CC BY
43
Клинико-иммунологические особенности острых кишечных инфекций у новорожденных детей
С. Н. Бениова, Е. С. Абдуллаева
ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет РОСЗДРАВА
В статье представлены результаты клинико-лабораторных исследований по изучению этиологической структуры острых кишечных инфекций (ОКИ) у 128 новорожденных доношенных детей. Выявлены особенности клинических проявлений и продукции цитокинов IL-1, IL-4, IL-10, TGF-b и sIgA в зависимости от этиологии кишечной инфекции — вирусная, бактериальная и вирус-но-бактериальная микст-инфекция.
Ключевые слова: кишечные инфекции, новорожденные, цитокины
Clinical and Immunological Features of Acute Intestinal Infections in New Born Children
S. N. Beniova, E. S. Abdullaeva
Vladivostok State Medical University, Vladivostok
The paper presents the results of clinical and laboratory studies on the etiological structure of acute intestinal infections (AII) in 128 newborn full-term infants. Peculiarities of clinical manifestations and cytokine production of IL-1, IL-4, IL-10, TGF-b and sIgA depending on the etiology of intestinal infections: viral, bacterial and mixed viral and bacterial infection are detected. Key words: intestinal infections, newborns, cytokines
Контактная информация: Абдуллаева Елена Сергеевна — очный аспирант каф. госпитальной педиатрии ВГМУ; 690078, Владивосток, пр-т Острякова, д. 27; (914) 977-27-72; [email protected] УДК 616.34-053.3
Среди инфекционных заболеваний детского возраста наиболее распространенными, после острых респираторных вирусных инфекций являются острые кишечные инфекции. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире регистрируется более 1,5 миллиардов случаев диарейных заболеваний, умирают от ОКИ и их осложнений более 5 миллионов детей. В структуре младенческой смертности среди инфекционных больных кишечные инфекции составляют от 50 до 70% [1—3].
Такие возбудители, как шигеллы, сальмонеллы, энтероин-вазивные эшерихии, редко (не более 10% случаев) являются причиной диареи у новорожденных. По мнению педиатров и неонатологов, ротавирусная инфекция занимает первое место в структуре ОКИ у детей в возрасте до 1 года, составляя в некоторых регионах до 50—80% случаев диареи [1, 4]. Вместе с тем, исследователи отмечают возрастающую роль условно-патогенной микрофлоры в развитии кишечных дисфункций у новорожденных, особенно энтеротоксигенных и энтеропа-тогенных штаммов кишечной палочки — до 30—60% случаев ОКИ у детей данного возраста [5]. Несомненно, большое значение в развитии ОКИ бактериальной этиологии у детей имеют дисбиотические процессы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), при которых происходит колонизация слизистой оболочки кишечника условно-патогенными микробами, нередко сопровождающаяся развитием инфекционного процесса [6, 7]. В периоде новорожденное^, когда начинается процесс формирования микроэкологической системы, ребенок наиболее подвержен неблагоприятным факторам и угрожаем по развитию дисбактериоза кишечника.
В настоящее время доказано влияние этиологического фактора ОКИ на особенности клинических проявлений заболевания, направленность иммунного ответа, течение и исходы болезни. Однако проблема ОКИ у новорожденных детей остается малоизученной.
Целью настоящего исследования явилось изучение кли-нико-иммунологических особенностей ОКИ у новорожденных в зависимости от вида возбудителя.
Материалы и методы исследования
Для реализации поставленной цели нами обследовано 128 доношенных детей, больных кишечными ин-
фекциями различной этиологии (49 девочек, 79 мальчиков) в возрасте до 28 дней. Все дети поступили из дома в острый период заболевания (1—3 дня), в инфекционное отделение новорожденных Детской городской клинической больницы г. Владивостока (главный врач — В. В. Антонова).
Для оценки состояния, клинической картины и тяжести заболевания нами были проведены общепринятые клинические и лабораторные методы исследования. Для определения этиологии заболевания было проведено расширенное бактериологическое исследование кала, а также исследование кала на ротавирусный антиген. На основании проведенной этиологической верификации нами было сформировано 3 группы: в первую группу вошли 20 детей с ротавирусной инфекцией, во вторую — 77 детей с ОКИ, вызванными бактериальной флорой, в третью — 31 ребенок с ротавирус-но-бактериальной микст-инфекцией. Группу контроля составили 15 условно здоровых новорожденных.
Определение цитокинов в копрофильтрате проводили в острый период (1—3 день) и на 5—7 день с момента заболевания путем иммуноферментного анализа с использованием реактивов R D Diagnostics Inc. (USA) согласно прилагаемой инструкции на анализаторе Multiscan (Финляндия). Секреторный иммуноглобулин А (sIgA) в копрофильтрате определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов Вектор БЕСТ (Россия). Обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере в операционных средах Windows XP с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. и Microsoft Excel 5.0.
Результаты и их обсуждение
По результатам проведенного исследования, бактериальная инфекция явилась причиной заболевания у 77 детей, что составило 60,2 ± 4,3% случаев от всех наблюдавшихся нами детей. Энтеробактериоз диагностирован у 51 ребенка (39,8%), стафилококковый энтероколит — в 10,2% случаев, эшерихиоз — в 6,25%, протеоз — в 3,1% и у 1 ребенка (0,8%) был выставлен диагноз клебсиеллезной инфекции. У 51 ребенка (39,8 ± 4,3%) была выявлена рота-вирусная инфекция, причем в 31 случае (24,2 ± 3,8%) она
Таблица 1. Особенности клинической картины ОКИ у новорожденных
Клинические симптомы Этиология ОКИ р
Ротавирусная п = 20 Бактериальная п = 77 Вирусно-бактериальная п = 31
Абс. ч. Р ± тр, % Абс. ч. Р ± тр, % Абс. ч. Р ± тр, % р^ P2, рэ
Симптомы интоксикации 18 90,0 ± 9,9 76 98,7 ± 1,3 29 93,5 ± 6,6 < 0,02; < 0,02; > 0,2
Диарея: 15 75,0 ± 9,9 53 68,8 ± 5,3 30 96,8 ± 3,2 > 0,5; < 0,001; < 0,02
В том числе:
в течении 1—3 дней 3 15,0 ± 8,2 40 51,9 ± 5,7 21 67,7 ± 8,4 < 0,001; > 0,05; < 0,001
в течении 4—7 дней 11 55,0 ± 11,4 13 16,9 ± 4,3 8 25,8 ± 7,9 < 0,001; > 0,2; < 0,02
свыше 7 дней 3 15,0 ± 8,2 3 3,9 ± 2,2 1 3,2 ± 3,2 > 0,1; > 0,5; < 0,05
Рвота: 8 40,0 ± 11,2 23 29,9 ± 5,2 7 22,6 ± 7,5 > 0,2; > 0,2; > 0,1
В том числе:
в течении 1 дня 5 25,0 ± 9,9 7 9,1 ± 3,3 4 12,9 ± 6,0 > 0,05; > 0,5; > 0,1
в течении 3 дней 3 15,0 ± 8,2 12 15,6 ± 4,1 3 9,7 ± 5,3 > 0,5; > 0,5; > 0,5
в течении 7 дней 4 5,2 ± 2,5
П^ы^ие ^ 2 10,0 ± 6,9 свыше 37,5 °С 4 5,2 ± 2,5 4 12,9 ± 6,0 > 0,5; > 0,1; > 0,5
Пенистый стул 3 15,0 ± 8,2 2 2,6 ± 1,8 2 6,4 ± 4,4 > 0,05;> 0,5; > 0,2
Метеоризм 2 10,0 ± 6,9 10 12,9 ± 3,8 2 6,4 ± 4,4 > 0,5; > 0,1; > 0,2
Гемоколит 0 — 3 3,9 ± 2,2 2 6,4 ± 4,4 р2>0,5
р1 — достоверность различий в 1 и 2 группах; р2 — достоверность различий в 2 и 3 группах; р3 — достоверность различий в 3 и 1 группах
протекала в виде микст-инфекции в сочетании с представителями условно-патогенной флоры, в том числе: с энтеро-бактером в 17,2% случая, с кишечной палочкой — в 3,9% больных, со стафилококком — в 1,7%, с клебсиеллой — в 0,8% и с протеем — в 0,8%.
При поступлении детей в клинику нами оценивались факторы риска развития ОКИ. Несомненно, исключительное влияние на колонизацию новорожденного ребенка оказывают микроорганизмы, полученные из материнских микробиот [7]. Так, в группах детей с ОКИ бактериальной и вирусно-бактериальной этиологией у матерей достоверно (р т 0,05) чаще выявляли осложнения послеродового периода воспалительного характера, развитие мастита, требовавшие применения антибактериальной терапии (в 15 ± 8,2% случаев в сравнении у детей с вирусной этиологией ОКИ — в 9,6 ± 5,3%). Значимым фактором, вли-
Таблица 2. Цитокиновый профиль у новорожденных детей
яющим на частоту бактериальных ОКИ у новорожденных детей, явился характер родоразрешения. В 32,5 ± 5,3% случаев дети 2-й и 3-й групп родились путем операции кесарево сечение, тогда как в группе больных с ротавирус-ной моно-инфекцией такие дети составили только 21,9 ± ±2,0% (р < 0,05). Кроме того, в 9 случаях (11,7 ± 3,2%) у матерей новорожденных детей с бактериальной этиологией ОКИ наблюдалось обострение хронических заболеваний ЖКТ (гастрит, дуоденит, панкреатит), в сравнении только у 1 матери (5,0%) из 1-й группы выявили симптомы обострения хронического гастрита.
У детей, страдающих ротавирусной инфекцией, матери чаще болели острыми респираторно-вирусными инфекциями (28,4 ± 4,0%), в сравнении в группе бактериальных инфекций — в 10,2 ± 5,2% случаев, р < 0,05, а в группе ви-русно-бактериальных — в 19,0 ± 5,8%, р 1 0,05). Кроме
Этиология ОКИ Цитокины Ротавирусная п = 20 Бактериальная п = 77 Вирусно-бактериальная п = 31 Контроль п = 15
Р ± тр острый период Р ± тр через 5—7 дней Р ± тр острый период Р ± тр через 5—7 дней Р ± тр острый период Р ± тр через 5—7 дней
^-1 пкг/мл 17,6 ± 4,35° 11,63 ± 3,4° 8,55 ± 7,14 10,37 ± 8,49 3,1 ± 1,6 8,64 ± 3,21° 1,49 ± 0
^-4 пкг/мл 12,7 ± 8,21 10,7 ± 7,43 5,32 ± 3,81 2,02 ± 2,05* 2,7 ± 0,04 9,95 ± 3,23*° 2,55 ± 0,15
^-10 пкг/мл 15,4 ± 2,51° 9,8 ± 2,46° 5,65 ± 3,64 26,5 ± 7,57° 17,14 ± 16,7 3,1 ± 1,6* 3,0 ± 0,15
TGF-b пкг/мл 3,0 ± 2,71 8,9 ± 3,64 8,11 ± 4,32 5,67 ± 3,53 13,7 ± 5,86 8,9 ± 4,98* 2,9 ± 0
Б1д А мг/л 164,19 ± 13,57 10,61 ± 3,21* 50,64 ± 38,34 18,06 ± 13,66* 19,735 ± 10,335 140,7 ± 109,74 78,11 ± 45,7
* — достоверность различий с предыдущим этапом; ° — достоверность различий с контролем
того, необходимо отметить достоверно большую обеспеченность детей первой группы естественным вскармливанием — в 95,5 ± 3,2% случаев, тогда как дети, страдающие бактериальными ОКИ, находились на грудном вскармливании в 66,2 ± 5,4% случая (р < 0,01), а дети из группы микст-инфекций — в 77,4 ± 6,1% (р < 0,05).
Частота таких факторов, как несоблюдение гигиенических норм, погрешности в диете, наличие ОКИ у матери или ближайшего окружения достоверно не различалась в сравниваемых группах и составляла в среднем 12—15%.
В группе детей с вирусно-бактериальными ОКИ в 5 случаях (16,1 ± 6,6%) выявлено кратковременное применение антибактериальных препаратов по поводу локализованных гнойно-воспалительных заболеваний и в 3 случаях (9,7 ± 2,3%) для лечения инфекции мочевыводящих путей за 7—10 дней до поступления в клинику. Пять новорожденных, страдающих кишечными инфекциями бактериальной этиологии (6,5 ± 2,8%), также накануне заболевания получали антибактериальные средства.
Бактериальной и вирусно-бактериальной инфекцией чаще болели дети на 4-й неделе жизни, средний возраст детей составлял 22,0 ± 5,8 дней, в то время как ротавирусная мо-но-инфекция чаще встречалась в конце 2-й — в начале 3-й недели жизни (15,4 ± 4,8 дней). Вероятно, в фазу стабилизации состава микрофлоры (конец 1-го месяца) наиболее значимыми становятся процессы микробиотических нарушений в патогенезе эндогенных кишечных инфекций [8].
В клинической картине ОКИ у новорожденных детей преобладали симптомы диареи и рвоты (табл. 1), причем достоверно чаще диарея встречалась в группе вирусно-бак-териальных ОКИ, а длительнее сохранялась при ротави-русной инфекции. Рвота чаще встречалась в первой группе, а дольше регистрировалась у детей с бактериальными ОКИ. Повышение температуры тела свыше 37,5 °С преимущественно встречалось в третьей группе и редко превышало 1 —2 дня. Интоксикация, проявляющаяся вялостью, сонливостью, периодическими приступами беспокойства, мраморностью кожного покрова, наблюдалась во всех группах и практически у всех пациентов. С наименьшей частотой встречались такие симптомы, как метеоризм и пенистый стул. Гемоколит диагностирован только во 2-й и 3-й группах больных.
Во всех группах преобладали дети со среднетяжелыми формами заболевания — 67—72% случаев, легкая форма встречалась в 20—25% случаев, а тяжелая — только у детей с вирусно-бактериальными ОКИ (9,6%).
В клинических исследованиях установлено, что интерлей-кины выступают в качестве фактора, регулирующего воспалительный процесс, обуславливающего формирование тяжести и глубины патологического процесса в желудочно-кишечном тракте, а также силу системного воспалительного ответа, что в совокупности определяет наличие и выраженность клинических проявлений заболевания [9, 10].
При анализе цитокинового статуса новорожденных с ОКИ было выявлено повышение содержания всех интер-лейкинов в копрофильтрате по сравнению с аналогичными показателями здоровых детей (табл. 2), однако наблюдалась различная направленность изменений показателей в динамике болезни в сравниваемых группах больных.
Так, у детей, больных ротавирусной инфекцией, максимальное повышение концентрации иммунных факторов в кале наблюдали в острый период болезни (в 1 —3-й день от
начала заболевания) с тенденцией к снижению по мере ликвидации клинических проявлений болезни. В группе детей с ОКИ, вызванными условно-патогенной флорой, на фоне регрессии клиники заболевания отмечали 4—5-кратное увеличение уровня ^-10, модулирующего целостность барьера кишечника и полноценное антителообразование [7, 12]. Уровень э1дА в течение всего заболевания оставался достоверно ниже контрольных значений, что свидетельствует о низком протективном ресурсе слизистой оболочки кишечника у детей данной группы. Вероятно, это обусловлено тем, что именно в этой группе детей достоверно значимыми в инициации заболевания были факторы, способствующие формированию патологического микробиоценоза кишечника с момента рождения ребенка. Доказано, что нарушения становления кишечной микрофлоры сопровождаются снижением антиинфекционной защиты как за счет уменьшения антагонизма представителей нормальной микрофлоры, так и за счет нарушения стимуляции микрофлорой иммунной системы ребенка [3, 11]. Выявленная направленность местного иммунного ответа должна учитываться практическими врачами при назначении восстановительного лечения у детей, перенесших бактериальные ОКИ.
Изменения цитокинового профиля у детей с вирус-но-бактериальными ОКИ были сходными с изменениями, зарегистрированными у новорожденных с ротавирусной моно-инфекцией, однако сопровождались достоверным ростом уровня э1дА в периоде ранней реконвалесценции, что, возможно, обусловлено более поздним становлением эффективной иммунной защиты на фоне сочетанной вирус-но-бактериальной агрессии.
Заключение
Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что в 60,2% случаев у новорожденных детей, госпитализированных в стационар с клиникой ОКИ, причиной кишечной дисфункции явилась условно-патогенная флора. В 39,8% кишечные инфекции были вызваны ротави-русом, в том числе в 24,2% случаев в ассоциации с бактериями. В развитии кишечных инфекций бактериальной этиологии в периоде новорожденности большую роль играли факторы, препятствующие нормальному становлению кишечной микрофлоры и формированию эффективной колонизационной резистентности как со стороны матери (осложнения послеродового периода воспалительного характера, развитие мастита, кесарево сечение и другие состояния, требовавшие применения антибактериальной терапии), так и со стороны ребенка (искусственное вскармливание, лечение антибиотиками). Нарушение становления микробиоценоза у новорожденных детей сопровождалось существенными изменениями местного иммунитета и способствовало колонизации кишечной стенки условно-патогенной флорой с развитием инфекционного процесса.
Литература:
1. Анохин В.А. Острые кишечные инфекции у детей, получавших грудное молоко, контаминированное грамотрицательной микрофлорой / В.А. Анохин, Е.Е. Хасанова, С.В. Халиуллина // Казанский медицинский журнал. — 2006. — Т. 87, № 4. — С. 269—273.
2. Метаболическая активность кишечной микрофлоры при острых кишечных инфекциях у детей/ Л.Н. Мазанкова, Н.О. Ильина, О.А. Кондракова, А.М. Затевалов // Росс. вестник перинато-
логии и педиатрии. — М.: Медиа Сфера, 2006. — Т 51, № 2. — С. 49—54.
3. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста / Л.И. Кафарская, Б.А. Ефимов, Е.А. Постникова, Е.Е. Донских // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 6—11.
4. Горелов А.В. Энтеросорбенты в лечении ротавирусной инфекции у детей // РМЖ. — 2007. — № 1. — С. 48—49.
5. Этиология острых кишечных инфекций у детей в республике Дагестан за период с 1998 по 2007 гг. / Л.У. Улуханова и др. // Детские инфекции. — 2008. — № 2. — С. 60—63.
6. Урсова Н.И. Формирование кишечного микробиоценоза: состояние проблемы // Вопр. совр. педиатрии. — 2011. — Т. 10, № 4. — С. 62—69.
7. Николаева И.В. Формирование кишечной микрофлоры ребенка и факторы, влияющие на этот процесс // Детские инфекции. — 2011. — Т. 10, № 3. — С. 39—41.
8. Мазанкова Л.Н. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста: обоснование пробиотической терапии / Л.Н. Мазанко-
ва, Г.Ю. Яковлева, М.Д. Арбатская // Детские инфекции. — 2011. — Т. 10, № 2. — С. 52—56.
9. Жеребцова Н.Ю. Провоспалительные цитокины при острых кишечных инфекциях, вызванных энтеробактериями, у детей / Н.Ю. Жеребцова, Д.А. Валишин, А.Р. Мавзютов // Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2007. — № 3. — С. 48—52.
10. Кирсанова Т. . Зависимость клинической картины ротавирусной моно- и микст-инфекции у детей от исходного уровня ин-терлейкинов // Annals of Mechnikov Institute. — 2011. — № 4. — С. 303—306.
11. Николаева И.В. Клинические аспекты и коррекция дисбактери-оза кишечника у детей раннего возраста // Приложение к журналу Consilium Medicum «Педиатрия». — 2010. — № 1. — С. 96—101.
12. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста: роль диетотерапии / В.А. Скворцова и др. // Лечащий врач. — 2011. — № 6. — С. 66—69.
Эффективность иммунопрофилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска
Д. Ю. Овсянников12, О. В. Шамшева5, А. А. Корсунский4, Д. Н. Дегтярев37, Е. А. Дегтярева12, Е. Л. Бокерия4, Е. С. Кешишян6, А. Л. Эрлих7, И. В. Кршеминская1, М. Г. Кантемирова12, Н. И. Петрук12
Российский университет дружбы народов1, Москва, Детская инфекционная клиническая больница №6 ДЗ города Москвы2, Департамент здравоохранения города Москвы3, Городская клиническая больница №67 ДЗ города Москвы4, РНИМУ им. Н.И. Пирогова5, Москва,
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России6, Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России7, Городская клиническая больница №7 ДЗ г. Москвы8
В статье обобщен первый в Российской Федерации опыт региональной программы иммунопрофилактики РСВ-инфекции у недоношенных детей, детей с БЛД и ВПС препаратом паливизумаб (Синагис®), содержащим моноклональные антитела к РСВ. Включение паливизумаба в программу реабилитации данных категорий пациентов позволило уменьшить частоту ИНДП и госпитализаций в связи с ними по сравнению с началом эпидсезона ОРВИ 2011—12 гг. в 4,5 и 5 раз, а при сравнении с данными эпидсезонов 2007—2011 гг. — в 12,4 и 16,4 раз соответственно. Ни в одном случае из 4-х у пациентов, иммунизированных паливизумабом и госпитализированных с ИНДП, госпитализация не была связана с РСВ-инфекцией. Установлен также высокий уровень безопасности препарата — ни у одного пациента не отмечено каких-либо серьезных нежелательных явлений. Ключевые слова: респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, иммунопрофилактика, паливизумаб, дети, группы риска
The Effectiveness of Immunoprophylaxis of Respiratory Syncytial Virus Infection in Children from Risk Groups
D. Yu. Ovsyannikov12, O. V. Shamsheva5, A. A. Korsunsky4, D. N. Degtyarev37, E. A. Degtyareva12,
E. L. Bokeria4, E. S. Keshishyan6, A. L. Erlikh7, I. V. Krsheminskaya1, M. G. Kantemirova12, N. I. Petruk12
Peoples' Friendship University1, Moscow
Children's Infectious Clinical Hospital №6 of the Department of Health in Moscow2 Department of Health in Moscow3
City Clinical Hospital № 67 of Moscow Department of Health4
Russian National Research Medical University Named after N.I. Pirogov5, Moscow
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery6
Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V.I. Kulakov7
The article summarizes the first in the Russian Federation experience of the regional program for immunoprophlaxis of respiratory syncytial virus (RSV) infection in preterm infants, and in children with bronchopulmonary dysplasia and congenital heart disease by palivizumab (Synagis) preparation containing monoclonal antibodies to RSV. Inclusion of palivizumab in a reimbursement program for these categories of patients helped to reduce the frequency of lower respiratory tract infections and subsequent hospitalizations ^i^ared to the beginning of the epidemic season of years 2011—2012 by 4,5 and 5 times respectively, and rampared to the data of the epidemic seasons of years 2007—2011 by 12,4 and 16,4 times respectively. After the immunization with palivizumab out of 4 patients were
