Клинико-лабораторные особенности хронического рецидивирующего кандидоза гениталий у женщин Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КАИН ИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО КАНДИДОЗА ГЕНИТАЛИЙ У ЖЕНЩИН

Долго-Сабурова Ю. В.,

Мирзабалаева А. К., Васильева Н. В., Богомолова Т. С., Выборнова И. В.,

Колб 3. К., Шурпицкая O.A., Климко H. Н.

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава, Санкт-Петербург, Россия

© Коллектив авторов, 2005

В статье рассмотрены клинико-лабораторные особенное-ти хронического рецидивирующего кандидоза гениталий (ХРКГ) у женщин. При обследовании 212 женщин, страдающих хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий, установлено>, что основным возбудителем заболеваний была Candida albicans (85%). Большинство штаммов C. albicans (92%) было чувствительно к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу чаще отмечали среди возбудителей «не-albicans» видов, которые с достоверно большей частотой встречали при следующих условиях: возраст больных > 36 лет, длительное течение ХРКГ (более трех лет), частые рецидивы (> 8 в течение года).

Ключевые слова: флуконазол, хронический рецидивирующий кандидоз гениталий, чувствительность

CLINICAL AND LABORATORY PECULIARITIES OF CHRONIC RECURRENT GENITAL CANDIDOSIS IN WOMEN

Dolgo-Saburova J.V., Mirzabalaeva A. K., Vasilyeva N.V., Bogomolova T. S.,

Vybornova I.V., KolbZ. K., Shurpitskaya O. A., Klimko N. N.

Kashkin Research Institute of Medical Mycology of SEI APE SPb MAPE, Saint Petersburg, Russia

© Collective of authors, 2005

Clinical and laboratory peculiarities of chronic recurrent genital candidosis have been studied in 212 women. Candida albicans was the main etiologic agent (85%). Most of isolates Candida spp. (92%) were susceptible to fluconazole in vitro. Resistance to fluconazole was more often revealed among «non-albicans» species, which were isolated more often from patients in age >36 years, the duration of chronic recurrent

genital candidosis more than 3 years and with > 8 relapses of the disease during year.

Key words: chronic recurrent genital candidiasis, fluconazole, susceptibility

В последние годы во всем мире наблюдают рост числа заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Одними из наиболее значимых представителей условно-патогенных возбудителей в практике акушера-гинеколога являются грибы рода Candida. У 20-30% женщин репродуктивного возраста эти микромицеты являются представителями нормальной микробиоты слизистой оболочки влагалища, но при определенных условиях они могут вызывать острые и хронические формы кандидоза гениталий, при которых необходимы различные подходы к лечению [1,2]. К тому же имеет место тенденция к увеличению частоты хронических форм генитальных инфекций. Особую проблему представляет хронический рецидивирующий кандидоз гениталий (ХРКГ), который проявляется, в среднем, у 5-15% женщин [3-5].

Несмотря на разработку методов диагностики и терапии ХРКГ, результаты лечения не всегда удовлетворительные. Эффективность лечения ХРКГ представляет важную проблему, так как возросла частота клинических случаев заболевания, рефрактерных к стандартному лечению. Ряд исследователей связывают неудачи лечения ХРКГ с возрастанием числа случаев заболевания, обусловленных Candida spp., не относящихся к С. albicans, и возрастанием частоты выявления возбудителей, резистентных к антифунгальным препаратам [6,7]. В нашей стране данная проблема изучена недостаточно.

Цель исследования — определить видовой состав возбудителей рецидивирующего кандидоза гениталий у женщин, оценить чувствительность патогенов к флуконазолу, выявить особенности клинического течения ХРКГ, обусловленного Candida spp., не относящихся к С. albicans.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе проспективного клинического исследования, проводимого в рамках программы ARTEMIS (многоцентровое международное исследование), в клинике НИИ медицинской микологии СПб МАПО за период с сентября 2003 г. по июль 2005 г. было обследовано 212 больных с ХРКГ (средний возраст — 29,9 лет, медиана — 29±8,6 года). Критериями отбора лиц в настоящем исследовании были: возраст

— от 18 до 45 лет, документированный диагноз ХРКГ (наличие стандартных диагностических критериев кандидоза, количество рецидивов заболевания

— не менее четырех в течение одного года). Длительность заболевания составила от 6 месяцев до 16 лет (среднее значение — 3,8 года). Более половины пациенток (54%) отмечали рецидивы заболевания с частотой 4-6 раз в год, в 38 % случаев обострения канди-

доза происходили практически ежемесячно (10-12 раз в год), у 8% больных регистрировали 7-9 обострений в течение года.

Все пациентки были также обследованы с целью выявления факторов риска и сопутствующей генитальной и экстрагенигальной патологии с использованием стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов. Различная генитальная патология (хронический воспалительный процесс в придатках матки, миома матки, эндометриоз, нарушения менструального цикла на фоне дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, эктопия шейки матки) была выявлена у 94% обследованных женщин. Проведение длительных и повторных курсов антибактериальной терапии для лечения различной генитальной и экстрагенигальной патологии, в том числе для лечения ИППП (хламидиоз, трихомоноз, микоплазмоз), отмечали в 64% случаев. Эндокринная патология (сахарный диабет II типа, аутоиммунный тиреоидит, гиперплазия щитовидной железы со снижением ее функции) была выявлена у 15% больных, хронические формы урогенитальной инфекции (трихомоноз, хламидиоз, генитальный герпес) — у 34 % больных. Было также отмечено, что в 42% случаев имели место признаки дисбиоза на слизистой оболочке влагалища (увеличение pH вагинального содержимого более 4,5, снижение количества лактобацилл, повышенная колонизация условно-патогенными аэробными и анаэробными микроорганизмами). Прием оральных эстроген-гес-тагенных контрацептивов в высоких дозах, обусловивших манифестацию или рецидивы заболевания, был отмечен в 2,5 % случаев.

Диагноз генитального кандидоза был установлен на основании жалоб пациенток (зуд, жжение, выделения из половых путей, дизурические явления, диспа-реурия), клинических проявлений ХРКГ (отечность, гиперемия слизистых оболочек вульвы влагалища, экто- и эндоцервикса, губок уретры, наличие эрозий и трещин слизистых оболочек вульвы, вагины, дерматит перигенитальной области и межъягодич-ных складок, различные по интенсивности выделения из половых путей). В подавляющем большинстве случаев (96%) кандидоз гениталий проявлялся в виде вагинита и вульвовагинита, почти у трети женщин (29,6%) дополнительно были выявлены проявления цервицита, перигенитального дерматита (10,2%), симптомы уретрита беспокоили 6,5% больных, изолированный вульвит был выявлен у 3 % женщин.

Диагноз кандидоза был верифицирован во всех случаях на основании стандартных критериев: выявление почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия, мицелия при микроскопии нативных и окрашенных по Граму мазков, взятых из пораженных участков слизистой оболочки нижнего отдела полового тракта и рост колоний Candida spp. при культуральном исследовании. Патологический материал из пораженных участков слизистой оболочки полового тракта засевали на агар Сабуро с последующим

учетом числа выросших дрожжевых колоний.

Идентификацию С. albicans проводили с помощью экспресс-теста на образование ростковых трубок in vitro в сыворотке крови или с использованием хромогенной среды «Candi, Select»; для определения других видов Candida были использованы тест-системы Auxacolor-2, Fongiscreen-4h (BIO RAD), Api 20 С AUX (BIO MERIEUX). Определение чувствительности всех выделенных культур грибов к флуконазо-лу in vitro проводили диско-диффузионным методом согласно протоколу NCCLS М44-Р. Критерии оценки чувствительности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Критерии оценки чувствительности выделенных штаммов грибов Candida spp. (NCCLS М44-Р)

диаметр зоны задержки роста грибов, мм минимальная подавляющая концентрация (МПК), мкг/мл оценка чувствительности штаммов

>19 <8 5 чувствительные

5-00

15-18 16-32 чувствительные дозозависимые

<14 >64 В резистентные

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики (Statistica for Windows 6,0 (StatSoft, Tulsa, Okla)).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

От 212 пациенток выделено 212 культур Candida spp. (табл. 2.).

Таблица 2.

Возбудители хронического рецидивирующего кандидоза гениталий (п=212)

Вид гриба Количество изолятов %

С albicans 181 85,4

С. krusei 10 4,7

C. glabrata 6 2,8

C.kefyr 3 1,4

C. parapsilosis 3 1,4

C. guilliermondii 3 1.4

C. zeylanoides 2 0,9

C. tropicalis 1 0,5

C. famata 1 0,5

C. lipolytica 1 0,5

C. norvegensis 1 0,5

Всего 212 100,0

Как видно из таблицы 2, у большинства больных ХРКГ возбудителем была С. albicans. Только в 14,6% случаев выделены другие виды Candida, из которых несколько чаще определяли С. krusei и С. glabrata.

Установлено, что большинство возбудителей ХРКГ (92%) оказались чувствительными к флуко-назолу (табл. 3). Частота выделения резистентных к флуконазолу видов и штаммов от общего количества выделенных культур составила 8%, Среди изо-

лятов С. albicans 98% оказались чувствительными к флуконазолу и почти в половине случаев (42 %) другие виды и штаммы Candida spp. были резистентными к флуконазолу (табл. 3).

Таблица 3.

Чувствительность выделенных штаммов

грибов Candida spp. к < шуконазолу in vitro

оценка чувствитель- ности все выделенные штаммы Candida spp.(%) n = 212 С. albicans (%) n = 181 другие виды Candida spp. (%) n =31

S 89 98 39*

S-DD 3 0,5 19**

R 8 1,5 42***

*С. parapsilosis — 3, С. kefyr — 3, С. guilliermondñ

— 2, С. tropicalh — 1, С. zeylanoides — 1,

С. lípolytica — 1, С. norvegensis — 1;

**С. glabra ta — 3, С. krusei — 1, С. guilliermondii —1, С. zeylanoides — 1;

*** С. krusei — 9, С. glabralA — 3, Cfamafa — 1 С целью проведения сравнительного анализа клинических данных были выделены группы сравнения: в них вошли пациентки, у которых возбудителем ХРКГ были С. albicans (группа А, п = 181) и другие виды Candida spp. (группа В, п = 31). При оценке интенсивности симптомов ХРКГ и наличия воспалительной реакции (повышение количества лейкоцитов при микроскопии вагинальных мазков — более 30 в поле зрения) статистически достоверных различий в группах А и В не выявлено, хотя при ХРКГ, обусловленном «не- albicans» видами, клинические проявления заболевания в целом были менее выраженными (Рис. 1).

Многофакторным статистическим анализом установлена корреляционная зависимость вида патогенна от возраста пациентки, частоты рецидивов и длительности заболевания (р <0,05) (Рис. 2). Можно предположить, что в результате длительного повторного применения антимикотиков произошла селекция возбудителей, относящихся к другим видам Candida.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В работе представлены клинико-лабораторные особенности ХРКГ у женщин. В подавляющем большинстве случаев (85,4%) возбудителем этого заболевания остается вид С. albicans. С учетом анализа публикаций зарубежных и отечественных авторов за период 2002-2004 гг. частота выделения Candida spp., не относящихся к виду С. albicans, у больных ХРКГ составила от 8% до 69% [1,7-10]. Обращает на себя внимание тот факт, что те исследования, в которых выделено большое количество видов дрожжеподобных грибов, не относящихся к виду С. albicans, были недостаточно репрезентативны (табл.4).

Таблица 4.

Частота выделения (%) Candida spp., не относящихся к С albicans, у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий (2002-2004 гг.)

авторы и год публикаций кол-во изолятов % не-albicans видов

В.И.Кисина 2002 116 23

S. Corsello, et al. 2003 77 23

L.M.Linharesetal. 2003 364 13

A.C. Анкирская и др. 2004 495 14

Т. П. Захарова 2004 30 63

S. Asticcioli et al. 2004 13 69

J.D. Sobel et al. 2004 427 8

Результаты нашего исследования соотносятся с результатами других многоцентровых исследований, в ко торых частота выделения из гениталий Candida spp., не относящихся к виду С. albicans, составляет не более 8-15% [4,10]. Большинство возбудителей ХРКГ (92%) оказались чувствительными к флуконазолу; 98% изолятов С. albicans, выделенных от больных с ХРКГ, также обладали высокой чувствительностью к Этому препарату. Только 1,5% культур С. albicans оказались резистентными к флуконазолу. Следовательно, флуконазол по-прежнему является препаратом выбора для лечения ХРКГ у женщин, о чем пишут и другие авторы [2,6,9,10]. Вместе с тем, следует отметить, что среди возбудителей ХРКГ, не относящихся к виду С. albicans, количество изолятов, резистентных к флуконазолу, составило 42%, то есть почти половину всех полученных культур. В этих случаях можно предположить, что предшествующая адекватная ан-тимикотическая терапия могла быть неэффективной, в основном, в связи с особенностями возбудителя.

Нам удалось показать статистически достоверные особенности клинического течения ХРКГ, обусловленного видами Candida, spp., не относящимися к С. albicans. К ним относятся: возраст больных старше 36 лет, частые рецидивы (8 и более эпизодов обострения в год), длительность заболевания более трех лет. Это может быть важным при планировании диагностических мероприятий. Для таких пациенток считаем необходимым проведение культурального исследования с обязательной видовой идентификацией выделенного возбудителя и определением его чувствительности к антимикотическим препаратам.

Вопрос о причинах рецидивирующего течения кандидоза гениталий у женщин остается спорным. В большинстве случаев, как показано в нашем исследовании, частые рецидивы не могут быть объяснены устойчивостью микроорганизмов к этиотропной терапии. В некоторых публикациях показано, что ХРКГ часто отмечают у молодых женщин без видимых факторов риска [2,5]. Нам не удалось установить четкую связь между наличием генитальной и экс-трагенитальной патологии и формированием ХРКГ. Возможно, существенное значение имеют некоторые особенности макроорганизма, в частности, врожденные качества эпителиальных клеток слизистой оболочки влагалища, их способность к экспрессии

А100%

93

42

зуд

38

46

97

75

жжение

выделения

отек

45

37

леикоцитоз в отделяемом влагалища (более 30 в поле зрения)

Q группа А (ХРКГ, обусловленный С albicans)

|_I группа В (ХРКГ, обусловленный другими видами Candida)

Рис. 1. Показатели клинико-лабораторных данных в группах А и В больных ХРКГ (р>0,05)

36

26

* среднии возраст

43

13

среднее ^средняя длитель-

количество реци- ность заболевания

дивов в год (мес.)

|_] группа А (ХРКГ, обусловленный С. albicans)

[_J группа В (ХРКГ, обусловленный другими видами Candida)

Рис. 2. Показатели анамнестических данных в группах А и В больных ХРКГ (* р <0,05).

8

4

0

7

цитокинов, хемокинов, маркеров апоптоза. Именно особенности иммуногенеза при кандидозе гениталий являются причиной его последующего хронического рецидивирующего течения [11,12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий у женщин основным возбудителем по-прежнему остается Candida albicans (85%), другие

виды Candida встречаются у 15% больных. Большинство возбудителей (92%) чувствительно к флуконазолу. Резистентными к флуконазолу чаще остаются возбудители, не относящиеся к С. albicans, которые с достоверно большей частотой имеют место при следующих условиях: возраст больных >36 лет, длительное течение ХРКГ (более 3-х лет), частые рецидивы (>8). ‘

ЛИТЕРАТУРА

1. Кисина В.И. Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит: перспективы лечения орунгалом (итраконазолом) //Consilium medicum — Дерматология и венерология. — 2002. — Т.6, № 2. — С. 5-9.

2. Mardh P. A., Rodrigues A.G., GencN., etal. Facts and myths on recurrent vulvovaginal candidosis — a review on epidemiology, clinical manifestations, diagnosis, pathogenesis and therapy//Int J. of STD &AIDS. — 2002. — №13. — P. 522-539.

Ц Мирзабалаева A.K. Кандидоз и актиномикоз гениталий у женщин: Автореф. диск,..д-ра мед. наук. — СПб., 2002.

— 38 с.

4. Анкирская А.С., Муравьева В.В., Фурсова С.А. и др. Видовой состав и чувствительность к имидазолам и триазолам штаммов Candida, выделенных из влагалища женщин//Ж. Проблемы мед. микологии. — 2004. — Т. 6, №2 — С. 5657.

5. PatelD.A., Gillespie В., Sobel J.D. et al. Risk factors for recurrent vulvovaginal candidiasis in women receiving maintenance antifungal therapy: results of a prospective cohort study//Am. J. Obstet. Gynecol. — 2004, — Vol.190, №3, — P.644-653,

6. Pfaller M.A., Hazen K.C., Messer S. A. etal. Comparison of results of fluconazole disk diffusion testing for Candida species with results from a central reference laboratory in the ARTEMIS global antifungal surveillance program//J. Clin. Microbiol.

— 2004. — Vol. 42, №.8. — P. 3607-3612.

7. Захарова Т.П. Вульвовагинальный кандидоз. Проблемы и решения/АСопвШит medicum. Экстравыпуск. — Симпозиум «Микозы. Рациональная фармакотерапия» — 2004. — С, 10-14.

8. Astkcioli S., Migliavacca R., Nucleo E., et al. Reccurent vulvovaginal candidiasis: prevalens antifungal susceptibility patterns and genotyping of different species/ /Clin. Microbial, and Infect. — 2004. — Vol.10, Suppl.3, — P. 266.

9. Sobel J.D., Zervos М., Reed B.D. et al. Fluconasole susceptibility of vaginal isolates obtained from women with complicated Cand vaginitis: clinical implications//Antimicrob. Agents Chemother. — 2003. — T.47, №1. — P. 34-38.

10. Sobel J.D., Wiesenfeld H.C., Martens M. et al. Maitenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis//N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol.351, №.9. — P. 876-883.

11. Шабашова H.B., Фролова. E.B. Особенности иммунитета слизистых оболочек полости рта и женской половой сферы при кандидозе//Ж.. Проблемы мед. микологии. — 2005, — Т.7, № 2. — С. 70.

12. Fidel Jr., Barrouse М., Espinosa Т. et al. An intravaginal live Candida challenge humans leads to new hypotheses for immunopathogenesis of vulvovaginal candidiasis//Infect Immun. — 2004. •— T.72, №5. — P.2939-2946.

Поступила в редакцию журнала 05.09.2005 Рецензент: Блинов Н. П.