 25%. Тем не менее, выраженных симптомов интоксикации в группах наблюдения не отмечено. В подавляющем большинстве случаев жалобы и симптомы интоксикации были обусловлены сопутствующими заболеваниями.
Состояние иммунного статуса оценивалось у 15 детей из 1А и у 15 детей из 1Б групп наблюдения (табл. 1). Из табл. 1 следует, что у детей из 1 А группы, по сравнению с детьми из 1Б группы, отмечается более выраженное снижение как клеточного, так и гуморального звена иммунитета, хотя разница была недостоверной. Но, по сравнению со здоровыми детьми, у лиц, имевших контакты с больными, выделяющими ЛУ штаммы МБТ, отмечено снижение в 1,5 раза уровня показателей клеточного иммунитета.
В целях повышения эффективности превентивного лечения детей со сниженными показателями иммунного
Резюме
Статья посвящена изучению клинико-лабораторных проявлений инфицирования лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза у детей и разработке метода комплексного превентивного лечения. Доказана эффективность разработанного метода с применением лечебных доз противотуберкулезных препаратов с иммунокорректо-ром «Ликопид». Эффективность лечения оценена по пяти критериям и результатам динамического наблюдения за детьми в течение ближайших двух лет с момента использования метода.
Ключевые слова: туберкулез, дети, лекарственная устойчивость, иммунитет.
E.F. Lugonova, B.P. Starostin, M.I. Kapustina
CLINICAL AND LABORATORY MANIFESTATION OF THE INFECTION WITH DRUG-RESISTANT M.TUBERCULOSIS IN CHILDREN AND THE EFFICIENCY OF A COMPLEX PREVENTIVE TREATMENT
T.P. DmitrievaRepublican Children's tuberculosis sanatorium, Yakutsk
Summary
This paper is based on the results of a study of the clinical laboratory manifestations of tuberculosis infection in children infected with drug-resistant M.tuberculosis, and it demonstrates working out of the method of complex preventive treatment. The proposed treatment method using therapeutic doses of antituberculosis drugs in combination with licopid immuno-corrector proved to be effective. Efficiency of treatment was assessed on 5 criteria and the results of a dynamic case follow-up for the next two years after treatment introduction.
Key words: tuberculosis, children, drug resistance, immunity.
статуса нами предложено проведение специфического лечения в усиленном режиме в комплексе с иммунокор-ректором «Ликопид». В основной группе дети получали комбинацию из двух ПТП в лечебных дозировках с учетом их переносимости. В лечении использовали комбинации изониазида с пиразинамидом, изониазида с этамбутолом или рифампицином. Изониазид давали по 12 мг/кг, пиразинамид — по 25, этамбутол — по 25, ри-фампицин — по 10 мг/кг массы тела. Ликопид применялся по 1 мг/сут один раз в день в течение 10 дн.
Эффективность лечения оценивали по 5 критериям: снижение чувствительности к туберкулину и переход инвертированных реакций в адекватные; нормализация показателей иммунного статуса; увеличение среднегодового весо-ростового показателя; снижение суммарной частоты острых респираторных заболеваний за первый год наблюдения; отсутствие заболевания туберкулезом в течение ближайших 2 лет с момента проведения лечения.
В результате проведенного комплексного лечения в 1 А группе достигнуто снижение туберкулиновой чувствительности в 80% случаев, в 1Б группе — в 86,7%, во 2
Таблица 1
Состояние иммунного статуса детей в группах наблюдения до лечения, % (М±т)
Показатель 1А группа (n=15) 1Б группа (n=15) Здоровые дети (n=15)
CD3 49,3±1,3* 54,6±1,9 57,4±2,2
CD4 32,7±2,0 34,8±0,7 44,3±2,1
CD8 21,8±1,5 23,9±1,1 22,2±1,4
CD16 9,2±0,9* 12,3±1,5 13,2±1,0
CD20 9,9±1,0* 12,9±1,4 14,2±0,8
CD4/CD8 1,32±0,1* 1,43±0,08 2,0±0,06
Примечание. * — достоверность различий по сравнению со здоровыми неинфицированными детьми.
Таблица 2
Динамика туберкулиновой чувствительности по градуированной накожной пробе
Группа наблюдения Концентрация туберкулина, % Размер папулы, мм (М±т) Р
до лечения после лечения
1А (n=15) 100 8,6±1,0* 5,5±0,7 >0,05
25 6,2±0,9* 3,7±0,7 >0,05
5 4,5±0,8* 2,3±0,5 >0,05
1 1,9±0,4* 0,4±0,2 >0,05
1Б (n=15) 100 8,2±1,2 6,2±0,8 <0,05
25 6,5±1,1* 4,0±0,7 >0,05
5 3,9±0,9* 2,1±0,5 >0,05
1 1,7±0,6* 0,6±0,3 >0,05
2 (контроль) (n=15) 100 8,4±0,8 6,3±0,9 <0,05
25 6,3±1,0* 3,9±0,7 >0,05
5 3,7±0,8* 1,7±0,5 >0,05
1 1,1±0,5 0,8±0,3 <0,05
Примечание. * — разница достоверная.
группе — в 75%. После лечения инвертированные реакции на туберкулин в 1А группе исчезли в 67,5% случаев, в 1Б — в 62,5%, во 2 группе — в 77,5%. Следует отметить, что монотонная туберкулиновая чувствительность сохранялась в 1А группе наблюдения у 3 (7,5%), во 2 группе — у 6 (15%) детей к окончанию курса превентивного лечения.
Определяли порог туберкулиновой чувствительности до и после лечения. При этом выявлено, что он был высоким до лечения у детей, контактировавших с больными, выделяющими ЛУ штаммы МБТ, по сравнению с другими группами детей. Также установлено, что до назначения лечения в 1А группе на 5-е разведение туберкулина положительно реагировали 6 детей, после лечения — 8 детей, на 6-е разведение соответственно 18 и 9 детей, на 7-е — 19 и 13 детей, на 8-е — 14 и 8 детей, на 9-е до лечения — 8 детей, после — ни у кого не была зарегистрирована положительная реакция. В 1Б группе на 5-е разведение положительно реагировали до лечения 6 детей, после — 6 детей, на 6-е — соответственно 9 и 13 детей, на 7-е — 20 и 15 детей, на 8-е — 20 и 8 детей, на 9-е — 5 и 2 детей. Во 2 группе на 5-е разведение до лечения положительно реагировали 5 больных, после — 6 больных, на 6-е — 7 и 7 детей соответственно, на 7-е — 9 и 5 больных, на 8-е — 8 и 3 больных, на 9-е — 3 детей до лечения, после лечения у всех проба стала отрицательной.
Таблица 3
Сравнительный анализ иммунного статуса детей в группах наблюдения до и после лечения
Показатель 1А группа (n=15), М±т 1Б группа (n=15), М±т М±т
до лечения после лечения до лечения после лечения Здоровые (n=15) Больные с ЛУ МБТ (n=15)
CD3 (%) 49,3 ±1,3* 56,2 ±1,7 54,6 ±1,9 - 57,4 ±2,2 44,1 ±2,7
CD4 (%) 32,7 ±2,0 39,3 ±2,2 34,8 ±0,7 58,7 ±1,6 44,3 ±2,1 31,4 ±1,4
CD8 (%) 21,8 ±1,5 24,5 ±1,7 23,9 ±1,1 34,2 ±1,3 22,2 ±1,4 21,0 ±1,8
CD16 9,2 ±0,9* 11,7 ±1,1 12,3 ±1,5 23,3 ±1,6 13,2 ±1,0 10,1 ±1,7
CD20 9,9 ±1,0* 12,0 ±1,1 12,9 ±1,4 13,4 ±1,7 14,2 ±0,8 15,0 ±1,8
CD4/CD8 1,32 ±0,1* 1,54 ±0,0 1,43 ±0,0 15,7 ±0,7 2,0 ±0,06 1,52 ±0,1
Примечание. * — достоверность различий по сравнению со здоровыми неинфицированными детьми.
Результаты оценки туберкулиновой чувствительности по градуированной накожной пробе (табл. 2) свидетельствуют, что после проведенного лечения в 1А группе наблюдения отмечено достоверное снижение туберкулиновой чувствительности на все 4 концентрации туберкулина, в 1Б группе — на 3, во 2 группе — на 2. В 1А группе достоверно снизилась чувствительность на 100 и 25%-ную концентрацию туберкулина. На 5 и 1%-ный туберкулин также отмечено снижение чувствительности. В 1Б и 2 группах наблюдения достоверного снижения чувствительности на 100%-ный туберкулин не наблюдалось.
Оценка эффективности лечения по состоянию иммунного статуса (табл. 3) выявила, что у детей из 1А группы уровень СВЗ-клеток до лечения составлял 49,3±1,3, после лечения повысился до 56,2±1,7%. По сравнению с показателями здоровых детей, это несколько ниже, но выше показателя детей, больных туберкулезом с ЛУ МБТ. Уровень CD4 также в процессе лечения повысился и составил 39±2,2%, но был ниже показателя здоровых детей и выше показателя больных ЛУ туберкулезом. Показатель CD8 до лечения составлял 21,8±1,5, после — 24,5±1,7%, что несколько выше показателя здоровых и больных детей. Показатель CD16 у инфицированных ЛУ штаммами МБТ детей до лечения составил 9,2±0,9%, после — несколько ниже показателя здоровых детей и выше показателя больных. Уровень В-лимфоцитов (CD20) у больных 1А группы до лечения был достоверно ниже показателя здоровых детей, соответственно 9,9±1,0 и 14,2±0,8%, после лечения этот показатель также оставался сниженным. Показатель иммунорегуляторного индекса (ИРИ) у данной группы детей к концу лечения повысился с 1,32±0,1 до 1,54±0,06, но по сравнению с показателем здоровых детей (2,0±0,06) сохранялся сниженным, хотя разница была недостоверной.
В результате проведенного лечения наибольший годовой прирост показателя веса имели дети в 1 А и 1 Б группах наблюдения (соответственно 3,98±0,37 и 3,43±0,33 кг), чем дети из 2 группы (2,46±0,44 кг), р<0,05.
В 1 А группе частота острых респираторных заболеваний в течение первого года наблюдения после проведен-
ного курса лечения снизилась с 3,3±0,4 до 2,6±0,4 раза в год, в 1Б — с 3,8±0,3 до 2,8±0,2 (р>0,05). Данные цифры свидетельствуют, что проведенное лечение позволило снизить частоту заболеваемости острыми респираторными заболеваниями в 1,2 раза.
Следующим критерием, показывающим эффективность разработанного метода лечения, была частота развития локального туберкулеза у детей в течение ближайших 2 лет после окончания лечения. Из числа детей, получавших лечение на фоне иммунокорректора, никто в 1А и 1Б группах туберкулезом не заболел. Во 2 группе наблюдения из 40 детей заболели туберкулезом 7 (17,5%), в том числе у 2 выявлена малая форма туберкулеза внут-ригрудных лимфатических узлов.
Выводы
1. К факторам риска развития заболевания у детей, контактировавших с больными, выделяющими ЛУ штаммы МБТ, относятся: применение стандартных режимов химиопрофилактики одним препаратом группы ГИНК в профилактических дозировках без учета лекарственной чувствительности к МБТ источника заражения, наличие сопутствующих заболеваний, снижение общей сопротивляемости организма, в том числе иммунного статуса.
2. У детей, инфицированных ЛУ штаммами МБТ, в более ранние сроки отмечаются нарастание туберкулиновой чувствительности, высокая частота острых респираторных заболеваний и сопутствующей патологии по сравнению с детьми, инфицированными чувствительными штаммами МБТ.
3. При инфицировании ЛУ штаммами МБТ наблюдается достоверное снижение уровней CD3, CD16, CD20 и иммунорегуляторного соотношения СВ4/СВ8-лим-фоцитов по сравнению с показателями здоровых, неин-фицированных детей. Выявленная особенность реакции иммунной системы на инфицирование ЛУ штаммами МБТ характерна и для детей, больных туберкулезом с ЛУ МБТ.
4. Метод комплексного превентивного лечения с применением двух противотуберкулезных препаратов в лечебных дозировках с иммунокорректором «Лико-пид» позволяет достичь снижения туберкулиновой чувс-
твительности, нормализации показателей иммунитета, снижения частоты заболеваемости острыми респираторными заболеваниями, годового прироста весо-ростового показателя и предупредить у детей развитие лекарственно-устойчивого туберкулеза.
5. Применение иммунокорректора «Ликопид» в противотуберкулезной практике у инфицированных ЛУ штаммами детей имеет высокую эффективность для профилактики заболевания. Данным исследованием также доказано, что препарат в комплексе с ПТП хорошо переносится детьми, не вызывает побочных эффектов. Для решения вопроса о подключении ликопида решающее значение могут иметь характер и выраженность клини-ко-лабораторных проявлений инфицирования ЛУ штаммами МБТ, в том числе наличие признаков вторичного иммунодефицита.
Литература
1. Аксенова В. А. Проблемы активного выявления туберкулеза у детей в России // Туберкулез у детей и подростков в современных условиях: тез. докл. науч.-практ. конф. - СПб., 2001. - С. 7.
2. Овсянкина Е.С., Касимцева О.В., Васильева И.А. Эффективность превентивной химиотерапии у детей и подростков из очагов бактериовыделения туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза. - 2006. - №1. - С. 3-5.
3. Факторы риска инфицирования и заболевания туберкулезом подростков в зависимости от степени эпидемической опасности туберкулезного очага [под ред. И. А. Сиренко и др.] // Проблемы туберкулеза. - 2004. - №11.
- С. 8-11.
Координаты для связи с авторами: Лугинова Евдокия Федоровна — канд. мед. наук, зам. гл. врача по мед. части, гл. внешт. фтизиопедиатр Минздрава Республики Саха (Якутия), e-mail: [email protected], тел.: 8-(4112)-43-06-43; Старостин Василий Петрович — гл. врач Республиканского детского туберкулезного санатория им. Т.П. Дмитриевой, e-mail: [email protected], тел.:/факс: 8-(4112)-43-06-43; Капустина Мария Иннокентьевна
— врач Республиканского детского туберкулезного санатория им. Т.П. Дмитриевой, e-mail: [email protected], тел./факс: 8-(4112)-43-06-43.
□□□
