CC BY
25КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА ЭНДОМЕТРИОЗОМ
Асранкулова Дилором Бахтияровна Наджмитдинова Дилбархон Абдуллажон кизи
Андижанский государственный медицинский институт
Нарушения равновесия между гормональным балансом и активностью иммунной системы может служить причиной различных патологических процессов, в том числе развитием эндометриоза.
Ключевые слова. Эндометриоз, иммунологические нарушения, гормонозависимое заболевание.
LINICAL AND IMMUNOLOGICAL DISORDERS IN WOMEN OF FERTILE AGE
WITH ENDOMETRIOSIS
An imbalance between hormonal balance and the activity of the immune system can cause various pathological processes, including the development of endometriosis.
Keywords. Endometriosis, immunological disorders, hormone-dependent disease.
ENDOMETRIOZ BO'LGAN FERTIL YOSHDAGI AYOLLARDA KLINIK VA IMMUNOLOGIK BUZILISHLAR
Gormonal muvozanat va immunitet tizimining faoliyati o'rtasidagi nomutanosiblik turli xil patologik jarayonlarga, jumladan endometriozning rivojlanishiga olib kelishi mumkin.
Kalit so'zlar. Endometrioz, immunologik kasalliklar, gormonga bog'liq kasallik.
В течение последнего десятилетия отмечено возрастание частоты заболевания эндометриозом и отмечается у каждой третьей женщины, страдающей бесплодием; у 16% женщин репродуктивного возраста. Данные о частоте эндометриоза колеблются в широких пределах от 7 до 59% [1, 7, 12] и эти различия обусловлены отсутствием четких эпидемиологических исследований. Во время различных гинекологических операций эндометриоз выявляется у 24-28% женщин, причем, в последние годы отмечается неуклонный рост данной патологии [18, 26]. Кроме того, имеются данные о возросшей частоте заболевания среди родственников больных по сравнению с общей популяцией. В структуре гинекологической заболеваемости детского и юношеского возраста удельный вес опухолей и опухолевидных образований яичников, по данным различных авторов, колеблется от 1 до 4,6% [10, 18]. Указывают, что наиболее часто яичниковые образования встречаются в пубертатном возрасте - 8-12% [6].
В последние годы появилось большое число исследований, посвященных изучению возможных патогенетических механизмов наружного генитального эндометриоза. Однако результаты исследований, свидетельствующие о функциональных нарушениях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, общего и местного иммунитета, а также органов-мишеней при эндометриозе, остаются крайне противоречивыми и не позволяют выявить основные звенья в патогенезе этого заболевания [2, 10, 18].
Эндометриоз считается эстрогензависимым заболеванием, хотя имеет место утверждение об относительной автономности или гормон независимости эндометриоидных гетеротопий. Эндометриоидную ткань нельзя рассматривать как эктопически расположенный эндометрий, так как они существенно различаются по содержанию рецепторов к гормонам, ответу на гормональное воздействие и по визуальным проявлениям [11, 17, 26, 27].
Эндометриоз имеет ряд признаков, отличающих его от других болезней: цикличность, сходная с регулярностью оварио-менструального цикла; отсутствие в очаге эндометриоза соединительнотканной капсулы; склонность к инфильтрирующему росту, связанному с ферментативной активностью эндометриоидных очагов. Особенностью эндометриоза является его способность к метастазированию, т. е. переносу клеток эндометриоза путём имплантации по лимфатическим и кровеносным сосудам в другие органы и ткани, находящиеся на значительном расстоянии от первичного очага [1, 11, 21, 28].
Первые научные сообщения, посвященные проблеме эндометриоза, традиционно относят к середине XIX века. Примерно в это же время появляются первые гипотезы о происхождении и развитии эндометриоидных гетеротопий. Согласно сведениям литературы, в настоящий момент существует не менее 11 различных концепций. Однако, эндометриоз по-прежнему остается загадкой для исследователей, так как его этиология и патогенез окончательно не установлены [1, 12].
На основании анализа современных взглядов на вопросы этиологии и патогенеза эндометриоза можно сделать заключение о полиэтиологичности эндометриоза, при котором в патологический процесс включаются многие системы организма.
Нет никакого сомнения в том, что эндометриоз является гормонозависимым заболеванием. В. П. Баскаков [6, 7], Н. В. Старцева [16, 17], W. P. Dmowski [21], Л. В. Адамян [1, 2, 3, 4] считают, что развитие всех форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования "гипоталамо-гипофизарно-яичниковой" системы. А. Н. Стрижаков [18], S. AbdRabbo [19] полагают, что именно НГЭ способствует возникновению овариальной недостаточности. А. И. Давыдов [10], Л. В. Адамян и Л. С. Минина [2] изучая гормональные механизмы развития эндометриоза установили, что выраженные нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у больных "малыми формами" эндометриоза отсутствовали, и применение гормональных препаратов для лечения бесплодия у этих больных не увеличивало частоты наступления беременности.
Нарушения равновесия между гормональным балансом и активностью иммунной системы может служить причиной различных патологических процессов, в том числе развитием эндометриоза.
Меняющийся с возрастом эндокринный статус женщины может влиять на активность зрелых лимфоцитов, либо на их дифференцировку из клеток-предшественников. На фоне сниженного иммунитета изменения гормонального и метаболического статуса создают благоприятную среду для неконтролируемого роста клеток. Изучение состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных с эндометриозом яичников выявило у них снижение активности иммунной системы по сравнению с таковой у здоровых женщин [5, 13, 16, 20, 21, 22, 23, 24, 25].
Основным в нарушении иммунного статуса при опухолях яичников становится угнетение клеточного иммунитета, особенно Т-клеточного звена иммунной системы. Уменьшение количества Т-клеток и параметров их функциональной активности, активации супрессорных Т-лимфоцитов может способствовать накоплению опухолевых клеток и препятствовать своевременной их элиминации.
Большинство современных исследований посвящено роли перитонеальных макрофагов, цитокинов, интегринов, факторов роста, ангиогенеза и протеолиза, благоприятствующих имплантации клеток эндометрия и обусловливающих провоспалительные изменения перитонеальной среды [22, 23],
При этом следует отметить, что большинство проведенных к настоящему времени исследований посвящены изучению особенностей иммунной системы при наружном эндометриозе, в то время как внутренний эндометриоз остается гораздо менее изученным [13, 17, 23].
По результатам исследований последних лет у пациенток с эндометриозом выявляются значительные изменения как на системном (увеличение содержания Т-, ЕК-лимфоцитов в периферической крови), так и на локальном (возрастание количества лимфоцитов, нарушение функциональной активности естественных киллерных клеток (ЕК-клеток) в перитонеальной жидкости) уровнях [8, 16, 27].
Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что у больных с эндометриоидными поражениями наблюдаются общие признаки иммунодефицита и аутоиммунизации, приводящие к ослаблению иммунного контроля, которые создают условия для имплантации и развития функциональных очагов эндометрия вне их нормальной локализации. Это позволяет трактовать заболевание как иммунопатологическое и заставляет обратить внимание на методы его иммунной диагностики и специфической иммунотерапии [1].
Нами обследованы 102 женщины с диагнозом эндометриозом и 20 здоровых женщин, составивших контрольную группу. Все обследованные фертильного возраста (средний возраст больных 27,8 лет, в контрольной - 26,9) без тяжелой экстрагенитальной патологии. Из общего числа больных первую группу составили 50 (36,5%) женщин, которым на фоне традиционной терапии применяли препарат Жаннин в циклическом режиме и во 2 группу вошли 52 (38,0%) женщины, которые на фоне традиционной терапии получали препарат Жаннин в непрерывном режиме. В 1 группе у 16 (55,2%) из 29 отмечено первичное и у 5 (17,2%) вторичное бесплодие, у 8 (27,6%) не отмечено нарушения фертильности. Во 2 группе, соответственно у - 20 (64,5%) и 6 (19,4%), у 3 (9,7%) фертильность была не нарушена, а 2 (6,5%) девочки в возрасте 16 и 17 лет были не достигшие брачного возраста.
Диагноз эндометриоз верифицирован характерной клиникой заболевания, данными УЗИ и гистологическими исследованиями.
Содержание в периферической крови популяций CD3+ - Т-лимфоцитов CD20+ -В-лимфоцитов, субпопуляций CD4+ - Т-хелперов и цитотоксических CD8+ - Т-лимфоцитов определяли при помощи моноклональных антител. Вычислением соотношения CD4+/CD8+ определяли значение иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Кроме того, у всех обследуемых в периферической крови определяли процентное содержание антигенсвязывающих лимфоцитов (АСЛ), специфически сенсибилизированных к тканевым антигенам мозга, печени, почек, яичника, эндометрия и миометрия. Тканеспецифичные антигены из перечисленных органов получали по методу H. Werner. Определение АСЛ к тканевым антигенам органов
осуществляли методом Ф. Ю. Гариб и М. В. Залялиевой [8, 9].
Полученные данные подвергли статистической обработке, применяя пакет прикладных программ статистического анализа с вычислением среднеарифметической (М), среднего квадратичного отклонения (а), стандартной ошибки (т), статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялось по критерию (1) Стьюдента. За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05.
У больных с эндометриоидными поражениями наблюдаются существенные изменения, как местных факторов иммунитета, так и иммунологических компонентов в циркулирующей крови.
Анализ Т-звена показал, что общий пул Т-лимфоцитов до лечения был достоверно сниженным в обеих группах по сравнению с контролем.
Через 30-36 дней после лечения этот показатель повысился в обеих группах существенно (Р<0,05), но, не достигая уровня контрольной группы по всем позициям.
Число В-лимфоцитов до лечения также было сниженным по сравнению с контролем в обеих группах. После лечения прослеживалась аналогичная динамика к восстановлению показателя без значимых различий. Картина содержания Т-хелперов и Т-супрессоров демонстрировала ту же динамику. Включение препарата Жаннин в традиционную терапию в непрерывном режиме оказалось более эффективным, как показывает анализ иммунологических показателей после лечения. Значение показателей у больных 2 группы (табл. 1).
Таблица 1
Показатели клеточного иммунитета до и после лечения_
Показатели Контрольная группа Сроки лечения Группы больных с эндометриозом
1 группа 2 группа
CD3 59,6+1,1 До 34,9±1,1* 36,6±1,1*
После 43,3±1,3** 42,8±1,1*
CD20 19,2+0,8 До 14,1±0,6* 14,7±0,5*
После 17,3±0,4** 16,9±0,4**
CD4 31,9±0,7 До 17,1±0,8* 18,6±0,7*
После 25,2±0,5** 26,5±0,7**
CD8 21,7±0,5 До 16,4±0,5* 17,1±1,9*
После 19,4±0,4* 21,1±0,3*
ИРИ 1,5±0,05 До 1,1±0,04* 1,1±0,03*
После 1,5±0,04* 1,5±0,03**
Примечание: Числитель - до лечения, знаменатель- после лечения. * - различия достоверны в сравнении с контрольной группой; * - различия до- и после лечения достоверны. До вмешательства установлены статистически значимые различия почти всех изучаемых показателей АСЛ (кроме АСЛ-мозг) в 2 группах по сравнению с контрольными значениями. При этом наивысшие показатели выявлены к тканевым
антигенам яичников, эндометрия и миометрия. К экстрагенитальным органам доминировали показатели АСЛ-печень, - миокард, -эндокард.
Анализ показателей антиген содержащих лимфоцитов представлен в таблице.
Таблица 2
Динамика показателей АСЛ у больных с эндометриозом
Показатели Контрольная группа Сроки лечения Группы больных с эндометриозом
1 группа 2 группа
Печень 2,03+0,04 До 4,93±0,50* 5,42±0,65*
После 2,37±0,31* 2,40±0,37*
Мозг 1,11+0,07 До 1,01±0,16 1,20±0,40
После 0,96±0,08 1,01±0,10
Эндокард 1,98+0,04 До 4,63±0,59* 5,03±0,57*
После 2,04±0,22* 2,07±0,47*
Миокард 2,01±0,03 До 4,04±0,46* 5,23±0,54*
После 1,74±0,20* 1,63±0,42*
Почки 1,88±0,03 До 3,89±0,41* 4,68±0,55*
После 2,09±0,23* 2,00±0,29*
Легкие 1,32±0,07 До 4,19±0,69* 3,90±0,37*
После 1,45±0,29* 1,39±0,31 *
Эндометрий 1,82±0,04 До 7,37±0,88* 6,42±0,75*
После 2,81±0,47** 2,95±0,51**
Миометрий 1,63±0,05 До 6,07±0,94* 6,23±0,61*
После 2,87±0,21** 2,73±0,36**
Яичник 1,45±0,04 До 8,44±0,92* 7,93±0,74*
После 3,67±0,36** 3,52±0,60**
Числитель - до лечения, знаменатель- после лечения. * - различия Примечание: достоверны в сравнении с контрольной группой; * - различия до- и после лечения достоверны.
В настоящее время с иммунологических позиций основное внимание уделяется гуморальным факторам межклеточных взаимодействий - цитокинам. Одними из представителей этого огромного семейства являются IL-1P, ФНО-а и IL-6, контролирующие процессы роста и дифференцировки различных типов клеток. Многообразие биологических эффектов интерлейкинов, их ключевая роль как медиаторов межклеточных взаимодействий в поддержании гомеостаза предполагают участие во многих патологических процессах, в том числе и в развитии эндометриоза. Предполагается, что патогенез многих заболеваний может быть обусловлен нарушением баланса в системе цитокинов. Изложенные сведения могут представлять интерес с позиции возможной связи дисбаланса цитокинов с иммунопатогенезом эндометриоза.
Учитывая вышеприведенные сведения о значительной роли цитокинов в развитии патологических состояний организма, представляется целесообразным
исследование изменений в спонтанной продукции цитокинов у больных с эндометриозом. Эти исследования важны для большего понимания механизма развития эндометриоза.
Изучение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке периферической крови у больных эндометриозом выявило следующие изменения.
Таблица 3
Концентрация ^ сывороточных цитокинов у больных с эндометриозом
Показатели сроки Контрольная группа 1 группа 2 группа
IL-1P пг/мл До 18,7±1,41 45,45±2,51*** 46,77±2,08***
После 28,12±1,33***~ 22,34±1,27***~*
TNF-a, пг/мл До 9,3±1,35 33,57±2,15*** 34,42±4,61***
После 19,38±1,34***~ 18,6Ш,17***~*
* - достоверно относительно данных контрольной группы (* -Примечание: Р<0,05; ** -Р<0,01; *** -Р<0,001); * - достоверно относительно данных до лечения (* -Р<0,05; * * -Р<0,01; * * * -Р<0,001)
На первом этапе исследования нами было проанализировано содержание ГЬ- 1р в сыворотке периферической крови больных с эндометриозом.
Как видно из таблицы, среднее значение ГЬ-1р в 1 группе больных эндометриозом составило 45,45 пг/мл, что достоверно отличалось от значений контрольной группы 18,7 пг/мл (Р<0,001). По данному результату видно, что концентрация ГЬ-1р у больных была повышена в 2,4 раза. Известно, что ГЬ-1р относится к ключевым провоспалительным цитокинам, представляющий собой полипептид с молекулярной массой 15 кД. ГЬ-1р в основном продуцируется макрофагами и фагоцитами, а также лимфоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками. Для него характерно то, что он инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов, молекул адгезии, простагландинов. Запускает реакции воспалительно-регуляторного каскада, стимулирует синтез других провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, дисбаланс которых имеет важной значение в развитии злокачественных процессов. Играет важную роль в развитии местного ангиогенеза опухолевой ткани. После лечения у больных 1 группы концентрация ГЬ-1р снизилась с высокой степенью достоверности (Р<0,001) в 1,6 раза и приблизилась к контрольному значению, но превышая ее на 50,4%. Подобная картина после лечения наблюдалась и у больных 2 группы, но снижение уровня ГЬ-1р у них на 25,9% была ниже, чем в 1 группе, что свидетельствует в пользу назначения препарата Жаннин в непрерывном режиме.
Изучение спонтанной продукции ТКР-а в сыворотке крови больных эндометриоза позволило выявить наличие достоверных различий в сравнении показателем контроля до лечения 33,57 пг/мл (Р<0,001). Уровень ТЫБ-а в сыворотке крови у больных 1 группы повышен в 3,6 раза по сравнению с данными контрольной группы (Р<0,001). Концентрация ТКР-а у больных 2 группы до лечения составляла 34,42 пг/мл, тогда как у практически здоровых лиц данный показатель составил 9,3
пг/мл. Уровень TNF-a у больных 2 группы после лечения был ниже уровня такового у больных 1 группы на 24,2%.
Установлено, что TNF-a относится к провоспалительным цитокинам, проявляющих избирательную цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток; активирует гранулоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, гепатоциты (продукция белков острой фазы), остеокласты и хондроциты (резорбция костной и хрящевой ткани), транскрипцию других провоспалительных цитокинов; стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, фибробластов, эндотелиальных клеток, Т- и В-лимфоцитов; усиливает поступление нейтрофилов из костного мозга в кровь; обладает противоопухолевой и противовирусной активностью in vivo и in vitro. В связи с этим и была необходимость в исследовании сывороточных цитокинов, играющих важное значение в противовопухолевом иммунитете.
Таким образом, при сопоставлении уровней IL-1P и TNF-a в сыворотке периферической крови у пациенток с эндометриозом нами обнаружено, что концентрация вышеприведенных цитокинов была выше по сравнению с концентрацией здоровых женщин. При развитии эндометриоза наблюдается дисбаланс продукции цитокинов клетками иммунной системы, в связи, с чем клетки опухоли также могут продуцировать в большом количестве цитокины, в частности TNF-a, что способствует иммуностимуляции опухолевого роста. Видимо, комплекс полученных результатов дает основание рассматривать высокий уровень IL-1P и TNF-a на ранних стадиях как маркер агрессивности течения заболевания.
Вывод. Проведенные исследования позволяют выдвинуть предположение о том, что значимые иммунологические изменения в организме больных возникают в результате влияния эндометриоидной болезни.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л. В., В. И. Кулаков, Андреева Е. Н. Эндометриозы. - М.: Медицина, 2006. - 411 с.
2. Адамян Л. В., Алексеева М. Л., Минина Л. С. Гормональный статус и стероид регулируемая система эндометрия у пациентов с доброкачественными опухолями и эндометриозными кистами яичников //Акушерство и гинекология. - 1999. -№9. -C. 5557.
3. Адамян Л. В., Андреева Е. Н. Современные принципы диагностики и лечения эндометриоза //РМЖ. - 1999. -Т.1, №2. -С. 13-16.
4. Адамян Л. В., Кулаков В. И. Распространенные формы генитального эндометриоза //Эндометриоз. Международный конгресс с курсом эндоскопии. -М., 1996. -С. 30-40
5. Антиспермальные антитела и состояние клеточного иммунитета у бесплодных женщин с эндометриозом /Р. Д. Филиппова, М. А. Николаева, Е. Л. Голубева и др. //Акушерство и гинекология. - 1996. -№1. - С. 34-36.
6. Баскаков В. П. Эндометриоз на современном этапе //Журнал акушерства и женских болезней. - 1998. - №1. - С. 70-76
7. Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. Эндометриоидная болезнь. -СПб., 2002 -452 с.
8. Гариб Ф. Ю., Залялиева М. В. Методы изучения субпопуляций лимфоцитов у человека при патологических состояниях: Метод. реком. - Ташкент. - 1989. - 32 с.
9. Гариб Ф. Ю., Залялиева М. В. Определение Т-лимфоцитов (супрессоров) в крови здоровых людей различного возраста и больных // Использование иммунологических и
токсикологических методов при изучении патологических состояний: Тез. I Респ. конф. по мед. иммунологии. -Т., 1983. -С. 135-137
10. Давыдов А. И., Стрижаков А.Н. Современные аспекты патогенеза генитального эндометриоза // Акушерство и гинекология. - 1997. - №2. - С. 44-47.
11. Казаков Б.А., Ромашок Ф. Н. Лечение эндометриоидных кист с применением пункции под ультрасонографическим контролем. Эндометриоз. Международный конгресс с курсом эндоскопии. - М., 2016. - С. 312-13.
12. Кира Е.Ф., Ермолинский И.И., Мелько А.И. Эндометриоидная болезнь. Современные принципы лечения //Гинекология. - 2004. - №5. - C. 231-237
13. Лесков В.П., Гаврилова Е.Ф., Пищулин А.А. Изменения иммунной системы при внутреннем эндометриозе // Проблемы репродукции. - 1998.- № 4.- С. 26-30
14. Махмудова Г.М. Лапароскопия в диагностике и лечении распространенного генитального эндометриоза //Эндоскопическая хирургия. - 2004. - №1. - C. 103-104
15. Современные методы диагностики и лечения эндометриоза: Метод. рекомендации /З. Д. Каримов, Б. М. Тухтабаева, Д. М. Касымова и др. -Ташкент, 2006. - 32 с.
16. Старцева Н. В. Иммунные механизмы возникновения и развития генитального эндометриоза //Акуш. и гин. -1983. - №12. - С. 44-46.
17. Старцева Н.В. Дифференциальная терапия больных эндометриозом с учетом клинико-гормонально-иммунологических аспектов: Автореф. дисс. . . д-ра мед. наук.-М., 2004. - 18 с.
18. Стрижаков А.Н. Современные аспекты этиологии и патогенеза различных форм генитального эндометриоза // Акушерство и гинекология. -1980. - №10. - С. 13-17.
19. AbdRabbo S., Atta A. Aspiration and tetracycline sclerotherapy for management of simple ovarian cysts // Int. J. Gynaecol. Obstet.- 2015. -V.50.-N2.-P.171-174
20. Cytokine regulation of cellular proliferation in endometriosis / Klein N.A., Tekmal R.R. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2014. - Vol.734. - P. 322-332.
21. Dmowski W. P., Braun D. P. Endometriosis: a systemic disorder associated with immunological dysfunction //VI World Congress on Endometriosis. - Quebec City, 2018. - P. 48
22. IL-1, IL-6 and TNF-alpha concentrations in the peritoneal fluid of women with pelvic adhesions /Y. C. Cheong, J. B. Shelton, S. M. Laird //Hum. Reprod. - 2002. -Vol.17, №1. -P. 69-75.
23. Interleukin 1-beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in endometriotic tissue and in endometrium /A. Bergqvist, C. Bruse, M. Carlberg, K. Carlstrom //Fertil. and Steril. -2001.-Vol. 75, №3. - P. 489-495.
24. Iwabe T., Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis-associated infertility //Gynecol. Obstet. Invest. - 2002. - Vol.53, Suppl.1. - P. 19-25.
25. Leukocyte sub-populations and natural killer activity in endometriosis /K. Iwasaki, T. Makino, T. Maruyama et al. //Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. - 1993. -Vol.38, №4. - P. 229234.
26. Nisolle M., Casanas-Roux F. Morphometric study of the stromal vascularization in peritoneal endometriosis //Fertil. Steril. - 2013. -Vol.59. -P. 681-684.
27. The follicular and endocrine environment in women with endometriosis: local and systemic cytokine production /A. Pellicer, C. Albert, A. Mercader et al //Fertil. Steril. - 2018. -Vol.70, №3. - P. 425-431.
28. Werner H. Obtain the tissues extracts (3M-KCL-metod) - Ibid, 2019. - P. 211-216.
