CC BY
111
Медицинская иммунология 2000, Т. 2, № 1, стр 83-88 © 2000, СПб РО РААКИ
Краткие сообщения
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ АРТРОПАТИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Королев М.А., Коненков В.И., Шевченко А.В., Орлов Н.Б., Прокофьев В.Ф., Зонова Е.В., Коненкова Л.П.
Институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск
Резюме. Целью настоящей работы явился сравнительный анализ частоты встречаемости HLA антигенов I и II классов у пациентов с синдромом Рейтера и реактивными артритами, в сопоставлении со здоровыми лицами на фоне текущей инфекции органов мочеполовой сферы. Так же проводилась оценка значимости полученных результатов для прогноза и ранней дифференциальной диагностики заболеваний. При обследовании 74 пациентов европеоидного происхождения (41 - синдромом Рейтера, 33 - реактивным артритом) проводили типирование антигенов гистосовместимости I и II классов, методом полимеразной цепной реакции идентифицировали ДНК наиболее частых триггерных инфекционных агентов, а также проводили общепринятые в ревматологии клинико
- лабораторные и инструментальные исследования. В группе больных синдромом Рейтера получены достоверные различия частоты встречаемости следующих антигенов, гаплотипов, фенотипов: повышение А2, В27, А2/А10, А2/А11, А0/В27, А2/В27, А11/В27, A2/DR1, B27/DR1, B27/DR5, снижение DR4. Частота встречаемости антигена В27 составила (63,41%). В группе больных реактивными артритами частота антигена HLA - B27 составила 12, 12%. При сравнении групп между собой зафиксировано повышение частоты встречаемости антигена В27 и фенотипа А2/В27 у больных синдромом Рейтера. Также среди больных синдромом Рейтера достоверно чаще чем в группе реактивных артритов встречались сочетания антигенов B7/B27, A0/B27, A9/B27, A11/B27, B27/ DR0, B27/DR1, B27/DR2, B27/DR5. В то же время, у больных реактивным артритом отмечено достоверное повышение частоты B35, DR4, A2/B12, A0/DR4, A3/B35, В35/DR2. Полученные результаты позволяют говорить об иммуногенетической гетерогенности пациентов с синдромом Рейтера и реактивными артритами. Наибольшая частота распространения антигенов HLA^27 характерна для групп пациентов с высокой и средней степенями тяжести течения синдрома Рейтера. Использование результатов HLA-типирования может дополнить ряд диагностических критериев на ранних и доклинических этапах развития заболевания.
Ключевые слова: антигены гистосовместимости I и II классов, синдром Рейтера, реактивный артрит, урогенитальная инфекция.
Korolyov M.A., Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Orlov N.B., Prokofiev V.F., Zonova E.V., Konenkova L.P.
IMMUNOGENETIC HETEROGENETY OF ARTHROPATHIES ASSOCIATED WITH CHRONIC UROGENITAL INFECTION
Abstract. By the purpose of the present work was the comparative analysis of frequency of HLA antigenes I and II classes at the patients with Reiter’s syndrome and reactive arthritis, in comparison to the healthy persons on a background of the current infection of urogenital sphere. As the estimation of the importance of the received results for the forecast and early differential diagnostics of diseases was carried out. At inspection 74 patients (41 - with Reiter’s syndrome, 33 - reactive arthritis) HLA-antigenes I and II classes were studied, by polymerase chain reaction identified DNA of the most often trigger infectious agents, and as performed standard laboratory and tool researches. In group of the patients with Reiter’s syndrome the authentic distinctions of frequency of the following antigenes, haplotypes, phenotypes are received: increase A2, A27, A2/A10, A2/A11, A0/A27, A2/A27, A11/A27, A2/DR1, B27/DR1, B27/DR5, decrease DR4. The frequency of HlA -B27 has made (б3,41 %). In group of the patients with reactive arthritis the frequency of HLA - B27 has made 12,12%. At comparison of groups the increase of frequency of HLA - B27 and A2/B27 at the patients Reiter’s syndrome is among themselves fixed. As among the patients with Reiter’s syndrome authentically is more often, than in group of reactive arthritis there were combinations of antigenes B7/B27, A0/B27, A9/B27, A11/B27, B27/DR0, B27/DR1, B27/DR2, B27/DR5. At the same time, at the patients with reactive arthritis the authentic increase of frequency B35, DR4, A2/B12, A0/DR4, A3/B35, A35/DR2 is marked. The received results allow to speak about immunogenetic heterogeneity of the patients with Reiter’s syndrome and reactive arthritis. The greatest frequency of distribution of antigenes HLA -B27 is characteristic for
Адрес для переписки: Королев Максим Александрович, 630099, Новосибирск, Ядринцевская ул., 14, Институт клинической иммунологии СО РАМН; тел. (383-2) 22-26-74; факс (383-2) 22-70-28.
groups of the patients with high and average degrees Reiter’s syndrome course. Use of results HLA - typing can add a number of diagnostic criteria on early stages of development of disease. (Med. Immunol., 2000, vol. 2, № 1, pp 83-88)
Введение
В настоящее время отмечается значительный рост заболеваемости артропатиями, ассоциированными с урогенитальной инфекцией (УГИ), доля которых в общей структуре ревматических болезней составляет 9 - 11% [2]. Наиболее яркими представителями этой группы заболеваний являются синдром Рейтера (СР) и реактивные артриты (РеА) [1].
Роль инфекционных факторов в индукции ревматических болезней обсуждается в течение последних десятилетий [17]. В настоящее время работы в этом направлении получили развитие в связи с внедрением новых методов исследования специфики возбудителей инфекционных заболеваний, структуры генов, пептидов процессинга и презентации антигенных сайтов, расшифровкой клеточных и молекулярных механизмов иммунного ответа [15]. Однако до сих пор не установлены причины, по которым инфицирование одних индивидов не нарушает состояния здоровья, у других приводит к развитию инфекционно-воспалительных заболеваний локального характера, ограничиваясь органами урогенитальной сферы, у третьих болезнь принимает системный характер (например экстрагенитальные проявления хламидийной инфекции: коньюнктивит, артрит, пневмонит, пиелонефрит), а у четвертых индуцирует развитие заболеваний аутоиммунного характера.
Среди возможных причин такого явления можно выделить иммуногенетическую предрасположенность человека к различным заболеваниям и различным типам реагирования на одинаковые воздействия [4], а также исходное состояние иммунной, эндокринной и других систем пациента на момент инфицирования.
Малоисследованным является вопрос о значимости смешанной инфекции в индукции хронических инфекционно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем, комплексное обследование пациентов с хронической урогенитальной инфекцией в 60-80% случаев выявляет одновременное сосуществование простейших (Trichomonasvaginalis), вне- и внутриклеточных бактерий (Neisseria gonorrea, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum), а также вирусов (Herpes simplex viruses type
I, type II, Cytomegaloviruses, Epstein-Barr viruses) [2, 3,
13, 15]. Эти данные возвращают нас к идеям о значимости бактериально-вирусных ассоциаций в индукции аутоиммунных процессов.
Распространенность артропатий, ассоциированных с хронической урогенитальной инфекцией, растет во всех странах. Это страдание относится к классу социально значимых болезней, т.к. затрагивает широкие слои молодого трудоспособного населения и существенно снижает качество жизни пациентов, вплоть до стойкой инвалидизации [2].
Различия в тяжести течения и прогнозе артропа-тий, ассоциированных с УГИ, с одной стороны, и отсутствие специфичных клинических симптомов в дебюте - с другой [1], делает актуальным вопрос ранней дифференциальной диагностики таких состояний. В этой связи особое внимание уделяется аллельным вариантам генов главного комплекса гистосовместимости и их комбинациям [3, 6, 8, 9].
В последнее время в литературе появились сообщения, позволяющие сделать вывод, что ассоциация обсуждаемых заболеваний с антигеном HLA -B27 оказалась менее выраженной, чем считалось ранее [14, 15]. В то же время активно обсуждается роль других антигенов HLA, особенно II класса: - DR1, -DR4 и - DR7 [10, 16].
Исходя из этого, целью работы явился сравнительный анализ частоты встречаемости HLA антигенов обоих классов у пациентов с СР и РеА в сопоставлении со здоровыми лицами с оценкой значимости полученных результатов для прогноза и ранней дифференциальной диагностики заболеваний.
Материалы и методы
Обследовано 74 пациента европеоидного происхождения (40 мужчин и 34 женщины в возрасте от 12 до 62 лет), у 41 из которых был достоверный СР, у 33
- РеА, удовлетворяющие критериям Willkens et al. 1981 и Deutsche Geselschaft fur Rheumatologie 1995. Таким образом в группу больных СР (22 мужчин и 19 женщин) вошли пациенты, средний возраст которых составил 32,1 ± 2,1 года, средняя продолжительность болезни 3,2 ± 1,2 года, в клинической картине которых имела место триада или тетрада Рейтера с типичным периферическим асимметричным артритом. У всех пациентов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлялась триггерная урогенитальная инфекция. У 24,3% отмечалась легкая степень тяжести заболевания, у 75,6% - средняя и тяжелая. В группе преобладали пациенты со II - III степенью активности болезни (СОЭ 35,2±1,4). В группе РеА (18 мужчин и 15 женщин) средний возраст пациентов составил 37,6±1,8 года, средняя продолжительность заболевания 2,1±1,1 года, в клинической картине отмечался периферический асимметричный артрит, который у всех пациентов сочетался с урогенитальной инфекцией. У 36,3% имела место легкая степень тяжести заболевания, у 63,6% средняя и тяжелая. В группе преобладали пациенты со II степенью активности болезни (СОЭ 24,3±1,6). Репрезентативную контрольную группу составили 680 здоровых лиц.
Типирование антигенов гистосовместимости I класса проводили с помощью микролимфоцитоток-сического теста с использованием панели моноспе-
цифических антисывороток производства Российского НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ (Санкт-Петербург), а антигенов II класса методом ДНК-типирования полиморфизма гена DRB1 с помощью наборов праймеров производства Института иммунологии МЗ РФ (Москва) [5].
Методом полимеразной цепной реакции с использованием наборов фирмы “Литех” (Москва, Россия) у всех включенных в обследование пациентов проводилась идентификация ДНК наиболее частых триггерных инфекционных агентов: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Neisseria gonorrea, Trichomonas vaginalis, Herpes simplex viruses type I, type II, Cytomegaloviruses, Epstein-Barr viruses [17]. Амплификация проводилась с использованием термального циклера фирмы “ДНК-технология” (Москва, Россия). В группе больных СР триггерная урогенитальная инфекция выявлена в 100% случаев. Хламидийная инфекция имела место у 58,5% больных, из них моноинфекция определялась в 41,6% случаев, а в 58,3% - в виде комбинации с бактериальной и протозойной инфекцией. Уреаплазменная инфекция была идентифицирована у 36,5% больных, из них в 66, 6% случаев в виде моноинфекции. Бактериально-вирусные ассоциации имели место у 37,5% пациентов. В группе РеА триггерная урогенитальная инфекция также была выявлена у всех обследованных пациентов. Хламидийная инфекция была идентифицирована у 42,2% больных, из них моноинфекция в 64,2% случаев, у 35,7% в виде ассоциации с бактериальной и протозойной флорой. Уреаплазменная инфекция имела место у 36,3% больных, в 58,3% в виде моноинфекции. Бактериально-вирусные ассоциации тестировались у 32,1% больных.
Анализ распределения антигенов HLA проводился на персональной ЭВМ с использованием комплекса авторских программ генетико-статистического анализа: расчет частоты антигенов, гаплотипов, фенотипов, диагностического коэффициента (DK), относительного риска заболевания (RR). Достоверность различий частот (Р) исследуемых признаков оценивалась точным методом Фишера, с использованием корректирующей поправки Йетса (Pn). Проводился математический анализ частоты встречаемости всех типированных HLA антигенов и их сочетаний друг с другом, однако в таблицах представлены лишь достоверно различающиеся показатели.
Результаты и обсуждение
При анализе распределения антигенов HLA в группе больных СР в сравнении со здоровыми донорами установлено значительное повышение частоты встречаемости антигена В27 и его различных сочетаний с HLA антигенами первого и второго класса: 63.41%. Это существенно ниже ранее приводимых значений (75 - 85 %) [12, 14], но согласуется с появляющимися
в последнее время данными о том, что ассоциация СР с антигеном HLA - В27, по видимому, менее сильная, чем предполагалось ранее. По мнению ряда авторов [15] она составляет от 50 до 60 %. Однако она остается выраженной в исследованиях специализированных центров, университетских клиник, где концентрируются тяжелые случаи заболевания.
Несколько неожиданным оказалось повышение частоты встречаемости антигена А2, наиболее распространенного в А локусе среди европеоидного населения, и его комбинаций.
Следует обратить внимание, что повышение частоты встречаемости отдельных антигенов и гапло-типов HLA по отношению к контролю сочетается с высокими значениями диагностического коэффициента. Это обстоятельство делает их особенно значимыми для разработки комплекса дифференциально
- диагностических критериев в сочетании с клиническими и лабораторными признаками.
Анализ распределения HLA антигенов II класса показал, что частота встречаемости антигена HLA -DR4 среди больных СР значительно ниже относительно донорской группы. Однако хорошо известно, что его частота, напротив, достоверно выше среди пациентов, страдающих ревматоидным артритом (РА) [4]. Разнонаправленный характер изменений частоты встречаемости этого признака среди пациентов с заболеваниями суставов может свидетельствовать о различиях в иммунопатогенезе РА и СР и быть использован в целях ранней дифференциальной диагностики и прогноза в дебюте воспалительных изменений в суставном аппарате. Также следует отметить статистически достоверное повышение частоты фенотипов B27/DR1 и B27/DR5. Относительно этого феномена имеются единичные литера-
Таблица 1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А - АНТИГЕНОВ, ГАПЛОТИ-ПОВ И ФЕНОТИПОВ ПРИ СИНДРОМЕ РЕЙТЕРА (В %)
HLA Больные (n = 41) Контроль (n = 680) RR Pn
A2 75. 61 48. 97 3. 23 0. 0066
B27 63. 41 11. 18 13. 78 0. 0000
A2/A10 12. 20 4. 26 3. 12 0. 0396
A2/A11 14. 63 3. 38 4. 90 0. 0484
A0/B27 21. 95 2. 79 9. 78 0. 0031
A2/B27 51. 22 6. 76 14. 47 0. 0000
A11/B27 12. 20 0. 74 18. 75 0. 0277
A2/DR1 29. 27 7. 77 4. 91 0. 0508
B27/DR1 26. 83 0. 49 75. 17 0. 0000
B27/DR5 31. 71 3. 88 11. 49 0. 0000
DR4 2. 44 22. 50 - 11.61 0. 0079
Примечание. Здесь и в последующих таблицах использованы следующие обозначения: RR - показатель относительного риска; Рп - уровень достоверности различий с использованием корректирующей поправки Йетса.
турные данные [1, 15]. Причины и механизм такой ассоциации во многом неясны. Полагают, что существует сильное неравновесное сцепление между HLA
- DR - аллелями и аллелями Ш - гена [9]. Выдвигается концепция об опосредовании иммунного стимула через молекулы II класса и обьяснения Ш -эффекта. По нашим данным 50% пациентов, несущих фенотип B27/DR1 имели тяжелое часто рецидивирующее течение СР, у больных с фенотипом B27/DR5 достоверно чаще отмечались системные проявления заболевания (лихорадка, анемия). Оба эти HLA - DR антигена ассоциированы с развитием ряда других заболеваний. Так частота HLA - DR1 повышенна среди больных ревматоидным артритом [5]. Антиген HLA - DR5 ассоциируется с предрасположенностью развития гипертрофических тиреоидитов и пернициозной анемии [5]. Как показали наши исследования частота этого антигена повышенна и при ревматоидном артрите, что позволяет предположить патогенетическую значимость нарушений гемопоэ-за в развитии аутоиммунных процессов.
Анализ всех рекомендуемых диагностических критериев в артрологии показывает [11], что они преимущественно основаны на определенных клинических и рентгенологических признаках, реже на отклонениях лабораторных показателей от нормы. Очевидно, что отклонения такого рода могут проявиться уже при достаточно продвинутом патологическом процессе. Стало не менее очевидным, что эффективность лечения определяется временем начала его проведения, которое тем более действенно, чем более рано начато. В этом плане разработка иммуноге-нетических критериев раннего диагноза и прогноза, основанных на значительных различиях в частоте встречаемости признака в группах здоровых и больных лиц, формализованных в виде диагностических коэффициентов [5], может существенно ускорить постановку правильного диагноза и своевременно начать проведение адекватных схем терапии.
При анализе распределения антигенов HLA в группе больных РеА, в сравнении со здоровыми донорами (п=680), не было получено достоверных различий частоты встречаемости антигенов HLA и их комбинаций. Частота антигена HLA - В27 составила 12,12%, что лишь незначительно превышало таковую у здоровых доноров. Регистрировалось повышение частоты антигена HLA - А2, снижение частоты антигена HLA -DR4, но эти различия не были достоверны и сопровождались низкими значениями диагностического коэффициента фК). Это свидетельствует о том, что развитие реактивных, т.е. постинфекционных, артритов в меньшей степени, по сравнению с СР или ревматоидным артритом, определяется эндогенными факторами предрасположенности, а в большей мере связано с патогенными свойствами самого возбудителя.
При сравнительном анализе частоты встречаемости ряда антигенов и фенотипов были зафиксированы достоверные различия между пациентами СР и
РеА. Среди пациентов СР отмечено достоверное повышение частоты встречаемости антигена HLA - В27 и фенотипа А2/В27, а также сочетаний антигенов В7/ В27, А0/В27, А9/В27, А11/В27, B27/DR0, B27/DR1, B27/DR2, В27/ГО5. В то же время, при РеА отмечено достоверное повышение частоты В35, DR4, А2/ В12, A0/DR4, А3/В35, B35/DR2 по сравнению с больными СР (табл. 2). Следует подчеркнуть, что речь идет о сравнении двух групп пациентов между собой, и в некоторых случаях термины “повышено” или “понижено” свидетельствуют лишь о приближении частотного показателя к нормативным значениям.
Полученные данные позволяют предположить, что хроническая урогенитальная инфекция является пусковым фактором для развития заболеваний суставного аппарата различного генеза. При наличии у человека одних аллельных вариантов генов главного комплекса гистосовместимости (генов иммунного ответа) при инфицировании развивается относительно легкая форма поражения суставов в виде реактивного артрита, при другом наборе аллельных вариантов развивается прогностически более неблагоприятное заболевание в виде синдрома Рейтера. Необходимо отметить, что сам факт персистенции хронической урогенитальной инфекции в обеих группах пациентов свидетельствует о функциональном дефекте иммунной системы, не способной адекватно реагировать на инфицирование элиминацией антигенного материала, несмотря на проводимое лечение.
Наличие достоверных различий в частоте встречаемости HLA антигенов в обеих группах больных, что определяет высокие значения их диагностических коэффициентов, делают возможным разработ-
Таблица 2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А - АНТИГЕНОВ, ГАПЛОТИ-
ПОВ, ФЕНОТИПОВ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ РЕЙТЕРА И РЕАКТИВНЫМИ АРТРИТАМИ (В %)
Н1А Р 41 О II с 3) ■8” о_ 11 С RR Р
В27 63, 41 12, 12 12, 57 0, 00001
А2/В27 51, 22 6, 06 16, 28 0, 00002
А0/В27 21, 95 6, 06 4, 36 0, 04426
А0^4 0, 00 12, 12 - 12, 66 0, 03541
А9/В27 14, 63 0, 00 12, 27 0, 02427
А11/В27 12, 20 0, 00 10, 10 0, 04652
А2/В12 7, 32 24, 24 - 4, 05 0, 03541
А3/В27 0, 00 18, 18 - 19,62 0, 00598
В35 7, 32 27, 27 - 4, 75 0, 01874
В7/В27 12, 20 0, 00 10, 10 0, 04652
В27^0 14, 63 0, 00 12, 27 0, 02427
В27^1 26, 83 3, 03 11, 73 0, 00475
В27^2 21, 95 3, 03 9, 00 0, 01609
В27^5 31, 71 6, 06 7, 20 0, 00510
В35^2 0, 00 15, 15 - 16, 02 0, 01473
DR4 2, 44 18, 18 - 8, 89 0, 02523
ку иммуногенетических (в комплексе с клиническими и лабораторными) методов ранней дифференциальной диагностики и прогноза этих заболеваний. Использование методов непрерывной диагностической процедуры, основанной на принципах анализа Вальда, позволяет суммировать значения этих коэффициентов и при достижении пороговых значений принимать диагностическое (прогностическое) решение с известным уровнем его достоверности.
Клинико-иммунологический анализ группы пациентов СР выявил, что частота встречаемости антигена В27 существенно выше среди пациентов с более тяжелыми формами заболевания. Среди HLA
- В27 позитивных пациентов лишь у 15% выявлена легкая форма заболевания, тогда как средняя и тяжелая формы характерны для 85% больных. При РеА данная закономерность не просматривается.
Вероятно, различия в частоте выявляемости этого иммуногенетического признака в различных лабораториях связаны именно с этими различиями в тяжести течения болезни в изучаемых группах. Среди пациентов, находящихся на стационарном лечении, чаще встречаются лица с тяжелыми формами болезни, тогда как при обследовании пациентов, находящихся на амбулаторном лечении, преобладают более легкие формы течения заболевания [15].
Столь тесная связь варианта и прогноза болезни с определенным иммуногенетическим маркером, естественно, ставит вопрос о причинах такого феномена. Одним из наиболее вероятных объяснений может служить степень эффективности распознавания антигенных сайтов возбудителей инфекционных заболеваний, проходящих внутриклеточный цикл развития, с HLA молекулами I класса, к которым относится молекулы HLA - В27. Размеры дистальной части этой молекулы, формирующей антигенсвязывающий участок, составляют 40 на 50 А. Конформация этого участка представляет собой в - складчатые структуры, переходящие в боковые а - спирали, состоящие примерно из 35 аминокислот. Домены а1 и а2 взаимно расположены таким образом, что по 4 в - складки каждого из них образуют платформу из 8 полос, а а - спирали находятся по ее краям. В результате образуется т.н. “бороздка”, ограниченная с обеих сторон спиралями, имеющими форму арок. Размер такой бороздки, служащей для размещения антигена величиной всего в 9 аминокис-
Таблица 3. ЗАВИСИМОСТЬ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОТ АССОЦИАЦИИ С АНТИГЕНОМ НЬД-В27
Течение заболевания
Диагноз N Легкое Средне-тяжелое Р
Абс. % Абс. %
СР Н1А-В27(+) 27 4 14, 81 23 85,19 < 0, 05
СР Н1А-В27(-) 14 6 42, 85 8 57, 15
РеА Н1А-В27(+) 4 - - 4 100, 00 > 0, 05
РеА Н1А-В27(-) 29 12 41, 37 17 58, 63
лотных остатков, образовавшегося в результате внутриклеточного процессинга, составляет 25 на 10 А.
Для антигенсвязывающего участка молекулы HLA
- В27 такой антиген представляет собой наномер, имеющий развернутую структуру с легким изгибом между аминокислотными остатками в положениях 3 и 4. Боковые цепи этого олигопептида выдаются в сторону от основной цепи таким образом, что некоторые из них обращены внутрь, и в положениях 2, 3, 7 и 9 взаимодействуют только с молекулой В27; другие в позициях 5 и 6 могут взаимодействовать и с молекулой Т клеточного рецептора, а третьи в позициях 4 и 8 обращены только в сторону последнего. Уже известно, что все олигопептиды, связываемые молекулой HLA - В27, имеют аргинин в позиции 2 [5].
Эти данные необычным образом подтверждают умозрительное заключение иммунологов о том, что процесс антигенного распознавания можно сравнить с взаимодействием ключа с замком, и подтверждают ключевую роль HLA - молекул в формировании иммунного ответа.
Такой анализ необходим в связи с открытием более 10 молекулярных субтипов молекул HLA - В27 [3, 7], различающихся друг от друга незначительными перестановками нуклеотидных последовательностей на соответствующих участках ДНК, которые соответственно отражаются на первичной аминокислотной последовательности кодируемых ими белковых молекул. Естественным образом это определяет эффективность взаимодействия антигенсвязывающего участка молекулы HLA - В27 и процессированного инфекционного антигена.
На практике это подтверждается более тесной, по сравнению с HLA - В27, ассоциативной связью одного из аллелей В2705 с предрасположенностью к развитию синдрома Рейтера и болезни Бехтерева [7]. Эти данные могут быть использованы для раннего диагноза и прогноза развития анкилозирующего спонди-лоартрита, т.к. выявление этого аллельного варианта у клинически здоровых мужчин с 95% вероятностью свидетельствует о наличии у них предрасположенности к развитию заболевания в будущем [8].
Результаты проведенного исследования позволяют заключить, что при СР нами подтверждены и уточнены факты об его ассоциированности с HLA антигенами. Напротив, “иммуногенетический профиль” группы пациентов РеА оказался близким к нормативных параметрам регионального этнического контроля. Такое заключение позволяет говорить о том, что именно генетическая предрасположенность индивида определяет исход инфицирования, итогом которого могут являться самые различные состояния, от сохранения состояния здоровья до развития системного аутоиммунного процесса.
Наряду с этим, требует дальнейшего изучения роль различных видов возбудителей и бактериальных и бактериально - вирусных ассоциаций в индукции развития артритов различного генеза. Решение этой про-
блемы становится реальным в связи с развитием ПЦР
- технологий, позволяющих в одном образце одновременно идентифицировать значительное количество нуклеиновых кислот возбудителей самых различных инфекционных заболеваний. Исследования, проведенные в этом направлении, показывают нарастание численности смешанных форм инфекций урогенитального тракта, причем одновременно у одного пациента могут выявляться признаки инфицирования протозойной, бактериальной, вирусной и грибковой природы в различных сочетаниях [2, 3].
Выводы
1. Между пациентами с синдромом Рейтера и реактивными артритами выявлены достоверные различия в частоте распространения ряда HLA антигенов I и II классов, что позволяет судить о том, что эти заболевания не являются последовательными стадиями развития единого патологического процесса, а представляют собой отдельные нозологические формы со своими закономерностями генетической предрасположенности.
2. Наибольшая частота распространения антигенов HLA - В27 характерна для групп пациентов с высокой и средней степенями тяжести течения синдрома Рейтера.
3. Выраженные различия в частотах встречаемости отдельных иммуногенетических признаков в обследованных группах позволяют использовать расчет суммарных диагностических коэффициентов в дифферен-цально диагностических и прогностических целях.
Список литературы
1. Агабабова Э. Р., Годзенко А. А., Гусева И. А., Гусейнов Н.И., Крылов М.Ю., Эрдес М.Ф. Анкилозирующий спондилоартрит и другие серонегативные спондилоартриты: современное состояние проблемы и вопросы классификации // Клиническая Ревматология.- 1997.- № 1.- С.2-7.
2. Белов Б.С., Тарасова Г.М., Солдатова С.И. Применение ровамицина (спирамицина) в комплексной терапии урогенного реактивного артрита // Клиническая Ревматология.- 1997.- № 1.- С.33 - 35.
3. Беневоленская Л.И., Эрдес Ш., Крылов М.Ю., Чекалина Н.А. Эпидемиология спондилоартропатий среди коренных жителей Чукотки. Сообщение 2. Распределение HLA - В27 в популяции и среди больных спондилоартропатиями // Терапевтический архив. - 1994. - № 5. - С.41- 44.
4. Коненков В.И. Иммунологические механизмы ассоциации HLA - антигенов с ревматическими заболеваниями // Иммунология. - 1986. - № 5. - С.67-70.
5. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика.- СО РАМН, Новосибирск, 1999,250 с.
6. Коненков В.И., Наумов Ю.Н., Наумова Е.Н., Прокофьев В.Ф. Значимость изменений уровня экспрессии HLA антигенов на поверхности Т-лимфоцитов в дифференциальной диагностике заболеваний суставов различной природы // Ревматология. - 1989. - № 1. - С.36-40.
7. Коненков В.И., Сартакова М.Л., Консепсион М.П., Лопес О.Д., Лопес - Лорреа К., Котова Л.А. ДНК - типирование гена HLA - В27 среди лиц с поражением суставов // Терапевтический архив.-1994.- № 5. - С.7-9.
8. Прокофьев В.Ф., Старостина Н.М., Коненков
B.И. HLA - ассоциации в клинике болезни Бехтерева // Ревматология. - 1988. - № 4. - С.29-34.
9. Сидельникова С. М., Кутьина Р. М., Зотиков Е. А. HLA - антигены и некоторые патогенетические аспекты реактивных артритов // Терапевтический архив.- 1998.- № 5.- С. 20 - 24.
10. Hohler T., Schaper T. No primary assotiation between LMP 2 polymorphisms and extraspinal manifestation in spondyloarthropathies // Ann. Rheum. Dis. - 1997. - Vol. 56. - P. 741 - 743.
11. Hulsemann J. L., Zeidler H. Diagnostic evaluation of classification criteria for rheumatoid arthritis and reactive arthritis in an early synovitis outpatient clinic // Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58. - P. 278 - 280.
12. Khare S., Luthraf H., David C. Unraveling the mystery of HLA - B27 association with human spondyloarthropathies using transgenic and knock out mice // Seminars in Immunology. - 1998 - Vol. 10.- P.37 - 40.
13. Schaeverbeke T., Renaudin H., Clerc M., Lequen L., Vernhes J.P., Barbeyrac B., Bannwarth B., Bebear
C., Dehais J. Systematic detection of mycoplasmas by culture and polymerase chain reaction (PCR) procedures in 209 synovial fluid samples // Br. J. Rheumatol. - 1997. -Vol. 36(3).- P.310 - 314.
14. Schiosstein L., Terasaki P. I., Bluestone R., Pearson C. M. High association of an HLA antigen w27, with ankylosing spondilytis // N. Engl. J. Med.- 1973. -Vol. 288. - P. 704 - 706.
15. Sieper J., Kingsley G. Recent advances in the pathogenesis of reactive arthritis // Immunol. Today. -1996. - Vol. 17. - P.160 - 162.
16. Tuokko J., Reijonen H., Ilonen J., Anttila K., Nikkari S., Mottonen T., Yil-Kerttula U., Toivanen A. Increase of HLA - DRB1*0408 and -DQB10301 in HLA
- B27 positive reactive arthritis // Ann. Rheum. Dis .1997. - Vol. 56. - P. 37 - 40.
17. Wilbrink B., van der Heijden I. M., Schouls L. N., van Embden J. D. Detection of bacterial DNA in joint samples from patient with undifferentiated arthritis and reactive darthritis, using polymerase chain reaction with universal 16S ribosomal RNA primers // Arthritis Rheum.- 1998. - Vol. 41.- P. 535 - 543.
поступила в редакцию 25.12.1999 возвращена на доработку 10.02.2000 принята к печати 18.02.2000
