CC BY
47О проблеме резистентности
рецидивирующего вульвовагинального кандидоза
Ю.В.Долго-Сабурова1, А.К.Мирзабалаева2, Н.Н.Климко2 1Микологическая клиника НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.ИМечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; 2Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург
Резюме
В статье представлены результаты проспективного клинического исследования чувствительности возбудителей рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (РВВК) к флуконазолу in vitro. За период с 2003 по 2013 г. обследованы 1155 больных. Основными возбудителями в 88% случаев являются Candida albicans. Причиной РВВК у 12% больных были 11 видов C. не-albicans, среди которых преобладали Candida glabrata (3,6%), Candida krusei (2,0%) и Candida parapsilosis (1,8%). К флуконазолу in vitro оказались чувствительными 94% возбудителей РВВК. Среди изолятов Candida albicans чувствительность к флуконазолу in vitro составила 98,8%. Частота выделения штаммов C. не-albicans, чувствительных к флуконазолу, составила 53%.
Ключевые слова:рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз, флуконазол,резистентность, чувствительность к флуконазолу.
On the resistant pathogens problem of the recurrent vulvovaginal candidiasis
YuVDolgo-Saburova, AKMirzabalaeva, NNKlimko
Summary
The article presents the results of a prospective clinical study of susceptibility of recurrent vulvovaginal candidiasis (RVVC) to fluconazole in vitro. During the period from 2003 to 2013 1155 patients were examined. Major causative agent in 88% of cases is Candida albicans. The RVVK cause in 12% of patients were 11 species of C. not-albicans, which are dominated by Candida glabrata (3,6%), Candida krusei (2,0%) and Candida parapsilosis (1,8%). Fluconazole in vitro was susceptible to pathogens RVVK 94%. Among the isolates of C. albicans, susceptibility to fluconazole in vitro was 98,8%. Secretion frequency of C. not-albicans strains, sensitive to fluconazole was 53%.
Key words: recurrent vulvovaginal candidiasis, fluconazole resistance, susceptibility to fluconazole. Сведения об авторах
Долго-Сабурова Юлия Владимировна - канд. мед. наук, врач акушер-гинеколог микологической клиники НИИ медицинской микологии им. ПНКашкина ГБОУ ВПО СЗГМУим. ИИМечникова. E-mail: [email protected]
Мирзабалаева Анна Курбановна - д-р мед. наук, проф. каф. клин. микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. ИИМечникова Климко Николай Николаевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. ИИМечникова
возбудителей
Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (РВВК), который встречается у 5-8% женщин детородного возраста, представляет важную медицинскую проблему [1-3]. Частые рецидивы (не менее 4 в течение года) нарушают качество жизни больных РВВК. Хотя предлагаемые схемы профилактического применения ан-тимикотических препаратов позволяют избегать рецидивов вульвовагинального кандидоза (ВВК) более чем у 90% пациенток, сохраняется устойчивая тенденция к возобновлению РВВК после окончания предписанного курса лечения. По данным некоторых авторов, у 57% больных отмечены повторные рецидивы ВВК в течение 6-12 мес после отмены профилактического лечения [4, 5].
Механизмы рецидивирования ВВК до настоящего момента широко обсуждаются. Большинство исследователей считают, что в основе частых рецидивов ВВК лежит недостаточность факторов локального иммунитета вагинального эпителия, обусловленная либо врожденными особенностями эпителиоцитов, либо адаптивной иммунной дисфункцией [6-8].
Существует мнение, что возобновление рецидивов ВВК связано с формированием резистентности Candida albicans к азоловым препаратам, в частности к флуконазолу, а также с селекцией штаммов C. не-albicans, резистентных к флуконазолу, таких как Candida krusei и Candida glabrata [5. 9, 10].
По результатам глобального международного многоцентрового проспективного исследования ARTEMIS Disk в 2003-2008 гг. в России 97% возбудителей ВВК были чувствительны к флуконазолу in vitro. В это исследование
включали как больных неосложненным (острым) ВВК (преимущественно), так и больных РВВК [11].
В то же время сведения о чувствительности к флуконазолу возбудителей РВВК остаются противоречивыми. Частота резистентности Candida spp., выделенных от больных РВВК, к азоловым антимикотикам in vitro варьирует от 3 до 35% [5, 10, 12]. По данным исследования, проведенного в 2003-2006 гг. авторами настоящей статьи, резистентными к флуконазолу были 12% всех возбудителей РВВК [13].
Для оценки вероятных изменений этиологии РВВК с января 2007 г. по март 2013 г. в микологической клинике НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Минздрава России (г. Санкт-Петербург) было проведено проспективное сравнительное клиническое исследование.
Цель исследования - определить виды возбудителей РВВК и оценить чувствительность выделенных возбудителей к флуконазолу in vitro.
Материалы и методы
Обследованы 904 больных РВВК в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 29,3±6,5 года) с длительностью заболевания от 6 мес до 20 лет (в среднем 5,8±4,7 года), с частотой рецидивов от 4 до 12 в течение 1 года (в среднем 7,4±3,8). В качестве группы сравнения была использована группа «исторического контроля» - 251 больная РВВК в возрасте от 17 до 70 лет (средний возраст 30,5±8,7 года), обследованная в ходе проспективного клинического исследования, выполнявшегося в НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова
Таблица 1. Фоновая и сопутствующая патология у больных РВВК в основной и контрольной группах (п=1155)
Патология Основная группа (n=904), % Группа контроля (n=251), %
Гинекологические заболевания 74 70
Урогенитальная инфекция (инфекции, передаваемые половым путем) 53 59
Экстрагенитальные заболевания 59 53
Таблица 2. Факторы, способствовавшие рецидиву РВВК у больных основной и контрольной групп (п=1155)
Факторы, способствовавшие рецидиву ВВК Основная группа (n=904), % Группа контроля (n=251), %
Антибактериальная терапия 48 51
Патология щитовидной железы 21 17
Гормональная контрацепция 10 15
Глюкокортикостероиды 5 3
Нерациональное использование гигиенических средств 2 2
Не выявлены 14 12
Таблица 3. Критерии оценки чувствительности Candida spp. к флуконазолу in vitro (протокол CLSA M44-A)
Диаметр зоны отсутствия роста грибов, мм Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл Оценка чувствительности штаммов
>19 <8 Ч
15-18 16-32 ЧДЗ
<14 >64 Р
Примечание. Здесь и далее в табл. 5-7: Ч - чувствительные; ЧДЗ - чувствительные дозозависимые; Р - резистентные.
Минздрава России с сентября 2003 г. по май 2006 г. Длительность заболевания у больных контрольной группы составила от 4 мес до 20 лет (средняя длительность 3,8±3,3 года, что достоверно ниже, чем у больных основной группы; р<0,05), частота рецидивов - от 4 до 12 в течение 1 года (в среднем 7,6±3,3).
Все пациентки были обследованы с целью выявления факторов риска, сопутствующей генитальной и экстраге-нитальной патологии с использованием стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов (табл. 1, 2). Генитальная патология (инфекции, передаваемые половым путем, хронический воспалительный процесс придатков матки, миома матки, эндометриоз, нарушения менструального цикла на фоне дисфункции гипота-ламо-гипофизарно-яичниковой системы, эктопия шейки матки) была выявлена у 97% больных основной группы и 94% контрольной группы (р>0,05). Экстрагенитальную патологию (хронический тонзиллит, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический холецистит, дисбиоз кишечника, хронический пиелонефрит, хронический цистоуретрит) выявили у 59 и 53% пациенток основной и контрольной групп соответственно (р>0,05). Длительные и повторные курсы антибактериальной терапии для лечения генитальной и экстра-генитальной патологии, инфекций, передаваемых половым путем, отмечены у больных основной и контрольной групп в 48 и 51% случаев (р>0,05). Антибактериальная терапия - самая частая причина рецидивов ВВК. Патологию щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, гиперплазия щитовидной железы со снижением ее функции) выявили у 21 и 17% больных основной и контрольной групп соответственно (р>0,05).
Таким образом, характер фоновой и сопутствующей патологии у больных основной и контрольной групп не имел статистически значимых отличий.
Диагноз ВВК был установлен на основании жалоб пациенток (зуд, жжение, выделения из половых путей, дизуриче-ские явления, диспареуния), клинических проявлений (отечность, гиперемия слизистых оболочек вульвы влагалища, экто- и эндоцервикса, губок уретры, наличие эрозий и трещин слизистых оболочек вульвы, вагины, дерматит перигенитальной области и межъягодичных складок, различающиеся по интенсивности выделения из половых путей).
Во всех случаях диагноз верифицировали на основании общепризнанных критериев: выявление почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия, мицелия при микро-
скопии нативных и окрашенных по Граму мазков, взятых из пораженных участков слизистой оболочки нижнего отдела полового тракта, и рост колоний Candida spp. в результате культурального исследования. Патологический материал из пораженных участков слизистой оболочки полового тракта засевали на среду Сабуро с последующим количественным учетом дрожжевых колоний.
Идентификацию C. albicans проводили с помощью экспресс-теста на образование ростковых трубок in vitro в сыворотке крови или с использованием хромогенной среды «Candi Select»; для определения других видов Candida были использованы тест-системы Auxacolor-2 (BIO RAD, США). Определение чувствительности всех выделенных культур грибов к флуконазолу in vitro проводили диско-диффузионным методом согласно протоколу CLSA M44-A [14]. Критерии оценки чувствительности представлены в табл. 3.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики (Statistica for Windows 6.0, StatSoft, Tulsa, Okla).
Результаты исследования
В течение десятилетнего периода (2003-2013 гг.) были обследованы 1155 больных РВВК. В результате проведенного обследования от больных основной группы в 2007-2013 гг. выделили 904 штамма Candida spp. От больных из группы «исторического контроля» в 2003-2006 гг. получили 251 штамм Candida spp. В табл. 4 представлены данные о видах возбудителей РВВК.
С 2003 по 2013 г. грибы C. albicans были возбудителями РВВК у 88% обследованных больных. В остальных случаях были выделены 11 видов C. не-albicans, самыми частыми из которых были C. glabrata и C. krusei (3,6 и 2% соответственно). Следует отметить, что у больных основной группы C. albicans вызывали РВВК достоверно чаще, чем у больных из группы «исторического контроля» (90,4% против 83,2%; p<0,05).
Результаты исследования свидетельствуют, что большинство возбудителей РВВК (94%) оказались чувствительными к флуконазолу (табл. 5). Частота выделения резистентных к флуконазолу штаммов от общего количества выделенных культур составила 3%. С такой же частотой встречались штаммы с дозозависимой чувствительностью. От больных основной группы достоверно чаще выделяли штаммы Candida spp., чувствительные к флуконазолу, чем от больных группы «исторического контроля» (95% против 88%: p<0,05).
Таблица 4. Виды возбудителей РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=1155)
Вид гриба Основная группа (n=904) Основная группа, % Группа контроля (n=251) Группа контроля, % Общая группа (n=1155) Общая группа, %
C. albicans 817 90,4* 209 83,2* 1020 88,4
C. glabrata 29 3,2 13 5,2 42 3,6
Candida parapsilosis 14 1,5 4 1,6 18 1,8
C. krusei 10 1,1 12 4,8 22 2,0
Candida guilliermondii 10 1,1 3 1,2 13 1,2
Candida tropicalis 9 1,0 1 0,4 10 0,9
Candida dubliniensis 9 1,0 - - 9 0,8
Candida kefyr 6 0,7 3 1,2 9 0,8
Candida zeylanoides - - 2 0,8 2 0,2
Candida famata - - 1 0,4 1 0,1
Candida lipolytica - - 1 0,4 1 0,1
Candida norvegensis - - 1 0,4 1 0,1
*Здесь и далее в табл. 5, 7: p<0,05.
Таблица 5. Чувствительность к флуконазолу in vitro грибов Candida spp., выделенных от больных РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=1155)
Чувствительность Candida spp. к флуконазолу in vitro Основная группа (n=904), % Группа контроля (n=251), % Общая группа (n=1155), %
Ч 95* 88* 94
ЧДЗ 3 4 3
Р 2* 8* 3
Таблица 6. Чувствительность к флуконазолу in vitro C. albicans, выделенных от больных РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=1020)
Оценка чувствительности Основная группа (n=817), % Группа контроля (n=209), % Общая группа (n=1020), %
Ч 98,9 98,5 98,8
ЧДЗ 0,7 0,5 0,7
Р 0,4 1 0,5
Таблица 7. Чувствительность к флуконазолу in vitro C. не-albicans, выделенных от больных РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=129)
Оценка чувствительности Основная группа (n=87), % Группа контроля (n=42), % Общая группа (n=129), %
Ч 60* 38* 53
ЧДЗ 22 21 22
Р 18* 41* 25
Среди изолятов C. albicans, полученных от больных как основной, так и контрольной групп, 99% оказались чувствительными к флуконазолу (табл. 6).
В целом частота резистентности C. albicans к флуконазолу in vitro за десятилетний период составила всего 0,5% (6 изолятов).
Всего с 2003 по 2013 г. выделено 129 изолятов C. не--albicans, измененная чувствительность к флуконазолу (ЧДЗ и Р) отмечена у 47% штаммов (табл. 7). Частота выявления штаммов с дозозависимой чувствительностью не менялась на протяжении 10 лет и составила 22% (22 и 21% в основной и контрольной группах соответственно; p>0,05). Частота резистентности к флуконазолу среди штаммов C. не-albicans в целом составила 25%. При этом среди возбудителей, выделенных от больных основной группы, резистентность к флуконазолу in vitro выявляли достоверно реже, чем в группе «исторического контроля» (18% против 41%; p<0,05); см. табл. 5.
Обсуждение полученных результатов
РВВК - распространенное заболевание, которым страдают в основном женщины репродуктивного возраста. Частые рецидивы вульвовагинита существенным образом влияют на качество жизни этих женщин. Широко внедренные в клиническую практику схемы длительного профилактического применения антимикотических препаратов позволяют не только избегать обострений заболевания во время приема антимикотиков, но и способствуют удлинению периода ремиссии после прекращения предписанного курса лечения [1, 4, 15].
В настоящее время препаратом 1-й линии для лечения РВВК является флуконазол, который рекомендуют применять в два этапа. Первый этап - купирование рецидива. С этой целью назначают 150 мг флуконазола внутрь троекратно с интервалом в 72 ч. Второй этап - 150 мг флуконазола еженедельно в течение не менее 6 мес. Эта схема зарекомендовала себя как эффективный, безопасный и удобный метод купирования и профилактики рецидивов РВВК. Большинство многоцентровых исследований по эффективности лечения РВВК проводили с применением оригинального препарата Дифлюкан [2, 3, 16-22].
В то же время проблема возобновления рецидивов после прекращения применения антимикотиков до сих пор не решена [4, 6, 23, 24]. Кроме того, широкое применение супрессивной антимикотической терапии вызывает беспокойство некоторых практических врачей в основном из-за возможности появления резистентных к флуконазолу штаммов Candida spp. Эта точка зрения подкрепляется тем фактом, что в последние годы среди возбудителей инвазив-ного кандидоза, выделенных из крови больных многопрофильных стационаров и отделений интенсивной терапии, частота резистентности к флуконазолу составила 22-50% [21, 25].
Результаты исследования, изложенные выше, доказывают, что за последнее десятилетие этиология РВВК не претерпела существенных изменений. Возбудителем РВВК в подавляющем большинстве случаев являлся вид C. albicans - 88%. В 2007-2013 гг. C. albicans выделяли от больных РВВК достоверно чаще, чем в 2003-2006 гг. (90% против 83%; p<0,05). Таким образом, основным возбудителем
Чтобы сделать НАДЕЖНОЕ решение1 доступным!
СКОРАЯ помощь
При неосложненном ВВК (впервые возникший эпизод или число рецидивов менее 4-х за 12 месяцев)
ДИФЛЮКАН
I кяпсупа
1 капсула
Однократно2
ЗАБЫТЬ О РЕЦИДИВАХ
При осложненном рецидивирующем ВВК (4 и более рецидивов за 12 месяцев)
ДИФЛЮКАН i
150 мг
* капсулы
3 капсулы
Первая неделя лечения
+ 24 капсулы
в течение 6 месяцев3
I
Научный подходИШВЮ К ЛЕЧЕНИЮ МОЛОЧНИЦЫ
Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорейшн»: 123317, г. Москва, Пресненская наб., 10. Тел.: +7 (495) 287-50-00
1. Sobel et al. Maintenance Fluconazole Therapy for Recurrent Vulvovaginal Candidiasis N. Engl. J. Med. 2004; 351: 876-883.
2. Sherrard J., Donders G., White D. European (IUSTI/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge, International Journal of STD & AIDS 2011; 22:421-429
3. Kimberly A. Workowski et al. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, MMWR 2010, 59 (RR12); 1-110, available at http://www.cdc.gov/mmwr
Краткая информация по применению препарата Дифлюкан®.
Дифлюкан® (флуконазол). Форма выпуска: капсулы по 150 мг. Фармакотерапевтическая группа: противогрибковые средства.
Показания к применению: генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза; кандидозный баланит.
Противопоказания: повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам; одновременный прием терфенадина в дозе более 400 мг/суг, препаратов, увеличивающих интервал QT и метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4; непереносимость галактозы; детский возраст до 3 лет (для капсул). С осторожностью: нарушение функции печени, почек; появление сыпи; одновременное применение терфенадина в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния. При беременности приема флуконазол а следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. В период грудного вскармливания назначение флуконазол а не рекомендуется.
Способ применения и дозы: Взрослым при вагинальном кандидозе- однократно в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов- в дозе 150 мг 1 раз/нед. Длительность терапии определяют индивидуально (как правило, 6 мес). При баланите, вызванном Candida-однокрэтно в дозе 150 мг. Побочное действие: головная боль, головокружение, судороги, изменение вкуса, боль в животе, диспепсия, нарушение функции печени, гепатит, желтуха, сыпь, алопеция, эксфолиативные кожные заболевания, лейкопения, тромбоцитопения.
Перед применением препарата Дифлюкан® следует тщательно ознакомиться с Инструкцией по медицинскому применению* •Инструкция по медицинскому применению препарата Дифлюкан (РУ П№013546/02 от 02.07.12)
РВВК по-прежнему остается C. albicans, причем значение этого возбудителя не только не уменьшилось, но и возросло. Эти данные сопоставимы с результатами многоцентровых исследований, проведенных в последнее десятилетие [2, 4, 11, 12].
Результаты определения чувствительности возбудителей РВВК к флуконазолу in vitro свидетельствуют, что 94% из них оказались чувствительными к флуконазолу. В подавляющем количестве случаев (98,8%) изоляты C. albicans, выделенные от больных РВВК, обладали высокой чувствительностью к этому препарату. Только 0,5% культур C. albi-cans оказались резистентными к флуконазолу. Это доказывает, что флуконазол по-прежнему является препаратом выбора для купирования и профилактики обострений РВВК у женщин. Вместе с тем следует отметить, что среди C. не-albicans чувствительность к флуконазолу отмечена в 53% случаев, а частота выделения резистентных к флуконазолу штаммов составила 25%.
Частота выделения чувствительных к флуконазолу штаммов Candida spp. в основной группе была достоверно выше, чем в группе «исторического контроля» (95% против 88%; p<0,05). Частота резистентности к флуконазолу среди C. не-albicans, выделенных от больных основной группы, достоверно ниже частоты резистентности к флуконазолу у больных из группы «исторического контроля» (18% против 41%; p<0,05).
Таким образом, за последнее десятилетие частота выявления C. не-albicans, в том числе резистентных к флуко-назолу in vitro, достоверно уменьшилась. Это позволяет утверждать, что назначение флуконазола для купирования и профилактики рецидивов кандидозного вульвовагинита является эффективным, удобным и безопасным методом лечения РВВК.
Следует отметить, что во всех случаях режим поддерживающей антимикотической терапии необходимо сочетать с патогенетическим лечением РВВК, направленным на коррекцию имеющейся у пациенток фоновой генитальной и экстрагенитальной патологии (максимальная компенсация сахарного диабета, дисфункции щитовидной железы, устранение абсолютной или относительной гиперэстроге-нии, обусловленной гинекологическими заболеваниями). Важным моментом является индивидуальный подход к выбору адекватных методов контрацепции, учитывающий перенесенную генитальную инфекцию и наличие хронических воспалительных и гормонозависимых заболеваний половых органов [1, 13, 15, 22].
Однако не всегда удается выявить предрасполагающий фактор развития рецидива или провести его эффективную коррекцию, в связи с чем этиотропная терапия РВВК в настоящее время является единственной возможностью достичь длительной ремиссии заболевания и улучшить качество жизни больных.
Современные исследования, посвященные изучению патогенетических аспектов, свидетельствуют, что причиной рецидивирующего течения заболевания является генетически детерминированное нарушение механизмов противо-инфекционной резистентности на уровне вагинального эпителия [6, 7].
Выводы
Анализ этиологии РВВК у обследованных в последнее десятилетие 1155 больных позволил сделать следующие выводы.
1. Основным возбудителем РВВК является C. albicans (88%).
2. К флуконазолу in vitro чувствительны 94% возбудителей РВВК.
3. Флуконазол является препаратом выбора для лечения РВВК.
Литература
1. Мирзабалаева АК., Климко НН. Диагностика и лечение кандидоза половых органов у женщин, девочек и подростков. Учебное пособие. СПб., 2009.
2. Mardh P-A VVC/RVVC-epidemiology, diagnosis and therapy. Research and clinicalpractic Abstracts of the 20th European Congress of Obstetrics and Ginaecology. Acta obstetrica eginecologia Portuguesa 2008; Suppl. 1.
3. Mendling W. Guideline vulvovaginal candidosis of the german society for gynecology and obstetrics, the working group for infections and infectim-mynology in gynecology and obstetrics. Mucoses 2012; 55 (Suppl. 3): 1-13.
4. Sobel JD. Management of recurrent vulvovaginal candidiasis: unresolved issues. Curr¡nfect DisRep 2006; 8 (6): 481-6.
5. Ventolini G, Baggish MS, Walsh PM. Vulvovaginal candidiasis from non-albicans species: retrospective study of recurrence rate after fluconazole therapy. J Reprod Med 2006; 51 (6): 475-8.
6. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р. и др. Комплексное лечение хронического рецидивирующего вульвовагинального канди-доза с применением интерферона. Сборник тезисов Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлини-ческая практика: проблемы и перспективы».М., 2011; с. 310-2.
7. Фофанова ИЮ. Возможности регуляции микрофлоры влагалища. Фарматека. 2011; 11: 69-72.
8. Шабашова НВ. Грибы и иммунитет (проблемы взаимоотношения грибов и макроорганизма-хозяина: от персистенции до инвазии). СПб.: Изд-во СПбМАПО, 2008.
9. Marchaim D, Lemanek L, Bheemreddy S et al. Fluconazole-resistant Candida albicans vulvovaginitis. Obstet Gynecol 2012; 120 (6): 1407-14.
10. Yuan XR, LiHW, Yuan L, Fan LZ. Analysis of the diagnosis and treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis in 80 cases [Article in Chinese]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2010; 30 (10): 2413-4,2416.
11. Веселов АВ, Климко НН, Кречикова ОИ. и др. ¡n vitro флуконазола и вориконазола в отношении более 10 000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России. Микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008; 10 (4): 345-54.
12. Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL et al. Resultsfrom the Artemis Disk global antifungal surveillance study, 1997 to 2007:10,5-year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by clsi standardized disk diffusionJ Clin Microbiol 2010;48 (4): 1366-77.
13. Долго-Сабурова ЮВ. Клинико-лабораторные особенности хронического рецидивирующего кандидоза гениталий у женщин. Ав-тореф. дис.... канд.мед. наук. СПб., 2006.
14. Рауш Е.Р., Выборнова ИВ, Шагдилеева ЕВ. и др. Определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидоза к флукона-золу и вориконазолу по международным стандартам. Проблемы медицинскоймикологии. 2013; 15 (1): 60-3.
15. Соловьева А.В., Плаксина Н.Д., Сильвестрова Г.А. Вульвовагиналь-ный кандидоз: как избежать рецидивов. Клиническая лекция. Под ред. В.Е.Радзинского. М.: Status Praesens, 2013.
16. Прилепская ВН. Вульвовагинальный кандидоз: новые критерии и международные рекомендации врача-клинициста, основанные на принципах доказательной медицины. ДокторРу. 2011; 9: 18-23.
17. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, ЮББелоусова, СНКозлова. М., 2007.
18. PappasPG, RexJ, Sobel JD et al. Clinical¡nfectionis Diseases. Guidelines for Treatment of Candidiasis 2011; 48:503-35.
19. Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009.48European (¡UST/WHO). Guideline on the Management ofVaginal Discharge, 2011.
20. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. М.: Деловой экспресс, 2012.
21. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп.М: ВиДжиГрупп, 2008.
22. Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин: клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов. М: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
23. Хамошина ИБ. Вульвовагинальный кандидоз: вопросы и ответы. StatusPraesens 2011; 9:26-30.
24. Mendling W. Chronically recurrent vulvovaginal candidosis-problems and chances Abstracts of the 18th Congress of the International Society for Human and Animal Mycology, 11-15 June, 2012 Berlin, Germany. Mycoses 2012; 55 (Suppl. 4): 37.
25. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские национальные рекомендации. Под ред. ННКлимко.М, 2010.
