CC BY
54
Медицинская иммунология 2000, Т. 2, № 1, стр 77-82 © 2000, СПб РО РААКИ
Оригинальные статьи
КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С В ПОПУЛЯЦИИ ЕВРОПЕОИДОВ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ
Толоконская Н.П., *Коненков В.И., *Прокофьев В.Ф.
Новосибирская медицинская академия,
*Институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск
Резюме. Проведен анализ характера распределения иммуногенетических признаков среди 133 больных вирусным гепатитом С в сопоставлении с региональным этническим контролем - европеоидами Западной Сибири. Установлено, что у больных гепатитом С отмечается увеличение частоты антигенов HLA-A10 и -DR5, сочетаний DR2-DR5, DR5-DR7 и DR1-B27, а также полное отсутствие антигена DR4 (RR=-39,82). При гепатитах смешанной этиологии типа В и С достоверно возрастает количество антигенов А1, В8, DR1 и DR3. При остром течения гепатита С повышен уровень только 3-х иммуногенетических признаков: DR7, B15-B18 и B27-B35, тогда как при его хроническом течении - изменены параметры распределения у 8 признаков. При остром течении гепатитов смешанной этиологии С и В отмечается резкое (до 44,44%) возрастание частоты встречаемости антигена DR3 и его сочетаний с DR1 и A3. При хроническом течении гепатитов этой группы существенно снижена частота антигена HLA-DR4 (RR=-10,68). Выявление ассоциаций с HLA при гепатите С показывает, что это заболевание подчиняется общим закономерностям генетического контроля противоинфекционного иммунитета, с одной стороны, с другой, - само наличие таких ассоциаций делает реальным внедрение системы прогноза в клинику инфекционных болезней.
Ключевые слова: гепатит С, HLA, клиническая иммуногенетика
Tolokonskaja N.P., Konenkov VI., Prokofyev V.F.
CLINICAL AND IMMUNGENETIC FEATURES OF VIRAL HEPATITIS C IN THE EUROPEAN POPULATION OF WESTERN SIBERIA
Abstract. We carried out the analysis of immunogenetic signs distribution in 133 patients with hepatitis C in comparison with the regional etnic control - the European population of Western Siberia. The increase in frequency of HLA-A10 and HLA-DR5 antigens, as well as DR2-DR5, DR5-DR7 and DR1-B27 combinations, and besides that, the complete lack of DR4 antigen (RR=-39,82) were observed in patients with hepatitis С. The levels of A1, B8, DR1 and DR3 antigens in patients with hepatitis of mixed ethiology, such as type B and C, were significantly increased. In patients with acute form of hepatitis C there was an increase in the level of three immunogenetic indicators: DR7, B15-B18 and B27-B35, whereas in chronic course of the disease the parameters of distribution of eight indicators were altered.
On the one hand, the fact that hepatitis C is related to HLA shows that the disease pathogenesis is controlled by common mechanisms of genetic control of the immunity to infection. On the other hand, the same fact makes it possible to introduce the prognosis system into infectious disease treatment. (Med. Immunol., 2000, vol. 2, № 1, pp 77-82)
Введение
Вирус гепатита С чрезвычайно широко распространен во многих популяциях. На современном этапе его непрерывная циркуляция обеспечивается преиму-
Адрес для переписки: Коненков Владимир Иосифович Институт клинической иммунологии СО РАМН;
630099, г. Новосибирск - 99, Ядринцевская ул., 14.
Телефон: (383-2) 22-26-74; 22-10-04, Факс:(383-2) 22-70-28 E-mail: [email protected]
щественно искусственными путями передачи. Предрасположенность к развитию многих инфекционных заболеваний (и вирусных гепатитов в том числе), ассоциирована с аллельными вариантами генов главного комплекса гистосовместимости (HLA-комплекс).
Характер ассоциированности HLA-антигенов и их сочетаний с развитием вариантов течения вирусного гепатита С в значительной мере зависит от этнической принадлежности пациентов.
Так, среди представителей монголоидного населения, японцев с гепатитом С, повышена частота антигенов HLA-B61, -DR4 (DRB1*0405), DQB1*0401 и DQB1*0402, тогда как частота распространения антигенов HLA-DR9, DQB1*0301 и DQB1*0303 достоверно снижена. Среди вирусоносителей с нормальным уровнем АЛТ была повышена частота DR6 (DRB1*1302), DR5 (DRB1*1101) и DQB1*0604. Для носителей гаплотипа B54-DRB1*0405-DQB1*0401 риск развития гепатита С составил 13,2 по сравнению с обладателями DR4 (DRB1*0405)-DQB1*0401, но с отсутствием В54. Напротив носители гаплотипа B44-DRB1*1302(DR6)-DQB1*0604 имели в 12,7 ниже риск развития вирусного гепатита С в сравнении с обладателями B44, но не DR6 (DRB1*1302)-DQB1*0604, DRB1*0405. [6,7].
Среди европеоидов - итальянцев с бессимптомным носительством вируса С высока частота HLA-DR5, что говорит об его протективном значении. Среди итальянцев факторами предрасположенности к ХГС являются DQA1*0201-DQB1*0201, тогда как к протективным факторам относят DR5 (DRB1*1104), DQA1*0501 и DQB1*0301.[5,10]. Установлена и ассоциированность HLA-антигенов с исходом заболевания. Так, среди англичан аллели DR5 (DRB1*11) и DQB1*0301 ассоциированы с исчезновением вируса в результате лечения, аллели DR4 (DRB1*04), DQA1*03 и DQB1*0301 ассоциируются со спонтанным излечением. Антигены HLA-B54, DR4 и гаплотип A24-B54-DR4 среди японцев ассоциированы с низким ответом на лечение интерфероном [8,9].
Ввиду того, что фенотипически европеоидное население Сибири является смешанной популяцией с высоким представительством в генофонде характерных для монголоидов HLA-антигенов, нами проведен анализ характера распределения иммуно-генетических признаков среди больных вирусным гепатитом С в сопоставлении с региональным этническим контролем [2].
Материалы и методы
Изучаемую группу составили 133 пациента, находившиеся в 1-й Муниципальной клинической инфекционной больнице г. Новосибирска в 1997-1998 г.г.
В стационаре наряду с общепринятыми клинико-лабораторными показателями определялись маркеры вирусов А (анти-HAV IgM), В (HBs-Ag, HBe-Ag, анти-HBc IgM, анти-HBs, анти-HBe ), C (анти-HCV cуммарные) и D (анти-HDV) c использованием тест-систем ЗАО “Вектор-Бест”.
Среди 133 исследованных было 30 женщин и 103 мужчины, возраст пациентов составлял от 15 до 48 лет. У 89 пациентов наличие HCV-инфекции было подтверждено обнаружением не только специфичес-
ких антител, но и РНК HCV в сыворотке крови. Доминирующим был генотип 1в вируса С (у 59 чел., или 66,3% от числа случаев с установленным генотипом вируса). Данные по раздельному определению антител к различным эпитопам вируса С свидетельствовали о наличии у большинства исследованных (113 чел., или 84,9 %) антител как к Соге-антигену так и к ^-антигенам, в 10 случаях обнаруживались только антитела к Соге-антигену (в том числе у 6 чел. с признаками острого гепатита), в редких случаях (4 чел.) зарегистрированы только антитела к ^-анти-генам, и в остальных 6 случаях результаты раздельного определения антител были отрицательными. По результатам исследования указанного набора маркеров гепатотропных вирусов 68 человек были отнесены в группу с моноинфекцией HCV, в том числе у 20 из них наблюдались клинические признаки, сходные с острым гепатитом, а у 48 человек предполагался хронический гепатит. В остальных 65 случаях установлена сопутствующая HBV-инфекция (у 27 чел. - с клиникой острого гепатита, у 38 - хронического). Значительную долю составили лица, употребляющие наркотики внутривенно (30 чел., или 44,1% в группе с моноинфекцией и 42 чел., или 64,6% среди пациентов с микст-инфекцией), причем длительные сроки употребления наркотических средств определяли высокий риск повторных заражений. У 54 других пациентов в разные сроки до болезни были различные медицинские парентеральные вмешательства, в том числе у 14 были операции с гемотрансфузиями. В остальных же 40 случаях инъекции медикаментов, стоматологические и диагностические манипуляции могли с определенной долей сомнения рассматриваться как факторы инфицирования вирусом С. У 7 чел. обстоятельства заражения остались неизвестными. Хотя, по опыту работы, при повторном общении с такими пациентами часто устанавливался факт употребления наркотиков.
Дополнительные исследования проводились в лаборатории ГНЦ ВБ “Вектор”, где определялись раздельно антитела к Соге-антигену и к №-антиге-нам вируса С методом ИФА и РНК HCV-методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) по методике, описанной Dhaliwal S.К., 1996 [9]. Нуклеотидные последовательности продуктов амплификации определялись с использованием метода прямого секве-нирования в ПЦР. Характеристика праймеров для амплификации фрагментов генома ВГС представлена в табл. 1. Генотипирование изолятов HCV осуществлялось методом сравнения последовательностей 5’ -UTR и части гена №5В, выявленных нами изолятов вируса С с данными базы GENBANK. Множественное выравнивание нуклеотидных и выведенных аминокислотных последовательностей проводили с использованием пакета программ PHYLIP V3.57c. Использовали данные Genbank Rel.108 (8/ 98), ЕМВЦ DDBJ.
Таблица 1. ПРАЙМЕРЫ ДЛЯ АМПЛИФИКАЦИИ ФРАГМЕНТОВ ГЕНОМА ВГС
Код Последовательность Область Раунд Ориентация
СО 1 5-0 генома /Позиция 1, нт
S50 CCCTGTGAGGAACTWCTGTCTTCACGC ОС 1— 1 5 I S (-299) - (-273)
AS52 GGTGCACGGTCTACGAGACCT I AS (-21) - (-1)
S51 TCTAGCCATGGCGTTAGTRYGAGTGT II S (-264) - (-239)
AS53 CACTCGCAAGCACCCTATCAGGCAGT II AS (-54) - (-29)
EnG2 TTCTTCITATGAYACCCGCTGYTTTGA NS5B II Ss (+7909) - (+7934)
ENO4 AGTACCTRGTCATAGCCTCCGTGAA I AS (+8275) - (+8299)
1 указаны положения 5 -и 3 -концов праймеров на геноме НСТ-1 (нумерация: А в инициирующем кодоне ATG имеет позицию +1);
HLA-типирование проводилось серологическим методом с использованием микролимфоцитотокси-ческого теста и панели типирующих сывороток Российского НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ (Санкт-Петербург).
Для анализа особенностей распределения антигенов гистосовместимости I и II классов в группах обследуемых производили расчет частоты HLA-антигенов, генов, фенотипов и гаплотипов различных локусов HLA, определялась величина неравновесного сцепления генов. Для оценки силы ассоциации между определенным HLA-антигеном, фенотипом или гаплотипом и заболеванием рассчитывался показатель относительного риска (RR).
Для определения достоверности различий между частотой HLA-признака в альтернативных группах и достоверности выявляемых HLA-ассоциацией использовался точный метод Фишера и критерий хи-квадрат. Прогностический вес иммуногенетических критериев оценивался с помощью формализованных показателей величины диагностического коэффициента.
Результаты
При анализе данных иммуногенетических исследований в популяции жителей Западной Сибири европеоидного происхождения больных гепатитом С отмечается достоверное увеличение частоты антигенов НЬА-А10 ^=2,56) и НЬА^5 ^=1,98), сочетаний DR2-DR5, DR5-DR7, DR1-B27 и полное отсутствие антигена HLA-DR4 (RR=-39,82), что свидетельствует об ассоциированности предрасположенности и резистентности к развитию заболевания с генами главного комплекса гистосовместимости (табл. 2). Наличие антигена HLA-DR5 часто ассоциируется с нарушениями в красном ростке кроветворения, тогда как антиген HLA-DR4 с повышенной частотой выявляется у больных с заболеваниями суставов аутоиммунной природы. Сходное возрастание частоты антигенов HLA-DR2 (DRB1*l5o2) и DR5 (DRB1*1101) выявлено среди пациентов японской популяции с хронической активной формой гепатита С.
При гепатитах смешанной этиологии типа В и С (табл. 3) отмечается достоверное повышение частоты встречаемости HLA антигенов -А1 (RR=2,03), -В8 ^=2,45), ^1 ^=2,93) и DR3 ^=2,45), а также сочетаний A1-DR1, A1-DR3, A3-DR3, А9-А10, DR1-DR3, B8-DR3•, наряду со снижением частоты антигена DR4 (RR=-9,1) и его сочетания DR4-A2. Это подтверждает данные по другим популяциям о повышении частоты В8 при хронических гепатитах В и свидетельствует об увеличении среди больных антигена HLA-DR3 и гаплотипа А1-В8-DR3, ассоциированных с рядом заболеваний аутоиммунной природы.
В основном эти закономерности подтверждаются и при верификации диагноза вирусного гепатита С методами ПЦР-диагностики. При этом в группе пациентов также отсутствует антиген HLA-DR4 (RR=-24,71) при увеличении частоты распространенности антигена HLA-А10 (RR=3,3), его сочетания А10-А28 и DR5-DR7.
Если при остром характере течения вирусного гепатита С (табл. 4) повышена частота встречаемости только 3-х иммуногенетических признаков - HLA-DR7, В15-В18 и В27-В35, то при его хроническом течении достоверно изменены параметры распределения уже 8 параметров, включая снижение частоты антигена HLA-DR4, наряду с повышением частоты встречаемости ^А-А10 (RR=2,68), HLA-DR1 ^=2,6), А9-А10, DR2-DR5, А9-DR5, B27-DR1.
При остром течении вирусных гепатитов смешанной этиологии С и В (табл. 5) отмечается резкое, до 44,44%, возрастание частоты встречаемости антигена HLA-DRз (RR=3,58), его сочетаний DR3-DR1 и DR3-A3, что ассоциируется обычно с заболеваниями аутоиммунной природы. При хроническом течении гепатитов этой группы (табл. 6) закономерно снижена частота антигена HLA-DR4 (RR=-10,68) при повышении частоты таких иммуногенетических признаков, как HLA-DR1 (RR=3,27), А3-А11, А1-DR3 и A3-DR1.
Сравнительный анализ двух групп пациентов с вирусными гепатитами С и С+В (табл. 7 и 8) показывают сходную закономерность негативной ассоциации острой формы течения с носительством HLA-
DR4 и ассоциированность хронического течения вирусных гепатитов с антигеном HLA-DR1 и его сочетаниями.
При анализе роли иммуногенетических маркеров в предрасположенности к наркомании, у пациентов вирусными гепатитами С с наркологическим анамнезом отмечено снижение частоты встречаемости специфичности HLA-А11 (RR=-2,12) наряду с повышением частоты антигенов HLA-В7 (RR=2,87) и HLA-В40 (RR=11,26) и ряда их комбинаций. Те же закономерности характеризуют и группы наркоманов для больных гепатитом смешанной этиологии, среди которых также установлена тенденция к снижению частоты антигена НЬА-А11 (RR=-3,28) и его сочетаний А11-А3 и А11-В35, наряду с повышением частоты антигенов HLA-В7 (RR=1,85), HLA-В40 (RR=2,85) и их сочетаний.
Складывается впечатление, что установленные закономерности являются общими или для преимущественной заболеваемости наркоманов обеими формами вирусного гепатита, или эти иммуногене-тические признаки позитивно или негативно ассоциированы с наркологической зависимостью как таковой.
Среди пациентов со смешанной формой вирусного гепатита с наличием антител к неструктурным антигенам повышена частота антигена HLA-А11 (КК=7,44) HLA-В40 (КК=2,91), HLA-DR5 (RR=2,84) и комбинации А2-DR5 (RR=3,56)•• снижено распространение специфичностей HLA-А1 (RR=-3,09), HLA-В8 (RR=-2,66), HLA-DR3 (RR=-2,12) и комбинации В8-В27 ^=-30,68) и В8-DR3 (RR=-2,84).
Характерно, что среди обследованных пациентов с отсутствием циркулирующих антител к неструктурным антигенам вируса С специфичность А11 не
Таблица 2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ (В %) Н1А-АНТИГЕНОВ И ГАПЛОТИПОВ ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С
ньд Больные (п=68) Контроль (п=680) ДК RR Рп
А10 32,35 15,74 3,13 2,56 0,0080
DR4 0,00 22,41 -14,90 -39,82 0,0001
DR5 58,82 41,91 1,47 1,98 0,0475
В7,В41 4,41 0,00 18,42 72,73 0,0151
DR2,DR5 20,59 8,71 3,73 2,72 0,0506
DR5,DR7 19,12 6,22 4,87 3,56 0,0153
Д2/В41 8,82 0,15 17,78 65,71 0,0001
B27/DR1 10,29 0,49 13,26 23,52 0,0529
Примечание. Здесь и в следующих таблицах:
ДК - диагностический коэффициент;
RR- относительный риск заболевания;
Рп - вероятность ошибки, скорректированной на число тестированных Н1А-аллелей.
Таблица 3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А-АНТИГЕНОВ И ГАПЛОТИПОВ ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С+В
Н1А Больные (п=65) Контроль (п=680) ДК RR Рп
д1 36,92 22,35 2,18 2,03 0,0542
В8 26,15 12,65 3,16 2,45 0,0554
DR1 44,62 21,58 3,15 2,93 0,0016
DR3 35,38 18,26 2,87 2,45 0,0194
DR4 3,08 22,41 -8,62 -9,10 0,0005
Д3,Д11 9,23 1,76 7,19 5,66 0,0289
DR1,DR3 12,31 2,07 7,73 6,62 0,0115
Д1/DR1 15,38 2,43 8,02 7,31 0,0356
Д1^3 21,54 3,40 8,02 7,80 0,0022
Д3/DR3 15,38 2,43 8,02 7,31 0,0356
B8/DR3 24,62 5,34 6,64 5,79 0,0057
выявлена ни в одном случае, тогда как среди больных, вырабатывающих антитела, этот антиген выявляется в 15% случаев. Обратная картина установлена для пациентов с генотипом В8-В27, который ни в одном случае не выявлен среди больных с наличием циркулирующих антител. Связь между наличием антител к вирусу гепатита С и антигеном HLA-DR5 установлена и в итальянской популяции, причем максимальное распространение эта специфичность получила у анти-HCV позитивных лиц с бессимптомным течением вирусной инфекции. Связь благоприятного течения заболевания при нормальном уровне АЛТ с наличием в генотипе аллелей HLA-DR5 отмечена и для представителей монголоидов. Это может свидетельствовать о наличии неизвестных на сегодня связей между состоянием системы красного ростка кроветворения и активностью противовирусного иммунитета.
Рассчитанные по результатам иммуногенетичес-кого обследования прогностические коэффициенты позволяют при использовании принципов неоднородной диагностической процедуры проводить прогноз подверженности или резистентности индивида к развитию гепатита С в изолированной или смешанной с типом В форме, прогнозировать острый или хронический характер течения процесса. Способ прогнозирования развития гепатита С или характе-
Таблица 4. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ (В %) Н1А-АНТИГЕНОВ И ГАПЛОТИПОВ ПРИ ОСТРОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С
Н1А Больные (п=20) Контроль (п=680) ДК RR Рп
DR7 60,00 26,14 3,61 4,24 0,0171
В15,В18 10,00 0,15 18,33 75,44 0,0477
В27,В35 10,00 0,15 18,33 75,44 0,0477
Таблица 5. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А-АНТИГЕНОВ И ГАПЛОТИ-ПОВ ПРИ ОСТРОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С+В
НІЛ Больные (п=27) Контроль (п=680) ДК RR Рп
DR3 44,44 18,26 3,86 3,58 0,0212
18,52 2,07 9,51 10,73 0,0106
А2/В41 11,11 0,15 18,78 84,88 0,0479
А1^1 22,22 2,43 9,62 11,49 0,0432
А3/СЯ3 22,22 2,43 9,62 11,49 0,0432
ра его течения заключается в том, что при наличии в HLA-генотипе пациента любой комбинации имму-ногенетических признаков, для которых установлены достоверные значения прогностических коэффициентов, производится их суммирование, и при достижении величины суммарного показателя более 12,8 прогноз достоверен в 95% случаев, при величине 19,8 в 99% случаев. Формализация других клинических и лабораторных признаков заболевания позволит существенно расширить круг пациентов с достоверно диагностируемыми случаями за счет включения их значений в диагностические таблицы для суммирования прогностического коэффициента [4].
Обсуждение
Установление ассоциированности HLA-антигенов с предрасположенностью и резистентностью к развитию вирусного гепатита С показывает, что это заболевание подчиняется общим закономерностям генетического контроля противоинфекционного иммунитета [3]. Наличие общих и частных для вирусных гепатитов В и С ассоциаций с иммуногене-тическими признаками свидетельствует о генетической детерминированности иммунного ответа к групповым антигенным детерминантам вирусов обоего типа, а также о контроле за специфическими иммунными реакциями к вариабельным участкам HCV.
С другой стороны, само наличие таких ассоциаций делает реальностью внедрение системы прогно-
Таблица 6. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А-АНТИГЕНОВ И ГАПЛОТИПОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С+В
НІЛ Больные (п=38) Контроль (п=680) ДК RR Рп
№1 47,37 21,58 3,42 3,27 0,0073
DR4 2,63 22,41 -9,30 -10,68 0,0121
А3,А11 13,16 1,76 8,73 8,43 0,0134
А1/СЯ3 21,05 3,40 7,92 7,58 0,0464
А 3/СЯ1 26,32 5,83 6,55 5,77 0,0400
Таблица 7. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А-АНТИГЕНОВ И ГАПЛОТИПОВ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ (С И С+В) С НАЛИЧИЕМ АНТИТЕЛ К NS-АНТИГЕНАМ ВИРУСА С
Н1А Больные (п=113) Контроль (п=680) ДК RR Рп
А10 25,66 15,74 2,12 1,85 0,0533
РР1 37,17 21,58 2,36 2,15 0,0087
DR4 0,88 22,41 -14,00 -32,34 0,0001
А9,А10 8,85 2,65 5,24 3,57 0,0293
В7,В41 2,65 0,00 16,23 43,11 0,0594
А2/В0 3,54 17,94 -7,05 -5,96 0,0025
А2/В41 7,96 0,15 17,34 58,76 0,0001
A1/DR3 15,04 3,40 6,46 5,03 0,0238
A2/DR4 0,00 9,71 -13,50 -24,95 0,0119
B0/DR4 0,00 9,22 -13,30 -23,61 0,0340
за в клинику инфекционных болезней. Фактически речь идет не о характеристике гепатита С, а о характеристике статуса конкретного пациента, имеющего маркеры HCV-инфекции. Принимая во внимание определенное значение этиологического фактора в развитии болезни, следует все же особо подчеркнуть важность генетически обусловленного характера реагирования системы защиты, что может определить универсальность реакций, в том числе и неблагоприятных, в ответ на разные повреждающие факторы (например, доказанная связь определенных генетических маркеров организма и предрасположенность к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, гепатитов, в частности, не объединенных общим этиологическим фактором) [1]. С учетом уже известных характеристик HCV-инфекции, необходимым представляется поиск как новых способов борьбы с самим вирусом, подавления инфекции, так и коррекция в системе иммунной защиты, с тем, чтобы повлиять на характер болезни и ее исходов при длительном персистировании инфекции, не рассчитывая на маловероятную санацию
Таблица 8. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А-АНТИГЕНОВ И ГАПЛОТИПОВ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ (С И С+В) С ОТСУТСТВИЕМ АНТИТЕЛ К NS-АНТИГЕНАМ ВИРУСА С
Н1А Больные Контроль (п=20) ДК (п=680) RR Рп
А1 55,00 22,35 3,91 4,25 0,0176
РР1 50,00 21,58 3,65 3,63 0,0492
В15,В18 10,00 0,15 18,33 75,44 0,0477
ОР1,йР3 20,00 2,07 9,84 11,80 0,0211
DR3,DR7 15,00 1,24 10,81 14,00 0,0571
A1/DR3 35,00 3,40 10,13 15,31 0,0032
B8/DR3 35,00 5,34 8,17 9,55 0,0435
организма от возбудителя. В связи с этим интересен поиск маркеров, антигенов системы HLA, с одной стороны, предрасполагающих к самому факту инфицирования, восприимчивости к конкретному агенту, и, с другой стороны, определяющих характер реагирования на него, а значит, и тяжесть, и исходы возможной болезни.
Потоки пациентов с HCV-инфекцией невольно разделились. Под наблюдение терапевтов попадает большая часть больных с разнообразными органными, аутоиммунными, внепеченочными поражениями, при исследовании которых устанавливается факт наличия HCV-инфекции. Основанием для диагностики гепатита С инфекционистами, как и в нашем случае, чаще служат признаки острого гепатита или случайное обнаружение маркеров вируса или повышенного уровня АЛТ у клинически здоровых или почти здоровых лиц. Система общепринятых диагностических критериев не позволяет дифференцированно подходить к определению характера терапии, ее объема и продолжительности.
С этой целью необходимо создание комплексных программ обследования пациентов, которая включала бы в себя помимо сбора результатов клинического и параклинического обследования, идентификацию генетического материала вируса и его типиро-вание, оценку напряженности специфического противовирусного иммунитета, исследование функционального состояния системы иммунитета пациента и его иммуногенетическое обследование.
Список литературы
1. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. Новосибирск: СО РАМН, 1999. - 250 с.
2. Сартакова М.Л., Коненков В.И., Кимура А. Особенности распределения аллелей генов HLA-DRB1*04 и ^А^ЦВ1*03 среди здоровых лиц европеоидного происхождения в Западной Сибири // Генетика. - 1993.- Т. 29.- № 4.- С. 675-680.
3. Хаитов Р.М., Алексеев А.П. Генетика иммунного ответа // Иммунология.-1998.- № 5.-С.11-15.
4. Черницина Л.О., Коненков В.И., Иерусалимский А.П., Прокофьев В.Ф. Неоднородная последовательная процедура анализа генетических маркеров в разработке методов индивидуального прогноза исхода клещевого энцефалита // Иммунология. -1991.- № 6.- С. 56-60.
5. Cramp M.E., Carucci P., Underhill J., Naoumov N.V., Williams R., Donaldson P.T. AF, Donaldson P.I. Association between HLA class II genotype and pontaneous clearance of hepatitis C viraemia // J. Hepatol.-1998.-Vol. 29.- №2.-P. 207-213.
6. Kikuchi I., Ueda A., Mihara K., Miyanaga O., Machidori H., Ishikawa E., Tamura K.AF, Kikuchi I. The effect of HLA alleles on response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C // Eur. J. Gastroenterol Hepatol.- 1998.-Vol. 10.- №10.-P. 859863.
7. Kuzushita N., Hayashi N., Moribe T., Katayama K., Kanto T., Nakatani S., Kaneshige T., Tatsumi T., Ito A., Mochizuki K., Sasaki Y., Kasahara A., Hori M., Hayashi N. Influence of HLA haplotypes on the clinical courses of individuals infected with hepatitis C virus // Hepatology.-1998.- Vol. 27.- №1.-P. 240-244.
8. Minton E.J., Smillie D., Neal K.R., Irving W.L., Underwood J.C.E., James V., Minton EJ. Association between MHC class II alleles and clearance of circulating hepatitis C virus // J. Infect. Dis. - 1998.-Vol. 178.- №1.-P.39-44.
9. Peano G., Menardi G., Ponzetto A., Fenoglio L.M. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis C virus infection? //Arch. Intern. Med. -1994.-12-26.-Vol. 154(23).-P.2733-2736.
10. Zavaglia C., Martinetti M., Silini E., Bottelli R., Daielli C., Asti M., Airoldi A., Salvaneschi L., Mondelli M.U., Ideo G., Ideo G. Association between HLA class II alleles and protection from or susceptibility to chronic hepatitis C // J. Hepatol. -1998. -Vol. 28.-№1.- P.1-7.
поступила в редакцию 21.01.2000 отправлена на доработку 18.02.2000 принята к печати 28.02.2000
