CC BY
25
Клинико-лабораторная характеристика
✓ V V
больных системном склеродермией, позитивных по антителам к рибонуклеопротеину
Шаяхметова Р.У., Ананьева Л.П., Конева ОА,
Старовойтова М.Н., Десинова О.В., Овсянникова О.Б., Гарзанова Л.А.
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Moscow, Russia
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Контакты:
Рушана Ульфатовна
Шаяхметова;
Contact:
Rushana
Shayakhmetova;
Поступила 23.01.19
Среди пациентов, соответствующих критериям системной склеродермии (ССД), имеется подгруппа больных, у которых не выявляются специфичные для ССД антиядерные антитела, но имеются антитела к рибонуклеопротеину (анти-ШРНП). Клиническое значение этого вида антиядерных антител при ССД не ясно. Наличие анти-и1РНП представляет большой интерес, так как они не только присутствуют при других ревматических заболеваниях, но и рассматриваются как маркер смешанного заболевания соединительной ткани. Цель исследования — выявить частоту анти-ШРНП у больных ССД и дать клиническую и лабораторную характеристику больных, позитивных по этим антителам.
Материал и методы. Обследовано 330 больных, соответствующих критериям ССД (ACR/EULAR 2013), наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в период с 2012 по 2017 г. Анти-ШРНП определялись иммуноферментным методом (референсные значения 0—25 Ед/мл).
Результаты и обсуждение. Анти-ШРНП обнаружены у 65 (19,7%) больных ССД (85% были высокопозитивными, 15% — низкопозитивными). Группа включала 8 мужчин и 57 женщин, средний возраст — 46+14 лет. Давность болезни составила 11+7,9 года. Поражение кожи было минимальным, 59 (91%) больных имели лимитированную форму болезни с наличием отека кистей (склередема) в 40% и склеродактилии — в 60% случаев. Феномен Рейно присутствовал у всех больных. В половине случаев наблюдались периферические ишемические нарушения: дигитальные рубчики и/или язвочки (43%), а также некрозы и язвы других локализаций, которые встречались относительно редко (8%). Интерстициальное поражение легких (ИПЛ) было обнаружено в 63% случаев. Повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) >40 мм рт. ст. по данным эхокар-диографии (ЭхоКГ) выявлено в 26% случаев и преимущественно ассоциировалось с наличием ИПЛ, у трех больных была подтверждена легочная артериальная гипертензия. Поражение пищевода было обнаружено у 61% пациентов. У трети больных имелись признаки склеродермической кардиопатии. Особенностью группы являлось частое поражение опорно-двигательного аппарата: суставов (артралгии и/или синовиты в 65% случаев) и мышц (миопатия слабой или умеренной степени выраженности у 43% больных). Нередко повышались СОЭ и уровень С-реактивного белка. Частым было сочетание с синдромом Шегрена (у трети больных). Не было зафиксировано ни одного случая склеродермической почки, средние показатели функции почек были в пределах нормальных величин, однако у 17% больных скорость клубочковой фильтрации была ниже 80 мл/мин/м2. Все больные были позитивны по антинуклеарному фактору (Hep-2), кроме того, выявлялись ревматоидный фактор (22%), антитела к Ro/SS-A (41%), La/SS-B (18%), двуспиральной ДНК (42%), Scl70 (7%), ан-тицентромерным антителам (9%); 39 из 55 (71%) высокопозитивных по анти-ШРНП больных соответствовали критериям смешанного заболевания соединительной ткани, предложенным R. Kasukawa и соавт. (1987). Заключение. Проведенное исследование позволяет обсуждать наличие особого фенотипа ССД, отличающегося своеобразными клиническими проявлениями на фоне гиперпродукции анти-ШРНП. Ключевые слова: системная склеродермия; антитела к рибонуклеопротеину (анти-ШРНП). Для ссылки: Шаяхметова РУ, Ананьева ЛП, Конева ОА и др. Клинико-лабораторная характеристика больных системной склеродермией, позитивных по антителам к рибонуклеопротеину. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):539-544.
CLINICAL AND LABORATORY CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS POSITIVE FOR ANTI-RIBONUCLEOPROTEIN ANTIBODIES Shayakhmetova R.U., Ananyeva L.P., Koneva O.A., Starovoitova M.N., Desinova O.V., Ovsyannikova O.B., Garzanova L.A.
Among the patients fulfilling the criteria for systemic sclerosis (SS), there is a subgroup without SS-specific antinuclear antibodies, but positive for anti-ribonucleoprotein (anti-U1 RNP) antibodies. The clinical significance of this type of antinuclear antibodies in SS is not clear. The presence of anti-U1 RNP antibodies is of great interest, since they are not only present in other rheumatic diseases, but are also considered as a marker for mixed connective tissue disease. Objective: to reveal the frequency of anti-UlRNP antibodies in patients with SS and to provide the clinical and laboratory characteristics of patients positive for these antibodies.
Subjects and methods. 330 patients who fulfilled the 2013 ACR/EULAR criteria for SS and had been followed at the V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology from 2012 to 2017 were included. Anti-Ul RNP were determined by enzyme immunoassay (reference values: 0—25 U/ml).
Results and discussion. Anti-U1RNP were detected in 65 (19.7%) patients with SS (85% of patients were highly positive; 15% were low-positive). The group included 8 men and 57 women; their mean age was 46±14 years. The disease duration was 11±7.9 years. Skin lesions were minimal; 59 (91%) patients had a limited form of the disease with swelling in the hands (scleredema) in 40% of cases and sclerodactyly in 60%. Raynaud's phenomenon was present in all the patients. One-half of the cases were observed to have peripheral ischemic disorders: digital scars and/or sores (43%), as well as necroses and ulcers of other sites, which were relatively rare (8%). Interstitial lung disease (ILD) was identified in 63% of cases. Elevated pulmonary artery systolic pressure (PASP) >40 mm Hg, as shown by echocardiography, was detected in 26% of cases and was associated mainly with the presence of ILD; pulmonary arterial hypertension was confirmed in three patients. Esophageal lesions were found in 61% of patients. One-third of patients had signs of scleroderma cardiopathy. The feature of the group was the common involvement of the locomotor system: joints with arthral-
gia and/or synovitis in 65% and muscles with mild and moderate myopathy in 43%. Erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein levels were frequently elevated. The concurrence with Sjo gren's syndrome was common (in one-third of patients). None case of scleroderma renal disease was recorded; the mean values of kidney function were within the normal range; however, the glomerular filtration rate was lower than 80 ml/min/m2 in 17% of patients. All the patients were positive for antinuclear factor (HEp-2); in addition, there was rheumatoid factor (22%), antibodies against Ro/SS-A (41%), La/SS-B (18%), double-stranded DNA (42%), Scl70 (7%), and anticentromere antibodies (9%); 39 out of the 55 (71%) patients who were highly anti-U1 RNP-positive fulfilled the mixed connective tissue disease criteria proposed by R. Kasukawa et al. (1987).
Conclusion. The investigation allows one to discuss of the presence of a special phenotype of SS, which is characterized by peculiar clinical manifestations in the presence of anti-U1 RNP overproduction.
Keywords: systemic sclerosis; anti-ribonucleoprotein (anti-U1 RNP) antibodies.
For reference: Shayakhmetova RU, Ananyeva LP, Koneva OA, et al. Clinical and laboratory characteristics of patients with systemic sclerosis positive for anti-ribonucleoprotein antibodies. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(5):539-544 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2019-539-544
Системная склеродермия (ССД), или прогрессирующий системный склероз, — заболевание соединительной ткани, в основе которого лежат нарушения микроциркуляции, аутоиммунная патология и избыточное фиброзообра-зование [1].
Наличие антител (АТ) к различным аутоантигенам — характерная черта ССД [2, 3], при которой обнаруживаются как высокоспецифичные, так и неспецифические антиядерные АТ. Специфичные для ССД аутоантитела (аутоАТ) представлены гетерогенной группой АТ, реагирующих с различными компонентами ядра клетки (центромерами, топоизомеразой I, РНК-полимеразой III и др.) Существенно, что продукция определенного типа специфичных для ССД аутоАТ является эксклюзивной для каждого пациента и у одного больного редко обнаруживаются два типа таких аутоАТ и более. Доминирующий тип аутоАТ сохраняется на всем протяжении болезни, новые типы, как правило, не появляются [4].
Наиболее подробно описаны субтипы ССД, позитивные по антителам к топоизомеразе 1 (анти-8сГ70), анти-центромерным антителам (АЦА) и антителам к РНК-по-лимеразе III (анти-РНКПШ), встречающиеся более чем у 80% всех больных ССД [3]. Наличие анти-8сГ70 (частота 10—40%) ассоциируется с диффузной формой болезни и высоким риском развития интерстициального поражения легких (ИПЛ), в то время как АЦА (частота 16—39%) чаще встречаются при лимитированной форме и ассоциируются с повышенным риском развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Для пациентов с гиперпродукцией анти-РНКПШ характерны быстрое прогрессирова-ние уплотнения кожи и наиболее высокий риск развития склеродермического почечного криза [5], сопровождающегося высокой смертностью, а также ассоциация с онко-патологией [6, 7].
Среди пациентов, соответствующих классификационным критериям ССД и не имеющих специфичных для ССД антиядерных АТ (несмотря на присутствие антинук-леарного фактора — АНФ), существует подгруппа больных, позитивных по АТ к Ш-рибонуклеопротеину (анти-и1РНП), частота выявления которых варьирует от 5 до 30% [8-16].
Не являясь строго специфичными для ССД, анти-и1РНП встречаются и при других ревматических заболеваниях (РЗ): системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА), полимиозите/дерматомиозите (ПМ/ДМ) [17-22]. Так, при СКВ анти-ШРНП выявляются в 13-40% случаев и ассоциируются с более мягким течением заболевания [23-25], при ДМ/ПМ анти-ШРНП встречаются у 15% больных и ассоциируются с феноменом Рейно, артритом, склеродактилией и хорошим ответом на глюкокортикоиды (ГК) [26]. При РА позитивность по ан-
ти-ШРНП встречается редко (в 3% случаев) [27]. Особенности течения системного иммуновоспалительного заболевания у пациентов с гиперпродукцией анти-ШРНП послужили основанием для создания гипотезы о смешанном заболевании соединительной ткани (СЗСТ), а высокий титр анти-ШРНП было предложено считать иммунологическим маркером этой болезни [28]. Имеющиеся данные об особенностях больных, позитивных по анти-ШРНП, в частности, более благоприятные течение и прогноз заболевания по сравнению с анти-ШРНП-негативными пациентами, хороший ответ на терапию ГК [29, 30], позволяют предположить, что наличие этих аутоАТ является маркером особого варианта ССД и указывает на необходимость более детального изучения этой группы больных.
Целью данной работы было изучить частоту анти-ШРНП при ССД, дать клиническую и лабораторную характеристику больных, позитивных по этим АТ.
Материал и методы
В исследование вошли 330 больных, удовлетворяющих критериям ССД [31] и госпитализированных в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в период с 2012 по 2017 г.
При осмотре больных оценивалось поражение кожи (уплотнение с определением кожного счета по модифицированной методике Rodnan [32], наличие отека кистей, кожных сыпей), сосудов (феномен Рейно, дигитальные рубчики, язвочки, язвы других локализаций), суставов (артралгии/синовиты), мышц (мышечные боли, мышечная сила, определявшаяся с использованием мануального мышечного тестирования - ММТ8, IMACS FORM 04) [33]. Всем пациентам проводилось стандартное лечение согласно клиническим рекомендациям, принятым в Российской Федерации.
Инструментальные методы исследования. Для выявления патологии сердца проводилась электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ). Поражение сердца диагностировали при наличии изменений по данным ЭКГ и ЭхоКГ, включая нарушения ритма (НРС) и проводимости сердца (НПС), диастолическую дисфункцию левого желудочка. Диагноз ИПЛ устанавливался по данным муль-тиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки или рентгенографии органов грудной клетки. Выполнялась также эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), капилляроскопия ногтевого ложа. По показаниям для подтверждения первично-мышечного повреждения больным проводилась электронейромиография (ЭНМГ). Катетеризация правых отделов сердца была проведена четырем больным, у троих из которых была подтверждена легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определялась по формуле CKD-EPI. Для подтверждения синдрома Шегрена (СШ) проводились
офтальмологическое исследование (тест Ширмера), консультация стоматолога (сиалометрия, при показаниях — сиалография, биопсия слюнных желез).
Лабораторные методы обследования включали: общий анализ крови, общий анализ мочи, стандартный биохимический анализ крови, определение креатинфосфокиназы (КФК), АНФ на Нер2-клетках методом непрямой реакции иммунофлюоресценции с использованием коммерческого набора реактивов Immco (США; верхняя граница нормы — ВГН - менее 1/160); анти-8с170 (ВГН 25,0 Ед/мл); АЦА (ВГН 10,0 Ед/мл); анти-ШРНП (ВГН 25,0 Ед/мл) - с помощью коммерческих наборов реактивов Orgentec (Германия). Высокопозитивным считали повышение уровня ан-ти-и1РНП >3 ВГН, низкопозитивным - <3 ВГН (>75 и <75 Ед/л соответственно).
Статистическую обработку данных проводили при помощи программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США), применялись методы описательной статистики, непараметрические методы.
Результаты
Из 330 больных ССД 65 были позитивны по анти-ШРНП (85% — высокопозитивны и 15% — низкопозитивны). Большинство из них были женского пола (соотношение женщин и мужчин 8:1), среднего возраста, с достаточно большой длительностью заболевания. Подавляющее большинство больных имели лимитированную форму болезни (табл. 1).
Таблица 1 Общая характеристика больных ССД, позитивных по анти-ШРНП (n=65)
Больные, позитивные по анти-ШРНП, имели достоверный диагноз ССД и соответствовали классификационным критериям ССД. Средняя длительность заболевания составляла около 10 лет, т. е. пациенты были обследованы в период полностью сформированной картины заболевания.
Все пациенты получали ГК. Средняя доза ГК составила 10±5 мг/сут, средняя длительность приема ГК — 6,2±5,8 года, среднее значение максимальной дозы ГК — 22,8±18 мг/сут. Иммуносупрессанты получали 55 (84%) пациентов, в том числе 21 (32%) — циклофосфан, 15 (23%) — гидроксихлорохин, 10 (15%) — метотрексат, 7 (11%) — ми-кофенолата мофетил, 3% — другие.
Частота признаков, на основании которых был установлен диагноз, представлена в табл. 2.
Несмотря на низкую частоту выявления специфичных для ССД аутоАТ, входящих в классификационные критерии, все пациенты удовлетворяли критериям ССД Американской коллегии ревматологов / Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR) 2013 г. [31]. Наиболее частыми из классификационных критериев были феномен Рейно, капилля-роскопические изменения, поражение легких; кроме того, примерно у половины пациентов выявились признаки диги-тальной ишемии (дигитальные рубчики, язвочки) и телеан-гиэктазии. Все больные имели поражение кожи кистей, однако проксимальная склеродермия наблюдалась редко.
Клиническая картина заболевания, представленная в табл. 3, была полисимптомной и включала классический спектр появлений ССД.
Как уже отмечалось выше, превалировала лимитированная форма заболевания с поражением кожи, ограниченным кистями. Феномен Рейно присутствовал у всех,
Параметр Значение
Возраст, годы, М±й 46±14 Таблица 3 Клиническая характеристика больных ССД,
позитивных по анти-ШРНП
Пол, п (%):
мужчины 8 (12) Параметры Число больных,
женщины 57 (88) n (%)
Общая длительность заболевания, годы, М±й 11±7,9 Гиперпигментация кожи 16 (24)
Срок от начала феномена Рейно, годы, М±й 10±7,5 Гелиотропная сыпь 7 (11)
Срок от первого не-Рейно признака, годы, М±й 9±7,0 Сосудистые изменения:
Форма заболевания, п (%): феномен Рейно 65 (100)
лимитированная 59 (91) дигитальные рубчики 28 (43)
диффузная 6 (9) дигитальные язвочки дигитальные некрозы 8 (12) 5 (8)
Таблица 2 Соответствие больных, другие периферические ишемические нарушения телеангиэктазии 5 (8) 32 (49)
позитивных по анти-ШРНП, Кальциноз мягких тканей
12 (18)
классификационным критериям ссд
Акроостеолиз 5 (8)
Классификационные критерии ССД Число больных, n (%) Артралгии и/или артриты (синовиты) 42 (65)
Проксимальная склеродермия 6 (9) Мышечная слабость/боли 28 (43)
Уплотнение и утолщение кожи пальцев: Снижение показателя ММТ 15 (23)
склередема 26 (40) Поражение легких:
склеродактилия 39 (60) ИПЛ 38/60 (63)
Дигитальная ишемия: ЛАГ 3 (5)
дигитальные рубчики 28 (43) DLCO <80% 51/58 (88)
дигитальные язвочки 8 (12) СДЛА >40 мм рт. ст. (по данным ЭхоКГ) 17 (26)
Телеангиэктазии 32 (49) Поражение сердца 22 (32)
Капилляроскопические изменения 63 (97) Поражение ЖКТ 56 (86)
ЛАГ или ИПЛ 42 (65) СШ 19/57 (33)
Феномен Рейно 65 (100) Повышение индекса активности (>3) 16/60 (26)
ССД-специфические АТ 10 (15) Примечание. DLCO - диффузионная способность легких, СДЛА - систоличе-
(АЦА, анти-Бс170, анти-РНКП!!!) ское давление в легочной артерии, ЖКТ- желудочно-кишечный тракт.
а различные периферические ишемические нарушения (дигитальные язвочки, рубчики, некрозы, язвы других локализаций) и телеангиэктазии — у половины больных. С высокой частотой встречалось поражение как суставов, так и мышц, проявляющееся умеренной проксимальной мышечной слабостью. Патология внутренних органов наиболее часто была представлена поражением ЖКТ и легких, у трети больных отмечалось вовлечение сердца. Не было зафиксировано ни одного случая склеродермической почки (в том числе в анамнезе), средние показатели функции почек были в пределах нормальных величин, СКФ составила в среднем 99,6+20,9 мл/мин/м2, уровень креатини-на — 65,8+17,6 мкмоль/л. Однако у 17% (11/65) больных СКФ была ниже 80 мл/мин/м2, что связано с коморбидны-ми состояниями (хроническим пиелонефритом, длительной гипертонической болезнью и др.). Следует отметить частое сочетание с СШ. При этом, несмотря на существенные иммунологические нарушения, включая повышение уровня АНФ, антител к SS-A (анти-Ro) и SS-B (анти-La), выраженность клинических проявлений сухого синдрома была слабой, и лишь у части больных присутствовали жалобы на значительную, стойкую сухость во рту и в глазах.
В табл. 4 отражены лабораторные изменения. В половине случаев отмечалось повышение СОЭ и концентрации С-реактивного белка (СРБ). Для пациентов данной группы было характерно существенное повышение уровня АНФ (Hep-2), медиана 1280 [640; 1280]. Часто выявлялись другие аутоАТ, но специфичные для ССД АЦА и анти^сГ70 обнаружены только у 10 больных (15%), в том числе у 5 пациентов — АЦА, у 4 пациентов — анти^с170 и у одного — сочетание АЦА и анти^с170. Как видно из табл. 4, часто выявлялись анти-Ro и/или анти-La, которые ассоциировались с СШ. Присутствие АТ к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК) и ревматоидного фактора (РФ) ассоциировалась с поражением суставов.
При этом анти-дсДНК, РФ, анти-Ro, анти-La чаще выявлялись у больных с высокими показателями анти-и1РНП, что может говорить о наличии перекрестного синдрома со СЗСТ В этом контексте больные обследованной группы были протестированы на соответствие диагностическим критериям СЗСТ R. Kasukawa и соавт. [34]. Оказалось, что 39 из 55 (71%) пациентов, высокопозитивных по анти-ШРНП, соответствовали критериям СЗСТ.
и была значительно выше у больных ССД/РА [36]. С близкой частотой встречались анти-ШРНП в нашей группе больных ССД (в высоком титре — у 17%). Хотя пациенты редко имели диффузную форму заболевания и специфические аутоАТ, они соответствовали классификационным критериям ССД за счет других ее характерных проявлений.
В работе V. 8Тееп и соавт. [37] и в нашем исследовании наблюдался сходный спектр клинических симптомов и синдромов, например частота сосудистых проявлений, поражения легких, сердца и почек, однако в нашей группе значительно чаще встречались суставной, мышечный синдромы и поражение ЖКТ (табл. 5).
В одной из отечественных работ анти-ШРНП встречались преимущественно у пациентов с лимитированной и перекрестной формами ССД, всего в 8,6% случаев. При этом они были обнаружены почти у каждого четвертого в группе анти-8еГ70- и АЦА-негативных пациентов, что требует дальнейшего детального изучения [38].
Таблица 4 Результаты лабораторного исследования (число больных с отклонением от нормы)
Параметр n (%)
Лейкоциты 9 (14)
СРБ/СОЭ 32 (49)
АЛТ/АСТ 8 (12)
КФК 8 (12)
АНФ (Hep-2) 65 (100)
ССД-специфические аутоАТ: 10 (15)
АЦА 6 (9)
анти^с!70 5 (7,7)
Анти-ШРНП: 65 (100)
низкопозитивные 10 (15)
высокопозитивные 55 (85)
РФ 14/63 (22)
Анти-Ro 21/51 (41)
Анти-La 8/45 (18)
Анти-дсДНК 20/48 (42)
Гипокомплементемия 8/53 (15)
Примечание. АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфе-раза, АНФ (Нер-2) - антинуклеарный фактор на Нер-2 клетках
Обсуждение
Клинические особенности больных ССД, позитивных по анти-ШРНП, изучены недостаточно. В одной из ранних отечественных работ авторы показали высокую частоту ан-ти-ШРНП при СКВ (30%) и ревматоидном васкулите (28%) и низкую — при ССД (8%) [35]. В этом исследовании была выявлена связь анти-ШРНП с феноменом Рейно, поражением мышц, СШ, отмечались скромные изменения кожи и редкое вовлечение почек. В другой отечественной работе, посвященной изучению перекрестных ("overlap"-) синдромов ССД с РА и ССД с ДМ/ПМ частота выявления анти-ШРНП составила 15%
Таблица 5 Сравнение клинической картины ССД в настоящем исследованнии и в работе V. Steen и соавт. [37]
Параметры Настоящее исследование (n=65) Исследование V. Steen и соавт. афроамериканцы европеоидная раса (n=30) (n=148)
Женщины, п (%) 57 (88) 23 (77) 122 (82)
Длительность заболевания, годы, М±й 11±7,9 3,0±6,9 3,9±5,7
Диффузная форма заболевания 6 (9) 10 (33) 29 (20)
Сосудистые изменения, п (%) 30 (46) 10 (33) 60 (40)
Поражение суставов, п (%) 42 (65) 3 (10) 21 (14)
Мышечный синдром, п (%) 28 (43) 1 (3) 4 (3)
Патология ЖКТ, п (%) 56 (86) 1/24 (4) 14/110 (13)
ИПЛ, п (%) 38/60 (63) 12/23 (52) 14/122 (11)
ЛАГ, п (%) 3 (5) 1/21 (5) 11/87 (13)
Поражение ССС, п (%) 22 (32) 4/24 (17) 20/121 (16)
Поражение почек, п (%) 0 0 4 (3)
Примечание. ССС - сердечно-сосудистая система
В нашей группе у больных также преобладала лимитированная форма ССД. Поражение кожи было минимальным, медиана кожного счета составила 2,1 [0; 3] балла из 51 возможного. Сосудистые изменения встречались часто и имели различную степень выраженности. Несмотря на то что в половине случаев имелась дигитальная ишемия (диги-тальные рубчики, язвочки), дигитальные некрозы развились у небольшого числа больных (8%). Некрозы и язвы других локализаций встречались относительно редко, но в большинстве случаев носили выраженный стойкий характер. Поражение суставов характеризовалось преимущественным вовлечением кистей, лучезапястных и коленных суставов, отсутствием эрозивного процесса по данным рентгенографии и быстрым купированием суставного синдрома после начала антиревматической терапии. У части больных поражение суставов оставалось ведущим проявлением на протяжении всего заболевания (как по данным анамнеза, так и на момент настоящего обследования). Поражение мышц преимущественно протекало бессимптомно или с минимальной активностью (незначительное снижение ММТ8, изменения на ЭНМГ). У части больных выявлялись кожные изменения, характерные для дерматомиозита (гелиотропная сыпь, пери-орбитальные отеки легкой или умеренной степени выраженности). Несмотря на преобладание лимитированной формы заболевания, для которой характерно развитие ЛАГ, она была выявлена только у 5% наших больных. Часто встречалось ИПЛ, которое сопровождалось снижением форсированной жизненной емкости легких менее 70% — у 7 и диффузионной способности легких менее 55% — у 15 пациентов. Поражение ЖКТ присутствовало у большинства больных и чаще было представлено патологией пищевода (гипотония пищевода, эзофагит, пищевод Баррета), встречались изменения кишечника. Поражение ССС отмечалось у 32% больных и проявлялось нарушением ритма и/или проводимости сердца, а также диастолической дисфункцией. У части больных имелась небольшая протеинурия, однако не зафиксировано ни одного случая склеродермической почки. Кроме того, у трети пациентов (33%) выявлен СШ с умеренно выраженными проявлениями. Только у четверти больных имелась активность заболевания (индекс активности >3), что, по-видимому, было связано с большой давностью болезни и проводившейся в большинстве случаев активной терапией.
Наряду с существенным повышением уровня АНФ, выявлялся большой спектр аутоАТ: АЦА, анти-8сГ70, анти-дсДНК, РФ, анти-Яо, анти-^, — а их присутствие ассоциировалось с особенностями клинической картины. АЦА и/или анти-8е170 обнаруживались в 15% случаев. Эти специфичные для ССД аутоАТ редко сочетались с высокими
титрами анти-ШРНП и присутствовали преимущественно у низкопозитивных по анти-ШРНП больных. Напротив, анти-дсДНК, РФ, анти-Ro, анти-La чаще определялись у высокопозитивных по анти-ШРНП больных. Позитивность по анти-дсДНК и РФ ассоциировалось с поражением суставов, по анти-Ro, анти-La — с наличием СШ, что не исключает возможности перекрестного синдрома либо СЗСТ
В нашей работе больные из исследуемой группы часто (в 71% случаев), но не всегда удовлетворяли критериям СЗСТ. Практически треть больных, несмотря на сходную картину, имели явный «склеродермический» фенотип и соответствовали только критериям ССД. Примечательно, что в предложенной недавно новой классификации ССД впервые выделяется клинический вариант под названием СЗСТ («mixed connective tissue disease») [39]. Выделение этого варианта отражает современную тенденцию группировать больных ССД не по распространенности поражения кожи, а по доминирующему типу аутоАТ. Полученные нами данные о своеобразии клинической картины заболевания у носителей анти-ШРНП обосновывают правомерность выделения соответствующего субтипа ССД.
Изучение антиядерных аутоАТ при ССД остается актуальным в связи с тем, что некоторые из них входят в классификационные критерии заболевания [31] или применяются для ранней доклинической диагностики [40], позволяют рано выделить клинико-иммунологические субтипы заболевания и, следовательно, своевременно определить тактику ведения и назначить адекватное лечение, а также являются важными предикторами исхода и выраженности висцери-тов. Наличие анти-ШРНП представляет большой интерес, так как они присутствуют при различных РЗ, и некоторые авторы считают их маркером самостоятельного заболевания (СЗСТ) либо перекрестного синдрома. Дальнейшее изучение этих АТ направлено на разработку алгоритма лечения позитивных по анти-ШРНП ревматологических больных, что позволит в более полной мере осуществить персонифицированный подход при ведении данной группы пациентов.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусева НГ. Системная склеродермия и псевдосклеродермиче-ские синдромы. Москва: Медицина; 1993 [Guseva NG. Sistemnaya sklerodermiya i psevdosklerodermicheskie sindromy [Systemic scleroderma and pseudoscleroderma syndromes]. Moscow: Meditsina; 1993 (In Russ.)].
2. Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: Predictive value for clinical evaluation and prognosis. J Dermatol. 2010;37:42-53. doi: 10.1111/j.1346-8138.2009.00762.x
3. Kuwana M. Circulating anti-nuclear antibodies in systemic sclerosis: utility in diagnosis and disease subsetting. J Nippon Med Sch. 2017;84(2):56-63. doi: 10.1272/jnms.84.56
4. Ананьева ЛП, Александрова ЕН. Аутоантитела при системной склеродермии: спектр, клинические ассоциации и прогности-
ческое значение. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):86-99 [Ananyeva LP, Aleksandrova EN. Autoantibodies in scleroderma systematica: Spectrum, clinical associations, and prognostic value. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1):86-99 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-86-99
5. Hamaguchi Y, Kodera M, Matsushita T, et al. Clinical and immunological predictors of scleroderma renal crisis for Japanese systemic sclerosis patients with anti-RNA polymerase III autoantibodies. Arthritis Rheum. 2015;67:1045-52. doi: 10.1002/art.38994
6. Moinzadeh P, Fonseca C, Hellmich M, et al. Association of anti-RNA polymerase III autoantibodies and cancer in scleroderma. Arthritis Res Ther. 2014;16:R53. doi: 10.1186/ar4486
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов ЕЛ. Современные подходы к лабораторной диагностике ревматических заболеваний: роль молекулярных и клеточных биомаркеров. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):324-38 [Aleksandrova EN, Novikov AA, Nasonov EL. Current approaches to the laboratory diagnosis of rheumatic diseases: Role of molecular and cellular biomarkers. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):324-38 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-324-338
Jung M, Baron M, Hudson M, et al. Myopathy is a poor prognostic feature in systemic sclerosis: results from the Canadian Scleroderma Research Group (CSRG) cohort. Scand J Rheumatol. 2014;43(3):217-20. doi: 10.3109/03009742.2013.868512 Hoffmann AM, Gunnarsson R, Garen T, et al. Performance of the 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Systemic Sclerosis (SSc) in Large, Well-defined Cohorts of SSc and Mixed Connective Tissue Disease. J Rheumatol. 2015;42;60-3. doi: 10.3899/jrheum.140047 Mehra S, Walker J, Patterson K, Fritzler MJ. Autoantibodies in systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2013;12:350-4. doi: 10.1016/j.autrev.2012.05.011 Graf SW, Hakendorf P, Lester S, et al. South Australian Scleroderma Register: autoantibodies aspredictive biomarkers of phenotype and outcome. Int J Rheum Dis. 2012;15:102-9. doi: 10.1111/j.1756-185X.2011.01688.x
Krzyszczak ME, Li Y, Ross SJ, et al Gender and ethnicity differences in the prevalence of scleroderma-related autoantibodies. Clin Rheumatol. 2011 0ct;30(10):1333-9. doi: 10.1007/s10067-011-1751-0
Hamaguchi Y, Hasegawa M, Fujimoto M, et al. The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol. 2008;158(3):487-95. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08392.x
Steen VD. Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2005;35:35-42. doi: 10.1016/j.semarthrit.2005.03.005 Reveille JD, Fischbach M, McNearney T, et al. Systemic sclerosis in 3 US ethnic groups: a comparison of clinical sociodemographic, serologic, and immunogenetic determinants. Semin Arthritis Rheum. 2001;30:332-46. doi: 10.1053/sarh.2001.20268 Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, et al. Clinical and prognostic associations based on serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1994;37:75-83. doi: 10.1002/art.1780370111 Vlachoyiannopoulos PG, Guials A, Tzioufas G, Moutsopoulos HM. Predominance of IgM anti-U1RNP antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Brit J Rheumatol. 1996;35:534-41. doi: 10.1093/rheumatology/35.6.534 Hoffman RW, Sharp GC, Deutscher SL. Analysis of anti-U1 RNA antibodies in patients with connective tissue disease. Association with HLA anc clinical manifestations of disease. Arthritis Rheum. 1995;38:1837-44. doi: 10.1002/art.1780381218 Brahms H, Raker VA, van Venrooij WJ, Lü hrmann R. A major, novel systemic lupus erythematosus autoantibody class recognizes the E, F, and G Sm snRNP proteins as an E-F-G complex but not in their denatured states. Arthritis Rheum. 1997;40:672-82. doi: 10.1002/art.1780400412
Van Venrooij WJ, Pruijn GJ. Ribonucleoprotein complexes as autoantigens. Curr Opin Immunol. 1995;7:819-24. doi: 10.1016/0952-7915(95)80054-9
Carpintero MF, Martinez L, Fernandez I, et al. Diagnosis and risk stratification in patients with anti-RNP autoimmunity. Lupus. 2015;0:1-10. doi: 10.1177/0961203315575586 Lokesh S, Kadavanu T, Raghupathy, et al. A Rare Case of Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) with Intricate Features of Lupus, Polymyositis and Rheumatoid Arthritis Presenting with Severe Myositis. J Clin Diagn Res. 2015 Mar;9(3):0D05-0D07. Ambrose N, Morgan TA, Galloway J, et al. Differences in disease phenotype and severity in SLE across age groups on behalf of the UK JSLE Study Group. Lupus. 2016;25:1542-50. doi: 10.1177/0961203316644333
24. Faria AC, Barcellos KS, Andrade LE. Longitudinal fluctuation of antibodies to extractable nuclear antigens in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2005;32:1267-72.
25. Hoffman IEA, Peene I, Meheus L, et al. Specific antinuclear antibodies are associated with clinical features in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2004;63:1155-8.
doi: 10.1136/ard.2003.013417
26. Koenig M, Fritzler MJ, Targoff IN, et al. Heterogeneity
of autoantibodies in 100 patients with autoimmune myositis: insights into clinical features and outcomes. Arthritis Res Ther. 2007;9:78. doi: 10.1186/ar2276
27. Smeenk RJT, Feltkamp TEW. Anti-nuclear antibodies.
In: Delves PJ, Roitt IM, eds. Encyclopedia of Immunology. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 1998. P. 125-33.
28. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, et al. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen. Am J Med. 1972;52:148-59. doi: 10.1016/0002-9343(72)90064-2
29. Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from a long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2017;19:284. doi: 10.1186/s13075-017-1494-7
30. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, et al. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30:95-111. doi: 10.1016/j.berh.2016.03.002
31. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47.
32. Brennan P, Silman A, Black C. And the UK Scleroderma Study Group. Realiability of skin score measures in scleroderma. Br J Rheum. 1992;31:457-60. doi: 10.1093/rheumatology/31.7.457
33. Kendall FP, Kendall McCreary E, Provance PG. Muscles: Testing and function. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1993. 288 p.
34. Kasukawa R, Tojo T, Miyawaki S, et al. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease.
In: Kasukawa R, Sharp GC, eds. Mixed connective tissue disease and anti-nuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division); 1987. P. 41-7.
35. Иванова СМ, Иванова ММ, Сперанский АИ. Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам при ревматических заболеваниях. Терапевтический архив. 1980;(6):59-62 [Ivanova SM, Ivanova MM, Speranskiy AI. Antibodies to extractable nuclear antigens in rheumatic diseases. Terapevticheskiy Arkhiv. 1980;(6):59-62 (In Russ.)].
36. Десинова ОВ, Старовойтова МН, Гусева ИА и др. Особенности перекрестной формы системной склеродермии с ревматоидным артритом (ССД-РА overlap-синдром). Научно-практическая ревматология. 2007;45(4):18-23 [Desinova OV, Starovoytova MN, Guseva IA, et al. Features of systemic sclerosis-rheumatoid arthritis overlap syndrome (SS-RA overlap syndrome). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2007;45(4):18-23 (In Russ.)]. doi: 10.14412/19954484-2007-18-23
37. Steen V, Domsic RT, Lucas M. A clinical and serologic comparison of African American and Caucasian patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2986-94. doi: 10.1002/art.34482
38. Старовойтова МН, Десинова ОВ, Конева ОА и др. Профиль аутоантител при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(4):418-23 [Starovoitova MN, Desinova OV, Koneva OA, et al. Profile of autoantibodies in systemic sclerosis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(4):418-23 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-418-423
39. Varga J, Wigley FM. Scleroderma - Systemic Sclerosis. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, et al, eds. Clinical Immunology: Principles and Practice. 5th ed. Elsevier; 2019. P. 743-55.
40. Bellando-Randone S, Matucci-Cerinic M. From Raynaud's phenomenon to very early diagnosis of systemic sclerosis. The VEDOSS approach. Curr Rheumatol Rev. 2013;9(4):245-8.
doi: 10.2174/157339710904140417124819
