КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клинико-иммунологическая характеристика врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией

В. Б. Денисенко, Э. М. Симованьян

Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Цель — охарактеризовать клинику и состояние иммунного статуса детей с ВИЧ-инфекцией с учетом наличия врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ).

Методы исследования. Проведено клиническое и лабораторное обследование 91 детей с ВИЧ-инфекцией с врожденной ЦМВИ (20; I группа) и без нее (71; II группа). Результаты. К анамнестическим группам риска врожденной ЦМВИ со стороны матери относились возраст старше 30 лет (55%), употребление наркотиков (75%), хронический метроэндометрит (85%), кольпит (55%), особенности ВИЧ-статуса (стадия вторичных заболеваний 4 — у 20%, количество CD-4-лимфоцитов 0,5 х 109/л и менее — у 85%, вирусная нагрузка крови ВИЧ 50 коп./мл и более — у 80%), патология беременности (угроза прерывания — у 50%, задержка развития плода — у 65%), отсутствие химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ (55%). К клиническим критериям диагностики врожденной ЦМВИ у новорожденных относились недоношенность (40%), врожденные пороки развития (45%), задержка внутриутробного развития (65%), синдром желтухи (50%), перинатальное поражение ЦНС (80%). У детей с врожденной ЦМВИ в возрасте трех месяцев развилась полиорганная патология — лимфаденопатия (80%), гепатомегалия (65%), спленомегалия (40%), дефицит массы тела (75%), пневмония (60%), гепатит (30%), панкреатит (15%), энтероколит (20%), нефрит (25%), кардит (20%), энцефалит (15%), хориоретинит (20%), анемия (60%), тромбоцитопения (15%). Выявлено тяжелое иммунодефицитное состояние с преимущественным нарушением Т-клеточного звена. Обнаружен высокий титр ЦМВ в биологических материалах, IgG-антител в крови.

Заключение. Применение клинических и лабораторных критериев позволяет своевременно диагностировать врожденную ЦМВИ у детей с ВИЧ-инфекцией и назначить комплексную терапию. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дети, врожденная ЦМВИ

Clinical and immunological characteristics of congenital cytomegalovirus infection in children with HIV infection

V. B. Denisenko, E. M. Simovanyan

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don, Russia

Objective - to characterize the clinic and the immune status state in children with HIV infection, taking into account the presence of congenital CMVI. Methods. A clinical and laboratory examination of 91 children with HIV infection with congenital CMVI (20; group I) and without it (71; group II) was carried out. Results. The anamnestic risk groups for congenital CMVI on the part of the mother included age over 30 years (55%), drug use (75%), chronic metroendometritis (85%), colpitis (55%), features of HIV status (secondary disease stage 4 — in 20%, CD4-lymphocyte count 0,5 х 1 09/l or less in 85%, HIV blood viral load 50 cop./ml or more in 80%), pregnancy pathology (threat of miscarriage — in 50%, developmental delay fetus — in 65%), lack of chemoprophylaxis for vertical transmission of HIV (55%). The clinical criteria for diagnosing of congenital CMVI in newborns included prematurity (40%), congenital malformations (45%), intrauterine growth retardation (65%), jaundice syndrome (50%), and perinatal CNS damage (80%). Children with congenital CMVI at the age of three months developed multiple organ pathology — lymphadenopathy (80%), hepatomegaly (65%), splenomegaly (40%), underweight (75%), pneumonia (60%), hepatitis (30%), pancreatitis (15%), enterocolitis (20%), nephritis (25%), carditis (20%), encephalitis (15%), chorioretinitis (20%), anemia (60%), thrombocytopenia (15%). A severe immunodeficiency state with a predominant violation of the T-cell link was revealed. A high titer of CMV was found in biological materials, IgG antibodies in the blood.

Conclusion. The use of clinical and laboratory criteria makes it possible to timely diagnose congenital CMVI in children with HIV infection and prescribe complex therapy.

Keywords: HIV infection, children, congenital CMVI

Для цитирования: Денисенко В.Б., Э.М. Симованьян. Клинико-иммунологическая характеристика врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией. Детские инфекции. 2022; 21(3): 10-17. doi.org/10.22627/2072-8107-2022-21-3-10-17

For citation: Denisenko V.B., E.M. Simovanyan. Clinical and immunological characteristics of congenital cytomegalovirus infection in children with HIV infection. Detskie Infektsii= Children's Infections. 2022; 21 (3): 10-1 7. doi.org/10.22627/2072-8107-2022-21-3-1 0-17

Информация об авторах:

Денисенко Валентин Борисович (Denisenko V.), к.м.н., доцент кафедры детских инфекционных болезней, Ростовский государственный медицинский университет; dvalentinb@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001 -9499-13 16

Симованьян Эмма Мкртичевна (Simovanyan E.), д.м.н., профессор, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней, Ростовский государственный медицинский университет; emmasim@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-3207-4499

В настоящее время продолжается распрост- детского возраста, является высокая частота врож-ранение ВИЧ-инфекции (ВИЧ-И) среди детского на- денной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) [3]. селения нашей страны, связанное, прежде всего, с ЦМВИ характеризуется широким эпидемическим вертикальной трансмиссией вируса [1]. ВИЧ-И у де- распространением и является наиболее частой тей характеризуется быстрым прогрессированием врожденной инфекцией [4]. Цитомегаловирус (ЦМВ) иммуносупрессии, присоединением тяжелых вторич- обладает полигистотропизмом — поражает клетки ных заболеваний, развитием клиники СПИДа и ле- эпителия, эндотелия сосудов, костного мозга, ЦНС, тального исхода [2]. Одним из факторов, определяю- печени, сердца, почек, лейкоцитов, фибробластов и щих неблагоприятное течение ВИЧ-И у пациентов др. [3—5]. Для ЦМВ характерна пожизненная персис-

тенция в организме человека и реактивация в условиях иммуносупрессии [6]. С другой стороны, сам ЦМВ вызывает глубокие нарушения в иммунной системе, особенно в Т-клеточном звене [7].

Врожденная ЦМВИ у детей с ВИЧ-И характеризуется рядом особенностей по сравнению с общей популяцией детского населения. Известно, что у женщин с ВИЧ-И повышен риск вертикальной трансмиссии цитомегаловируса (ЦМВ) [3]. Установлено, что ЦМВ, в свою очередь, облегчает передачу ВИЧ от матери к ребенку [5]. По данным зарубежных исследователей, врожденная ЦМВИ у детей с ВИЧ-И чаще протекает в клинически манифестной форме по сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами [8]. К клиническим проявлениям врожденной ЦМВИ у детей с ВИЧ-И относятся лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, желтуха, геморрагическая сыпь, пнев-монит, когнитивные нарушения, потеря слуха и др. [9—12]. При наличии врожденной ЦМВИ отмечается более быстрое прогрессирование ВИЧ-И и развитие летального исхода [13].

В настоящее время имеют место случаи поздней диагностики врожденной ЦМВИ у детей с ВИЧ-И, что приводит к задержке начала ее лечения и неблагоприятным последствиям для ребенка [3]. В связи с этим нуждаются в изучении особенности клиники и лежащие в ее основе изменения иммунного статуса у российской когорты детей с ВИЧ-И с врожденной ЦМВИ. Это позволит определить анамнестические и клинические критерии диагностики заболевания, служащие показанием для углубленного лабораторного обследования и, при подтверждении диагноза, к назначению комплексной терапии.

Цель — охарактеризовать клинику и состояние иммунного статуса детей с ВИЧ-инфекцией с учетом наличия врожденной ЦМВИ.

Материалы и методы исследования

Обследована 91 пара «ВИЧ-инфицированная беременная женщина с ЦМВИ — ребенок с ВИЧ-И». Диагноз ВИЧ-И детям был поставлен на основании двукратного положительного результата обследования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление провирусной ДНК ВИЧ в возрасте 6-ти нед. и 4—6 мес.

Для диагностики врожденной ЦМВИ всех детей обследовали методами ПЦР и иммуноферментного анализа (ИФА) в первые две нед. жизни, методом ИФА — дополнительно в возрасте 6-ти нед. Методом ПЦР в крови, ротоглоточной слизи и моче определяли ДНК ЦМВ (тест-системы «АмплиСенс», Россия), методом ИФА — антитела классов 1дМ и IgG против ЦМВ (тест-системы «Вектор-Бест», Россия). Критериями диагностики врожденной ЦМВИ считали обнаружение

ДНК ЦМВ в биологических материалах, наличие в крови антител класса IgM при первичном обследовании, а также появление IgM, отсутствие снижения или нарастание титра IgG в возрасте 6-ти нед. В группу I вошли 20 детей с врожденной ЦМВИ (22%), в группу II — 71 ребенок без врожденной ЦМВИ (78%). Кроме того, методами ИФА (тест-системы «Вектор-Бест», Россия) и ПЦР (тест-системы «АмплиСенс», Россия) всех пациентов обследовали на другие врожденные инфекции, вызванные вирусами простого герпеса, Эпштейна-Барр, герпеса 6-го типа, токсоплазмами, Chl. trachomatis, M. hominis. Лабораторные маркеры указанных врожденных инфекций у обследованных детей отсутствовали.

Клинико-лабораторное обследование матерей осуществляли при сроке беременности 36 нед. Изучали данные анамнеза, проводили клиническое обследование женщин. Исследовали количество CD-4-лим-фоцитов, показатель вирусной нагрузки крови (ВНК) ВИЧ, наличие антител классов IgM и IgG к ЦМВ в крови.

Клиническое обследование детей проводили в первые две недели жизни и в возрасте трех месяцев. Исследование иммунного статуса осуществляли в возрасте трех месяцев. В крови определяли количество Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), цитотокси-ческих Т-лимфоцитов (CD8), В-лимфоцитов (CD20), естественных киллерных клеток (CD16) с использованием моноклональных антител производства «Beck-man Coulter» (Франция). Регистрацию результатов проводили на лазерном проточном цитофлуориметре «Epix-XL Coulter» (Франция). Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG в сыворотке крови определяли по G. Manchini et al. (1964), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — методом преципитации полиэтиленгликолем. Интенсивность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов и его резервные возможности оценивали с помощью спонтанного и стимулированного теста восстановления нитро-синего тетразолия (НСТ). С целью выработки нормативных иммунологических показателей обследовали 15 детей аналогичного возраста, относящихся к I группе здоровья.

В возрасте трех мес. у детей методом Real-time ПЦР исследовали ВНК ВИЧ (тест-системы «Ампли-сенс», Россия). Кроме того, с помощью метода ПЦР определяли титр ЦМВ в крови, моче и ротоглоточной слизи. Методом ИФА определяли коэффициент позитивности (КП) антител классов IgM и IgG к ЦМВ.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ «R» (Ver. 4.0.5). В связи с тем, что ряды абсолютных показателей не подчинялись нормальному распределению

(Р < 0,05 по критерию Шапиро-Уилка), для их описания использовали показатели медианы (Ме) и интер-квартильного интервала (ИКИ). Для оценки достоверности различий относительных показателей использовали точный тест Фишера, абсолютных показателей — критерий Манна-Уитни. Применяли двусторонние варианты статистических тестов. Статистически значимыми считали различия при Р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Изучение состояния здоровья беременных женщин с ВИЧ-И выявило высокую частоту групп риска, к которым относились возраст старше 30 лет (34,1%), наркомания (52,7%), курение (58,2%), алкоголизм (7,7%), хронический вирусный гепатит В и С (68,1%), туберкулез легких (8,8%), частые острые респираторные инфекции (13,2%), хроническая со-

Таблица 1. Состояние здоровья и ВИЧ-статус беременных женщин с учетом вертикальной трансмиссии ЦМВ Table 1. Health status and HIV status of pregnant women, taking into account the vertical transmission of CMV

Показатели Indicators Группа I, n = 20 Group I, n = 20 Группа II, n = 71 Group II, n = 71 Р

n % % n % %

Состояние здоровья/Health status

Возраст старше 30 лет/Аде over 30 11 55 20 28,2 0,0295

Наркомания/Addiction 15 75 33 46,5 0,0408

Курение/Smoking 11 55 42 59,2 0,2783

Алкоголизм/Alcoholism 3 15 4 5,6 0,1761

Хронический гепатит В, C/Chronic hepatitis B, C 12 60 50 70,4 0,4210

Туберкулез легких/Pulmonary tuberculosis 2 10 6 8,5 1,0000

Частые острые респираторные инфекции/Frequent acute respiratory infections 2 10 10 14,1 1,0000

Хроническая соматическая патология/Chronic somatic pathology 11 55 46 64,8 0,4435

Хронический аднексит/Chronic adnexitis 3 15 11 15,5 1,0000

Хронический метроэндометрит/Chronic metroendometritis 17 85 42 59,2 0,0365

Хронический кольпит/Chronic colpitis 11 55 20 28,2 0,0337

Инфекции, передающиеся половым путем/Sexually transmitted infections 12 60 55 77,5 0,1519

ВИЧ-статус/HIV status

Стадия ВИЧ-инфекции/Stage of HIV infection

Субклиническая стадия 3/Subclinical stage 3 16 80 68 95,8 0,0393

Стадия вторичных заболеваний 4/Secondary disease stage 4 4 20 3 4,2 0,0393

Клинические симптомы/Clinical symptoms

Генерализованная лимфаденопатия/Generalized lymphadenopathy 20 100 71 100 1,000

Гепатомегалия/Hepatomegaly 16 80 38 53,5 0,0496

Спленомегалия/Splenomegaly 3 15 3 4,2 0,1175

Оппортунистические инфекции/Opportunistic infections 4 20 3 4,2 0,0393

Количество CD4-лимфоцитов/Number of CD4 lymphocytes

Более 0,5 х 1 09A/More than 0,5 х 109/l 3 15 20 28,2 0,0365

0,5 х 109/л и менее/0,5 х 109/l or less 17 85 42 59,2 0,0365

Вирусная нагрузка крови ВИЧ/HIV blood viral load

50 коп./мл и более/50 cop./ml and more 16 80 26 36,6 0,014

Менее 50 коп./мл/Less than 50 cop./ml 4 20 45 63,4 0,014

матическая патология (62,6%), хронический аднексит (15,4%), метроэндометрит (64,8%), кольпит (34,1%) (табл. 1). В группе женщин с реализовавшейся вертикальной трансмиссией ЦМВ чаще регистрировали возраст старше 30 лет, наркоманию и хроническую гинекологическую патологию (метроэндометрит, кольпит).

При характеристике ВИЧ-статуса у большинства женщин диагностирована субклиническая стадия 3 по Российской классификации ВИЧ-И (92,3%) [14]. При клиническом обследовании у всех пациенток выявлена генерализованная лимфаденопатия, у 59,3% — ге-патомегалия, у 6,6% — спленомегалия, у 7,7% — оппортунистические инфекции. У 64,8% женщин количество CD4-лимфоцитов в крови составляло 0,5 х 109/л и менее. У 54,8% пациенток на фоне антирет-ровирусной терапии имело место подавление репликации ВИЧ, о чем свидетельствовало снижение показателя ВНК ВИЧ менее 50 коп./мл. У всех женщин в

крови обнаружены антитела к ЦМВ (КП Ме 6, ИКИ 5—7), тогда как антитела класса 1дМ отсутствовали. У женщин с реализовавшейся вертикальной трансмиссией ЦМВ чаще диагностировали стадию вторичных заболеваний 4, выявляли гепатомегалию и оппортунистические инфекции, снижение количества CD4-лим-фоцитов до 0,5 х 109/л и менее, а также ВНК ВИЧ более 50 коп./мл.

У обследованных женщин имела место высокая частота патологии периода беременности — гестоза (38,5%), угрозы прерывания беременности (29,7%), анемии (75,8%), гестационного пиелонефрита (31,9%), хорионамнионита (5,5%), хронической внутриутробной гипоксии плода (47,3%), задержки развития плода (42,9%), периода родов — преждевременных родов (16,5%), длительного безводного периода (37,4%), стремительных родов (9,9%) (табл. 2). В группе женщин с вертикальной трансмиссией ЦМВ с более высокой частотой регистрировали угрозу прерывания бе-

Таблица 2. Особенности течения беременности и родов у ВИЧ-инфицированных женщин, частота проведения химиопрофилакти-ки вертикальной передачи ВИЧ с учетом вертикальной трансмиссии ЦМВ

Table 2. Features of the course of pregnancy and childbirth in HIV-infected women, the frequency of chemoprophylaxis for vertical transmission of HIV, taking into account the vertical transmission of CMV

Показатели Indicators Группа I, n = 20 Group I, n = 20 Группа II, n = 71 Group II, n = 71 Р

n % n %

Патология периода беременности/ Pathology of the pregnancy period

Гестоз/Preeclampsia 7 35 28 39,4 0,7988

Угроза прерывания беременности/Threat of abortion 10 50 17 23,9 0,0497

Анемия/Anemia 12 60 57 80,3 0,0784

Гестационный пиелонефрит/Gestational pyelonephritis 5 25 24 33,8 0,5901

Хорионамнионит/ Chorioamnionitis 3 15 2 2,8 1,0000

Хроническая внутриутробная гипоксия плода/Chronic intrauterine fetal hypoxia 9 45 34 47,9 1,0000

Задержка развития плода/Fetal growth retardation 13 65 26 36,6 0,0391

Патология периода родов/Pathology of the period of childbirth

Преждевременные роды/Preterm birth 8 40 7 9,9 0,0220

Длительный безводный период/Long dry period 11 55 23 32,4 0,0737

Стремительные роды/Rapid delivery 2 10 7 9,9 1,0000

Химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ/ Chemoprophylaxis of vertical HIV transmission

Всего/Total 9 45 54 76,1 0,0127

В антенатальном периоде/In the antenatal period 8 40 51 71,8 0,0154

В интранатальном периоде/In the intranatal period 9 45 54 76,1 0,0127

В постнатальном периоде/In the postnatal period 9 45 54 76,1 0,0127

Рисунок 1. Иммунопатогенетические аспекты врожденной ЦМВИ у детей с ВИЧ-инфекцией

Figure 1. Immunopathogenetic aspects of congenital CMVI in children with HIV infection

ременности, задержку развития плода и преждевременные роды.

Химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ проведена в 69,2% парах, в том числе в антенатальном периоде — у 64,8%, в интранатальном и постна-тальном периодах — у 69,2%. В группе I частота проведения химиопрофилактики в антенатальном, интранатальном и постнатальном периодах была ниже, чем в группе II.

При клиническом обследовании в периоде ново-рожденности у 1 6,5% детей диагностирована недоношенность, у 23,1% — врожденные пороки развития, у 45,9% — задержка внутриутробного развития, у 26,4% — синдром желтухи, у 56% — перинатальное поражение ЦНС (табл. 3). Следует отметить, что у детей с врожденной ЦМВИ частота указанной патологии была более высокой, чем у пациентов группы II.

В возрасте трех мес. у 80% детей группы I имела место манифестная форма врожденной ЦМВИ, у 20% — субклиническая форма. В этой группе с более высокой частотой, по сравнению с не инфицированными ЦМВ детьми, выявляли генерализованную лим-фаденопатию, гепатоспленомегалию, отставание в физическом развитии, пневмонию, поражение органов пищеварения (гепатит, панкреатит, энтероколит), сердца (кардит), почек (нефрит), ЦНС (энцефалит), органа зрения (хориоретинит), системы кроветворения (анемию, тромбоцитопению).

У детей с врожденной ЦМВИ отмечалось более быстрое прогрессирование ВИЧ-И. Так, в возрасте

трех мес. стадия вторичных заболеваний 4В (СПИД) диагностирована у 50% этих больных, тогда как среди неинфицированных ЦМВ пациентов — только у 7% (P < 0,001).

При исследовании иммунного статуса у детей обеих групп в возрасте трех мес. выявлены характерные для ВИЧ-И изменения (табл. 4). На фоне снижения количества Т-лимфоцитов (CD3) отмечалось уменьшение числа Т-хелперов (CD4), повышение цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов (CD8), снижение коэффициента CD4/CD8. Со стороны В-клеточного звена обнаружено уменьшение количества CD20-лимфоцитов, повышение содержания IgG и ЦИК. Наблюдалось снижение количества естественных киллерных клеток (CD16), депрессия кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов (НСТ сп.) и его адаптационных возможностей (коэффициент стимуляции НСТ — К ст. НСТ).

У детей с врожденной ЦМВИ изменения иммунного статуса были выражены в большей степени. У этих пациентов имело место более значительное снижение Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), повышение цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), инверсия коэффициента CD4/CD8, увеличение IgG и ЦИК. Об угнетении В-клеточного звена иммунной системы свидетельствовало уменьшение содержания IgA. Более выраженные нарушения обнаружены со стороны факторов врожденного иммунитета в виде снижения количества естественных киллерных клеток (CD16), угнетения кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов (НСТ сп.) и его резервных возможностей (К ст. НСТ).

При обследовании методом Real-time ПЦР у всех детей группы I в возрасте трех мес. обнаружен высокий титр ДНК ЦМВ, в том числе в крови — Ме 1996 (ИКИ 301—6987) коп./мл, в ротоглоточной слизи — Ме 5709 (ИКИ 1453—21 063 коп./мл), в моче — Ме 1843 (ИКИ 373—81 751) коп./мл. При исследовании сыворотки крови методом ИФА антитела класса IgM против ЦМВ не выявлены. У всех пациентов обнаружены антитела класса IgG против ЦМВ с КП Ме 7 (ИКИ 6—8).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о значимости иммунных механизмов в реализации вертикальной трансмиссии ВИЧ и ЦМВ, о чем свидетельствовало снижение у беременных женщин группы I количества Т-хелперов (CD4) до 0,5 х 109/л и менее (рис. 1). Причинами прогрессирования иммуносупрессии служили активная репликация ВИЧ (ВНК более 50 коп./мл) в результате отсутствия химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ во время беременности (55%), а

Таблица 3. Клинико-лабораторные показатели детей с ВИЧ-инфекцией с учетом вертикальной трансмиссии ЦМВ Table 3. Clinical and laboratory parameters of children with HIV infection, taking into account the vertical transmission of CMV

Показатели Indicators Группа I, n = 20 Group I, n = 20 Группа II, n = 71 Group II, n = 71 Р

n % % n % %

Период новорожденности/Neonatal period

Недоношенность/Prematurity 8 40 7 9,9 0,0220

Врожденные пороки развития/Congenital malformations 9 45 12 16,9 0,0147

Задержка внутриутробного развития/Intrauterine growth retardation 13 65 26 36,6 0,0391

Синдром желтухи/Jaundice syndrome 10 50 14 19,7 0,0102

Перинатальное поражение ЦНС/Perinatal CNS damage 16 80 35 49,3 0,0207

Возраст три месяца/Аде three months

Генерализованная лимфаденопатия/Generalized lymphadenopathy 16 80 18 25,3 < 0,0001

Гепатомегалия/Hepatomegaly 13 65 12 16,9 < 0,0001

Спленомегалия/Splenomegaly 8 40 5 7 < 0,0001

Дефицит массы тела 10% и более/Underweight of 10% or more 15 75 22 31 < 0,0001

Пневмония/Pneumonia 12 60 4 5,6 < 0,0001

Гепатит/Hepatitis 6 30 1 1,4 < 0,0001

Панкреатит/Pancreatitis 3 15 0 0 0,0093

Энтероколит/Enterocolitis 4 20 0 0 0,0001

Нефрит /Nephritis 5 25 0 0 < 0,0001

Кардит/Carditis 4 20 0 0 0,001

Энцефалит/Encephalitis 3 15 0 0 0,0093

Хориоретинит/Chorioretinitis 4 20 0 0 0,0001

Анемия/Anemia 12 60 46 64,8 0,7936

Тромбоцитопения/Thrombocytopenia 3 15 0 0 0,0093

Вирусная нагрузка крови ВИЧ/HIV blood viral load

100 000 коп./мл и более/100 000 cop./ml and more 14 70 4 5,9 < 0,0001

Менее 100 000 коп./мл/Less than 100 000 cop./ml 6 30 43 94,1 < 0,0001

также высокая частота нарушений состояния здоровья пациенток.

Известно, в условиях индуцированной беременностью иммуносупрессии клеточного звена иммунной системы у 20—40% женщин без ВИЧ-И происходит реактивация латентной ЦМВИ [3]. С другой стороны, установлено, что ВИЧ и ЦМВ являются кофакторами взаимного усиления репликации друг друга [5]. В связи с этим можно полагать, что у женщин группы I происходила реактивация ЦМВИ, сопровождавшаяся высоким уровнем вирусемии, что приводило к вертикальной трансмиссии вируса. Передача вируса от

матери к ребенку, безусловно, облегчалась за счет высокой частоты гинекологической патологии, нарушения нормального течения беременности и родов.

Одновременное заражение ребенка двумя имму-нотропными вирусами приводило к быстрому про-грессированию нарушений в иммунной системе [7]. Уже в возрасте трех мес. у этих детей выявлен глубокий тотальный иммунодефицит, сопровождавшийся выраженной депрессией Т-клеточного звена (снижение CD3, CD4, CD4/CD8), В-клеточного звена (снижение CD20, 1дА, повышение IgG, ЦИК), факторов врожденного иммунитета (снижение CD16, НСТ сп.,

Таблица 4. Показатели иммунного статуса детей с ВИЧ-инфекцией с учетом вертикальной трансмиссии ЦМВ Table 4. Indicators of the immune status of children with HIV infection, taking into account the vertical transmission of CMV

Показатели Группа I, n = 20 Group I, n = 20 Группа II, n = 71 Group II, n = 71 Здоровые дети, n = 15, Ме (ИКИ) Healthy children, n = 15 , Me (IQI)

Ме (ИКИ) Me (IQI) Р0 Р1 Ме (ИКИ) Me (IQI) Р0

CD3, % 60 (51,5-69) 0,0102 0,0051 69 (63-74) 0,0073 79,5 (75,5-84)

CD4, % 25 (22-28) 0,0031 0,0043 37,5 (33-40) 0,0041 49,5 (45,5-53,5)

CD8,% 50,5 (38-68) 0,0012 0,0044 27 (22-37) 0,0201 21,5 (17,5-26)

CD4/CD8 0,2 (0,1-0,3) 0,0014 0,0052 1,27 (0,9-1,9) 0,0033 1,86 (1,79-3,1)

CD20, % 12 (7-17) 0,0451 0,3073 15 (12-18) 0,0481 21,5 (17-25,5)

IgA, g/l 0,4 (0,1-1) 0,0406 0,0321 0,75 (0,3-1,6) 0,9906 0,74 (0,7-0,79)

IgM, g/l 1 (0,7-2) 0,0957 0,9536 1,05 (0,69-1,3) 0,0988 0,79 (0,75-0,82)

IgG, g/l 13,1 (10,1-14) 0,0051 0,0471 11,8 (8,9-14,5) 0,0481 9,05 (8,65-9,5)

ЦИК, ед./CIC, un. 99 (97,5-102) 0,0072 0,0301 94 (90-98) 0,0101 47,5 (43-51,5)

CD16, % 3,5 (2-5) 0,0490 0,0373 4,5 (4-5) 0,0482 6 (5,6-6,5)

НСТ сп., ед./NBT sp., un. 105 (98-134) 0,0041 0,0062 137 (98-241) 0,0061 161,5 (149-174)

К ст. НСТ, ед./ K st. NBT, un. 1 (0,9-1,3) 0,0073 0,0441 1,23 (0,9-1,5) 0,0103 1,58 (1,54-1,62)

Р0 — достоверность различий показателей по сравнению со здоровыми детьми, Р1 — достоверность различий показателей по сравнению с группой II

К ст. НСТ). Это приводило к усилению репликации ВИЧ, что подтверждалось высоким показателем ВНК (100 000 коп./мл и более у 70% пациентов). С другой стороны, отмечалось активное размножение ЦМВ, документированное высоким содержанием этого вируса в различных биологических средах. Взаимное усиление репликации обоих вирусов приводило к дальнейшему прогрессированию иммуносупрессии [4, 7]. В результате у большинства детей врожденная ЦМВИ протекала в манифестной форме (80%) с формированием полиорганной патологии — развитием лимфопролиферативного и метаболического синдромов, поражения ЦНС, легких, органов пищеварения, сердца, почек, органа зрения, костного мозга. ВИЧ-И у этих пациентов характеризовалась неблагоприятным течением с быстрым переходом в СПИД (стадию вторичных заболеваний 4В).

В связи с этим важное значение приобретает своевременная диагностика, лечение и профилактика врожденной ЦМВИ у детей с ВИЧ-И. У женщин детородного возраста с ВИЧ-И на прегравидарном и гра-видарном этапах необходимо проводить диагностику и, при необходимости, лечение активной формы ЦМВИ. Для ранней диагностики врожденной ЦМВИ у детей следует учитывать анамнестические группы ри-

16

ска со стороны матери, к которым относятся возраст старше 30 лет, употребление наркотиков, наличие хронической гинекологической патологии, особенности ВИЧ-статуса (стадия вторичных заболеваний 4, уровень CD4-лимфоцитов 0,5 х 109/л и менее, ВНК ВИЧ 50 коп./мл и более), патология беременности (угроза прерывания, задержка развития плода), отсутствие химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ. К клиническим критериям ранней диагностики врожденной ЦМВИ в периоде новорожденности относятся недоношенность, врожденные пороки развития, задержка внутриутробного развития, синдром желтухи, перинатальное поражение ЦНС. В возрасте трех мес. о врожденной ЦМВИ свидетельствует полиорганная патология — лимопролиферативный, метаболический синдромы, поражение органов пищеварения, сердца, почек, ЦНС, органа зрения, системы кроветворения.

Для лабораторной верификации диагноза необходимо использовать методы ИФА, ПЦР. При подтверждении диагноза врожденной ЦМВИ ребенок нуждается в проведении комплексной терапии с использованием этиотропных средств (ганцикловир, валганцик-ловир, неоцитотект), патогенетического и симптоматического лечения.

Выводы

1. Факторами, определяющими высокий риск вертикальной трансмиссии ЦМВ у ВИЧ-инфицированных женщин (22%), являются возраст старше 30 лет, употребление наркотиков, хроническая гинекологическая патология, особенности ВИЧ-статуса (поздняя стадия, высокая ВНК, иммуносупрессия), патология периода беременности и родов.

2. В периоде новорожденности клиническими критериями врожденной ЦМВИ у детей с ВИЧ-И, наряду с анамнестическими факторами риска, служат недоношенность, врожденные пороки развития, задержка внутриутробного развития, синдром желтухи, перинатальное поражение ЦНС.

3. В течение первых трех месяцев жизни у 80% детей с ВИЧ-И с врожденной ЦМВИ в результате активной репликации вирусов, индукции глубокого им-мунодефицита по смешанному типу, происходит клиническая манифестация тяжелой полиорганной патологии, которая затрагивает практически все системы органов.

4. ВИЧ-инфицированные беременные женщины с ЦМВИ с факторами риска, их дети с клиникой врожденной ЦМВИ нуждаются в проведении углубленного лабораторного обследования с использованием методов ИФА, ПЦР и назначении комплексной терапии.

Литература/References:

1. Козырина Н.В., Ладная Н.Н., Шахгильдян В.И., Иванова Л.А, Нарсия Р.С., Дементьева Л.А. Профилактика вертикальной передачи ВИЧ и проблема перинатальной смертности детей, рожденных женщинами с ВИЧ. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2020; 10(3):79—86. [Kozyrina N.V., Ladnaya N.N., Shakhgildyan V.I., Ivanova L.A., Narsia R.S., Dementieva L.A. Prevention of vertical transmission of HIV and the problem of perinatal mortality of children born to women with HIV. Epidemiologiya i Infektsionnyye Bolezni. Aktual'nyye Voprosy=Epidemiology and Infectious Diseases. Topical Issues. 2020; 1 0(3):79—86. (In Russ)

https://dx.doi.org/10.1 8565/epidem.2020.10.3.79—86]

2. Хакизимана Ж.К., Ястребова Е.Б., Тимченко В.Н., Булина О.В. Особенности течения и терапии ВИЧ-инфекции у детей на разных стадиях заболевания. Журнал инфектологии. 2020; 12(2): 134—141.

[Hakizimana J.C., Yastrebova Е.В., Timchenko V.N., Bulina O.V. Features of the course and therapy of HIV infection in children at different stages of the disease. Zhurnal Infektologii=Journal of Infectology. 2020; 12(2):134—141. (In Russ)

https://doi.org/10.22625/2072-6732-2020-12-2-134-141]

3. Шахгильдян В.И. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: актуальные вопросы, возможные ответы. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020; 8(4):61—72.

[Shakhgildyan V.I. Congenital cytomegalovirus infection: topical issues, possible answers. Neonatologiya: Novosti, Mneniya, Obucheniye=Neonatology: News, Opinions, Training. 2020; 8(4): 61—72. (In Russ)

https://doi.org/10.33029/2308-2402-2020-8-4-61-72]

4. Adachi K., Xu J., Ank B., Watts D.H., Camarca M., Mofenson L.M., Pilotto J.H., Joao E., Gray G., Theron G., Santos B., Fonseca R., Kreitchmann R., Pinto J., Mussi Pinhata M.M., Machado D.M., Ceriotto M.,

Morgado M.G., Bryson YJ., Veloso VG., Grinsztejn B., Mirochnick M., Moye J., Nielsen Saines K., Congenital cytomegalovirus and HIV perinatal transmission. Pediatr. Infect. Dis. 2018; 37(10): 1016—21.

https://doi.org/10.1097/INF.0000000000001975.

5. Fovler K.B., Suresh B., Boppana B. Congenital cytomegalovirus infection. Semin. Perinatol. 2018; 42(3):149—154. https://doi.org/10.1053/j.semperi.201 8.02.002.

6. Chiopris G., Veronese P., Cusenza F., Procaccianti M., Perrone S., Dacco V., Colombo C., Esposito S. Congenital cytomegalovirus infection: update on diagnosis and treatment. Microorganisms. 2020; 8(10): 1516.

https://doi.org/10.3390/ microorganisms8101516.

7. Brizic I., Hirsl L., Britt W.J., Krmpotic A., Jonjic S. Immune response to congenital cytomegalovirus infection. Microbes Infect. 2018; 20(9—10):543—551.

https://doi.org/10.1016/j.micinf.201 7.12.010.

8. Guibert G., Warszawski J., Le Chenades J., Blance S., Benmebarek Y., Mandelbrot l. et al. Decreased risk of congenital cytomegalovirus infection in children born to HIV-1-infected mothers in the era of highly active an-tiretroviral therapy. Clin. Infect. Dis. 2009; 48(11): 1516—1525.

https://doi.org/10.1086/598934

9. Adachi K., Xu J., Ank B., Watts D.H., Camarca M., Mofenson L.M. et al. Congenital Cytomegalovirus and HIV Perinatal Transmission. Pediatr. In-fect. Dis. J. 2018; 37(10):1016—1021. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000001975.

10. Frederick T., Hofmans J., Spencer L., Kramer F., Stek A., Operskalski E. et al. The effect of prenatal highly active antiretroviral therapy on the transmis-sion of congenital and perinatal/early postnatal cy-tomegalovirus among HIV-infected and HIV-exposed infants. Clin. Infect. Dis. 2012; 55(6):877—884.

https://doi.org/10.1093/cid/cis535

11. Pham A., El Mjati H., Nathan N., Kieffer F., Mitanchez D. Congenital cy-tomegalovirus infection manifesting as neonatal respiratory distress in an HIV-exposed uninfected newborn. Arch. Pediatr. 2017; 24(9):872—876.

https://doi.org/10.1016/j.arcped.2017.06.004

12. Mwaanza N., Chilukutu L., Tembo J., Kabwe M., Musonda K., Ka-pasa M. et al. High rates of congenital cytomegalovirus infection linked with maternal HIV infection among neonatal admissions at a large referral center in sub-Saharan Africa. Clin. Infect. Dis. 2014; 58(5):728—735.

https://doi.org/10.1093/cid/cit766 1 3. Falconer O., Newell M.L., Jones C.E. The effect of human immuno-deficien-cy virus and cytomegalovirus infection on infant responses to vaccines: A review. Front Immunol. 2018; 9:328. https://doi.org/10.3389/fimmu 14. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 17.03.2006 №166 «Об утверждении Инструкции по заполнению годовой формы федерального государственного стати-стического наблюдения № 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией». [Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of March 1 7, 2006 No. 166 «On approval of the Instructions for filling out the annual form of federal state statistical observation No. 61 «Information on the contingent of HIV patients». Avaiable from:

http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_59648/ (in Russian).]

Статья поступила 29.03.2022

Конфликт интересов: Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.

Conflict of interest: The authors confirmed the absence conflict of interest, financial support, which should be reported