CC BY
8
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинико-иммунологические аспекты течения хронического вирусного гепатита В с дельта-инфекцией у беременных
Ахмедова М.Д., Ташпулатова Ш.А.
Ташкентская медицинская академия, 100075, г. Ташкент, Республика Узбекистан
С 2019 по 2021 г. проведено открытое проспективное исследование с участием 88 беременных в возрасте от 18 до 45 лет, находившихся на диспансерном учете в поликлинике и на стационарном лечении в 1-й городской инфекционной больнице г. Ташкента с диагнозом «хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом» (ХГВ+D).
Цель исследования - оценка роли цитокинов в течении ХГВ+D у беременных.
Материал и методы. Определяли содержание цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) -6, -10; интерферона у (ИФН-у), фактора некроза опухоли а (ФНОа) - в сыворотке крови методом «сэндвич»-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Параметры нормы для цитокинов были определены у 25 небеременных здоровых женщин в возрасте от 25 до 40 лет.
Полученные результаты обработаны методами параметрической и непараметрической статистики, использован пакет статистических функций для Excel 2010, статистическая программа для ПК Statistica 10.
Результаты и обсуждение. Выявлено, что у беременных во II и в III триместрах в 19% случаев ХГВ+D протекает с высокой степенью активности. Выявлен дисбаланс цитокиновой системы регуляции у беременных, который выражался в значительном повышении провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-10). Полученные данные могут служить маркерами хронического инфекционного процесса.
Заключение. Анализ уровня продукции цитокинов в динамике беременности у женщин с ХГВ+D показал изменения иммунной регуляции, что выражалось в повышении продукции ИЛ-10 и в снижении уровня ИФН-у в I триместре беременности, а повышение содержания ФНОа в III триместре беременности, вероятно, связано с тяжестью течения гепатита, что может привести к развитию преждевременных родов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Ахмедова М.Д.; сбор и обработка материала - Ташпулатова Ш.А.; статистическая обработка - Ахмедова М.Д., Ташпулатова Ш.А.; написание текста - Ташпулатова Ш.А.; редактирование -Ахмедова М.Д.
Для цитирования: Ахмедова М.Д., Ташпулатова Ш.А. Клинико-иммунологические аспекты течения хронического вирусного гепатита В с дельта-инфекцией у беременных // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 3. С. 96-100. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-3-96-100 Статья поступила в редакцию 10.04.2023. Принята в печать 23.06.2023.
Ключевые слова:
хронический вирусный гепатит D; беременность; цитокины; роды
Clinical and immunological aspects of the course of chronic viral hepatitis B with delta infection in pregnant women
Akhmedova M.D., Tashkent Medical Academy, 100075, Tashkent, Republic of Uzbekistan
Tashpulatova Sh.A.
Ахмедова М.Д., Ташпулатова Ш.А.
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В С ДЕЛЬТА-ИНФЕКЦИЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ
In the period from 2019 to 2021, an open prospective study was conducted with the participation of 88 pregnant women aged 18 to 45 years who were on dispensary registration in a polyclinic and inpatient treatment in 1 city infectious diseases hospital in Tashkent with a diagnosis of hepatitis B with delta agent (hepatitis B/D). The aim of the study was to evaluate the role of cytokines during hepatitis B/D in pregnant women. Material and methods. The content of cytokines: interleukins (IL) -6, -10; interferon y (IFN-y), tumor necrosis factor a (TNFa) in blood serum was determined by the sandwich method - a variant of solid-phase enzyme immunoassay using test systems manufactured by VECTOR-BEST CJSC (Novosibirsk, Russia). The normal cytokines contents were determined in 25 non-pregnant healthy women aged 25 to 40 years.
The obtained results were processed by parametric and nonparametric statistics methods, a package of statistical functions for Excel 2010, a statistical program for PC Statistica 10 was used.
Results and discussion. It was revealed that in pregnant women in the II and III trimester, hepatitis B/D in 19% of cases proceeds with a high degree of activity. An imbalance of the cytokine regulation system in pregnant women was revealed, which was expressed in a significant increase in proinflammatory cytokines (IL-6 and IL-10). The data obtained can serve as markers of a chronic infectious process.
Conclusion. Analysis of cytokine production levels during pregnancy in women with hepatitis B/D showed changes in immune regulation, which was expressed in an IL-10 production increase and a IFN-y level decrease in the I trimester of pregnancy, and an TNF-a increase in the III trimester of pregnancy is probably associated with the severity of hepatitis, which can lead to the development of premature birth.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Concept and design of the study - Akhmedova M.D.; collection and processing of material - Tashpulatova Sh.A.; statistical processing - Akhmedova M.D., Tashpulatova Sh.A.; writing - Tashpulatova Sh.A.; editing - Akhmedova M.D.
For citation: Akhmedova M.D., Tashpulatova Sh.A. Clinical and immunological aspects of course of chronic viral hepatitis B with delta infection in pregnant women. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (3): 96-100. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-3-96-100 (in Russian) Received 10.04.2023. Accepted 23.06.2023.
Keywords:
chronic viral hepatitis D; pregnancy; cytokines; childbirth
В мире насчитывается более 350 млн человек, инфи-цированых вирусом гепатита В, из них в 15-25%/ 750 тыс. случаев в год инфекция заканчивается летальным исходом ввиду развившихся осложнений в виде цирроза печени (ЦП) либо гепатоцеллюлярной карциномы [1]. Доля пациентов с вирусным гепатитом В (ВГВ), с сопутствующей дельта-инфекцией варьирует от менее чем 1% до более 10% в разных группах и, как правило, она осложняет естественное течение ВГВ [2]. По данным M.H. Nguyen и соавт., число инфицированных вирусом гепатита дельта (HDV) по всему миру может достигать 20 млн человек [3]. Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом (ХГВ+D) является тяжелой и быстропрогрессирующей формой вирусного гепатита, приводящей к развитию ЦП в 70% случаев в течение 5-10 лет [4].
Введение в 2001 г. в Республике Узбекистан в календарь профилактических прививок вакцинации против ВГВ привело к снижению заболеваемости гепатитом В почти в 40 раз [5]. Однако, несмотря на проводимые специфические и неспецифические профилактические мероприятия, количество выявляемого ХГВ+D растет. На 1 января 2023 г. постоянное население Республики Узбекистан составило 36 024 946 человек с распространенностью ВГВ около 13,0%, что указывает на довольно высокий показатель инфицирования. Однако истинная регистрация HDV-инфекции в Узбекистане до сих пор не достигнута, что определяет ограниченность сведений о распространенности
ХГВ+й [6]. В то же время заболевания печени являются основной проблемой здравоохранения в Республике Узбекистан [6, 7]. М. Ходжаева и соавт. (2020) показали, что из 3694 пациентов с HBsAg-положительным ЦП 80,7% больных были инфицированы одновременно и НЭУ [5].
Полноценное течение беременности требует тщательно скоординированного общения между матерью и плодом. Иммунная система активно участвует в данном процессе, формируя физиологический иммунодефицит, который способствует развитию здоровой беременности и рождению младенца. Тем не менее некоторые инфекции или воспалительные состояния у беременных способны вызывать тяжелые заболевания и пагубно влиять на течение беременности и плод [8].
Известно, что несколько провоспалительных цитокинов, таких как ТИ1 (Т- хелперы 1-го типа), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон у (ИФН-у) и фактор некроза опухоли а (ФНОа) участвуют в процессе вирусного клиренса и формировании иммунного ответа организма хозяина на ВГВ [9]. Б.С. Ильясова и соавт. показали, что прогрессирование фиброза при вирусном гепатите В с дельта-агентом ассоциируется с активностью уровня ФНОа и уровнем ИЛ-10, которые, в свою очередь, имеют отрицательную связь с ИЛ-17 и положительную связь с TGFpl. Повышение уровня ИЛ-12/23 у всех пациентов с гепатитом Э и наличие отрицательной корреляции ИЛ-17 с TGFpl свидетельствуют о запуске аутоиммунного воспаления на начальных стадиях фиброза при
HDV-инфекции и снижении его активности по мере прогрес-сирования фиброза в ЦП [10]. Но в опубликованных исследованиях отсутствуют данные о цитокиновом статусе беременных с ХГВ+D.
Цель исследования - оценка роли цитокинов в течении ХГВ+D у беременных.
Материал и методы
В исследование включены 88 беременных в возрасте от 18 до 45 лет с установленным диагнозом «хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом» (ХГВ+D), находившиеся на диспансерном учете в поликлинике и на стационарном лечении в 1-й городской инфекционной больнице г. Ташкента с 2019 по 2021 г. Средний возраст обследованных составил 29,4+0,49 года. Наблюдение проводили в динамике на разных сроках беременности: в I, II и III триместрах беременности. Критерии исключения: возраст до 18 и более 45 лет, преэклампсия тяжелой степени или эклампсия, декомпенсированная экстрагенитальная патология, сахарный диабет, психические заболевания, отказ женщины от участия в исследовании на любом его этапе.
Степень активности хронического вирусного гепатита устанавливали по уровню повышения уровней аланин-(АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови (приказ Министерства здравоохранения РУз от 27.08.2018 № 542). Диагноз «хронический вирусный гепатит с минимальной степенью активности» выставляли при повышении АЛТ не более чем в 3 раза, умеренной активности - в 3-5 раз, высокой активности - более чем в 5 раз.
В проведенном проспективном исследовании цитоки-новый профиль (ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-у, ФНОа) определяли в сыворотке крови, взятой натощак при поступлении методом «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). В качестве стандарта использованы рекомбинантные цитокины, входящие в состав тест-наборов. По данным титрования стандартных образцов строили калибровочные графики для каждого цитокина, по которым определяли его уровень в диапазоне детектируемых концентраций.
Параметры нормы для ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-у и ФНОа были определены у 25 небеременных здоровых женщин в возрасте от 25 до 40 лет (табл. 1). Определенные в этой группе значения цитокинов соответствовали референсным значениям использованной тест-системы. Нормальными значениями
Таблица 1. Уровни изучаемых цитокинов в обследованных группах, М±m
Показатель Здоровые (n=25) Беременные с ХГВ+D (n=88) Р
ФНОа, пг/мл 9,7±1,1 8,14±2,2 >0,05
ИЛ-10, пг/мл 4,50±0,31 66,8±2,9 <0,05
ИФН-у, ЕД/мл 67,50±3,6 75,8±2,6 0,064
ИЛ-6, пг/мл 1,55±0,17 22,2±1,2 <0,05
Здесь и в табл. 2: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
для ИЛ-6 считали 1,55+0,17 пг/мл (диапазон 0-10 пг/мл), для ФНОа - 9,7+1,1 пг/мл (диапазон 0-6 пг/мл), для ИЛ-10 -4,50+0,31 пг/мл (диапазон 0-31 пг/мл), для ИФН-у -67,50+3,6 ЕД/мл (диапазон 0-15 пг/мл).
Для статистического анализа использовали методы параметрической и непараметрической статистики, пакет статистических функций для Excel 2016, статистическую программу для ПК Statistica 10. Рассчитывали среднее арифметическое (М), стандартную ошибку (m), экстенсивный показатель (%). Корреляционно-регрессионный анализ проводили с помощью медико-статистического калькулятора (https://medstatistic.ru/calculators).
Статистическую значимость различий, полученных при сравнении количественных средних значений в группах наблюдения и сравнения, определяли путем расчета вероятности ошибки (р) по критерию Стьюдента (t). Количественные изменения с уровнем достоверности (р<0,05) считали статистически значимыми.
Результаты и обсуждение
Определение цитокинов у беременных с ХГВ+D позволило заключить, что уровень ФНОа в среднем составил 8,14+2,2 пг/мл и не превышал значения у здоровых женщин (9,7+1,1 пг/мл, p>0,05). Значения ИЛ-10 и ИЛ-6 у всех беременных составили 66,8+2,9 и 22,2+1,2 пг/мл соответственно, что было в 14,8 раза выше по сравнению со здоровыми небеременными женщинами (p<0,05).
Хронический инфекционный процесс у 17 (19,3%) женщин протекал с высокой степенью активности, у 13 (48,9%) - в средней степени и у 28 (31,8%) - с минимальной активностью. Усугубления степени активности за время беременности (по триместрам) не отмечено.
Анализ взаимосвязи уровня ФНОа с активностью хронического инфекционного процесса у беременных выявил наличие прямой сильной корреляционной связи (r=1,000; p<0,05). Прямая сильная корреляционная связь (r=0,987) также была установлена между уровнем ИЛ-6 и активностью хронического инфекционного процесса. Обратная сильная (r=-0,998) связь установлена между содержанием ИФН-у у беременных и уровнем активности гепатита. Уровень ИЛ-10 в зависимости от активности хронического процесса повышался недостоверно (p<0,05). Однако выявлена положительная сильная прямая корреляция (r=0,998) между изучаемыми показателями (табл. 2).
Обследование пациенток проводили, начиная с I триместра беременности, при их обращении в поликлинику при 1-й городской инфекционной больнице г. Ташкента. Большинство беременных были госпитализированы в стационар на III (48,9%) и II (40,9%) триместрах беременности.
Изучение цитокинового статуса выявило, что уровень цитокинов меняется в зависимости от триместра беременности, но эти различия не были статистически достоверными (p>0,05), а корреляционная связь между значениями цитокинов и триместром беременности была прямая сильная (r=0,988).
Уровень ФНОа у беременных в I триместре, составил 5,8+0,45 пг/мл, а в последующем значение данного
Ахмедова М.Д., Ташпулатова Ш.А.
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В С ДЕЛЬТА-ИНФЕКЦИЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ
Таблица 2. Уровни изучаемых цитокинов у беременных с хроническим вирусным гепатитом В с дельта-агентом в зависимости от активности инфекционного процесса
Показатель Группа сравнения Группа наблюдения (n- =88) активность инфекционного процесса
(n=25) высокая (n=17) средняя (n=43) минимальная (n=28) Р
ФНОа, пг/мл 9,7±1,1 10,4±2,1 7,2±1,8 4,1±0,7 <0,05
ИЛ-10, пг/мл 4,50±0,31 39,7±1,7 36,5±1,1 33,9±0,89 <0,05
ИФН-у, ЕД/мл 67,50±3,6 92,2±3,1 83,9±3,4 77,3±2,3 <0,05
ИЛ-6, пг/мл 1,55±0,17 2,6±1,3 1,9 ± 1,1 0,66 ± 0,08 >0,05
показателя имело тенденцию к увеличению; на II триместре беременности уровень ФНОа составил 7,4±0,86 пг/мл и на III триместре - 10,2±1,1 пг/мл.
Уровень ИФН-у на I триместре беременности составлял 55,3+5,7 ЕД/мл, на II триместре его значение составило 75,2±2,9 ЕД/мл, а на III - 90,8+4,3 ЕД/мл. Отмечена прямая сильная корреляционная связь по шкале Чеддока (r=0,998; p<0,05) между уровнем ИФН-y и триместрами беременности.
Динамика уровня ИЛ-6 была волнообразной. На I триместре беременности уровень ИЛ-6 в среднем был равен 21,9+1,3 пг/мл, на II триместре он снизился в 1,3 раза и составил 16,4+0,76 пг/мл, а на III триместре уровень ИЛ-6 увеличился в 1,7 раза (27,3+1,1 пг/мл), но различия этого показателя по триместрам беременности не были достоверными (p>0,05), а связь между исследуемыми признаками была прямой, сила связи по шкале Чеддока -умеренной (r=0,495).
Наибольшее значение уровня ИЛ-10 отмечено в I триместре беременности (87,2+2,3 пг/мл), во II триместре уровень ИЛ-10 снизился в 1,4 раза (63,4+1,6 пг/мл), а в III триместре имел наименьшее значение, что составило 29,3+1,1 пг/мл, коэффициент корреляции (r=-0,995) был отрицательным. Корреляционная связь по шкале Чеддока определена как сильная, но отличия между триместрами также не были статистически значимыми (p>0,05).
Анализ исходов беременности у женщин с ХГВ+D выявил, что у большинства (53,4%) беременность закончилась родами, без осложнений. У 41 (46,6%) женщин наблюдалась осложненная беременность: выкидыш до 22 нед - у 8 (9,09%) беременных, у 24 (27,27%) - риск преждевременных родов и у 6 (6,8%) - преждевременные роды, в 3 (3,4%) случаях было рождение мертвого плода.
В проведенном исследовании определена динамика уровней некоторых цитокинов в сыворотке крови беременных с ХГВ+D. Анализ цитокинового баланса у беременных с ХГВ+D показал преобладание продукции цитокинов Т1п2-типа по отношению к таковым Th1, что отразилось на более высоком содержании ИЛ-10 в сыворотке крови. Известно, что это свидетельствует о прогрессировании вирусной инфекции и глубоком поражении печени [10]. Наибольший уровень ИЛ-10 был у 19,3% беременных с высокой активностью хронического инфекционного процесса. Отмечена зависимость цитокинового баланса у беременных с ХГВ+D от триместра беременности. В норме бластоциста прикрепляется к эндометрию матки и проникает в него. Этот процесс сопровождается эволюционно «законсервированной» воспалительной реакцией, ассоциированной с продукцией ИЛ-6, ИЛ-1 и фактором ингибирования
лейкоза (LIF). Для ремоделирования маточных спиральных артерий во время развития плаценты в I триместре беременности необходимо включение таких иммунных клеток, как NK, тучные и продукция цитокина ИФН-у.
Роды опосредованы воспалительной реакцией. Макрофаги и нейтрофилы инфильтрируют миометрий матки. Секреция ИЛ-lß вызывает сокращение мышц. ИЛ-6 необходим для своевременных родов [8]. Соответственно на I триместре беременности у женщин с ХГВ+D установлено преобладание Th2 иммунного ответа - уровень ИЛ-10 преобладает над уровнем ИФН-у, отмечено повышение ИЛ-6.
Ранее сообщалось, что более высокие уровни ИЛ-10 в сыворотке крови у HBeAg-положительных пациентов коррелировали с ранней спонтанной сероконверсией HBeAg [11], положительно коррелировало с уровнями АЛТ и АСТ и обострениями гепатита [12].
Повышенный уровень ИЛ-10 у беременных в I триместре предотвращает усугубление активности хронического инфекционного процесса и удлиняет период ремиссии. Ко II триместру беременности отмечено снижение значения ИЛ-10 и повышение уровня ИФН-у, который к III триместру достигает наибольшего значения. При этом уровень ФНОа в III триместре беременности у больных ХГВ+D также был на максимальном значении. Снижение уровня ИЛ-10 и увеличение уровня ИЛ-6 было связано с развитием осложнений беременности. У 9,4% беременных произошел выкидыш до 22 нед, а у остальных женщин отмечены осложненные роды.
Заключение
Таким образом у беременных с ХГВ+D установлен дисбаланс цитокинов, который выражался в значительном повышении провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10). Отмечена связь между показателями ИЛ-6, ИЛ-10 и активностью хронического гепатита, что, по всей видимости, можно расценить как прогрессирование вирусной инфекции с активацией процессов поражении печени. Следовательно, определение уровня ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови может служить маркерами активации хронического гепатита.
Анализ уровня продукции цитокинов в динамике беременности у женщин с ХГВ+D показал изменения иммунной регуляции, что выражалось в повышении продукции ИЛ-10 и в снижении уровня ИФН-у в I триместре беременности, а повышение содержания ФНОа в III триместре беременности, вероятно, связано с тяжестью течения гепатита, что может привести к развитию преждевременных родов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ахмедова Муборахон Джалиловна (Mubarahon D. Akhmedova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных и детских инфекционных болезней Ташкентской медицинской академии, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: tmainfection@maiL.ru https://orcid.org/0000-0001-5781-4003
Ташпулатова Шахноза Абдуллахатовна (Shakhnoza A. Tashpulatova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных и детских инфекционных болезней Ташкентской медицинской академии, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: tashpulatova.shakhnoza@bk.ru https://orcid.org/0000-0003-1663-4676
ЛИТЕРАТУРА
1. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection // J. Hepatol. 2017. Vol. 67. P. 370-398.
2. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Гепатит дельта: этиология, клиника, диагностика, терапия (лекция для практических врачей) // Архивъ внутренней медицины. 2014. № 5. С. 21-28.
3. Nguyen M.H., Wong G., Gane E., Kao J.H. Hepatitis B virus: advances in prevention, diagnosis, and therapy // Clin. Microbiol. Rev. 2020. Vol. 33, N 2. Article ID е0046-19.
4. Гепатит Д. [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения, 2020. URL: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d/
5. Ходжаева М., Ибодуллаева Н., Хикматуллаева А. Вирус гепатита D в Узбекистане // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020. Т. 5, вып. 3. С. 238-240.
6. Ихтиярова Г.А., Аюпова Ф.М., Негматова Г.М. Факторы риска перинатальных осложнений по данным ретроспективного анализа // Педиатрия (Ташкент). 2019. № 1. С. 223-229.
7. Даминов Т.А., Камилов А.И., Туйчиев Л.Н., Хегай Т.Р. Клинико-эпидемиоло-гические аспекты генотипов вируса гепатита В встречающихся в Узбекистане // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т. 2, № 3. С. 98-100.
8. Нефедова Д.Д., Линде В.А., Левкович М.А. Иммунологические аспекты беременности (обзор литературы) // Медицинский вестник Юга России. 2013. № 4. С. 16-21. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunologicheskie-aspekty-beremennosti-obzor-literatury (дата обращения: 01.04.2023).
9. Freitas N., Cunha C., Menne S., Gudima S.O. Envelope proteins derived from naturally integrated hepatitis B virus DNA support assembly and release of infectious hepatitis delta virus particles // J. Virol. 2014. Vol. 88, N 10. P. 5742-5754.
10. Ильясова Б.С., Ибраева Н.К., Абдилова Г.Б. Цитокиновый статус пациентов с хроническим вирусным гепатитом В с дельта-агентом на различных стадиях фиброза // Медицина (Алматы). 2018. № 12 (198). С. 22-27.
11. Wu J.C., Choo K.B., Chen C.M., Chen T.Z., Huo T.I., Lee S.D. Genotyping of hepatitis D virus by restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D // Lancet. 1995. Vol. 346, N 8980. P. 939-941.
12. Hou J., Cui F. Management algorithm for interrupting mother-to-child transmission of hepatitis B virus // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 17, N 10. P. 1929-1936.
REFERENCES
1. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017; 67: 370-98.
2. Kozhanova T.V., Il'chenko L.Yu., Mikhaylov M.I. Hepatitis delta: etiology, clinic, diagnosis, therapy (lecture for practitioners). Arkhiv vnutrenney meditsiny [Archives of Internal Medicine]. 2014; (5): 21-8. DOI: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2014-0-5-21-28 (in Russian)
3. Nguyen M.H., Wong G., Gane E., Kao J.H. Hepatitis B virus: advances in prevention, diagnosis, and therapy. Clin Microbiol Rev. 2020; 33 (2): e0046-19.
4. Hepatitis D. [Electronic resource]. WHO, 2020. URL: http://www.who.int/ru/ news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d/
5. Khodzhaeva M., Ibodullaeva N., Hikmatullaeva A. Hepatitis D virus in Uzbekistan. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (3): 238-40. (in Russian)
6. Ikhtiyarova G.A., Ayupova F.M., Negmatova G.M. Risk factors for perinatal complications according to retrospective analysis. Pediatriya (Tashkent) [Pediatrics (Tashkent)]. 2019; (1): 223-9. (in Russian)
7. Daminov T.A., Kamilov A.I., Tuychiev L.N., Khegay T.R. Clinic-epidemiological aspects of genotypes of virus of hepatitis B in Uzbekistan. Voprosy sovremennoy pedi-atrii [Problems of Modern Pediatrics]. 2003; 2 (3): 98-100. (in Russian)
8. Nefedova D.D., Linde V.A., Levkovich M.A. Immunological aspects of pregnancy (literature review). Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii [Medical Bulletin of the South of Russia]. 2013; (4): 16-21. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immu-nologicheskie-aspekty-beremennosti-obzor-literatury (date of access April 01, 2023). (in Russian)
9. Freitas N., Cunha C., Menne S., Gudima S.O. Envelope proteins derived from naturally integrated hepatitis B virus DNA support assembly and release of infectious hepatitis delta virus particles. J Virol. 2014; 88 (10): 5742-54.
10. Il'yasova B.S., Ibraeva N.K., Abdilova G.B. Cytokine status of patients with chronic viral hepatitis B with a delta agent at various stages of fibrosis. Meditsina (Almaty) [Medicine (Almaty)]. 2018; 12 (198): 22-7. (in Russian)
11. Wu J.C., Choo K.B., Chen C.M., Chen T.Z., Huo T.I., Lee S.D. Genotyping of hepatitis D virus by restriction-fragment length polymorphism and relation to outcome of hepatitis D. Lancet. 1995; 346 (8980): 939-41.
12. Hou J., Cui F. Management algorithm for interrupting mother-to-child transmission of hepatitis B virus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019; 17 (10): 1929-36.
