CC BY
107
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ХРОНИЧЕСКИМ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ КИШЕЧНИКА
ЛазебникЛ. Б.1, Князев О. В.1, Яковлева М. В.2, Лебедева Л. Л.2, Сагынбаева В. Э.1, Ручкина И. Н.1, Михайлова З. Ф.1, Астрелина Т. А.2, Пухликова Т. В.2, Грибанов И. И.3
ТУЗ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
2Банк стволовых клеток ДЗ г. Москвы
'Поликлиника № 150 ДЗ г. Москвы
Князев Олег Владимирович 111123, Москва, ш. Энтузиастов, 86 Тел.: 8 (495) 3043078 E-mail: oleg7@bk.ru
РЕЗЮМЕ
Иммунология переросла рамки классического учения о невосприимчивости к инфекционным болезням и постепенно охватила проблемы общей физиологии и патологии, генетики, эмбриологии, трансплантологии, онкологии и многих других дисциплин. В частности, появилось новое направление — иммуногенетика, которая должна помочь ответить на вопросы о предрасположенности и /или устойчивости организма к заболеваниям, а также влиянии факторов внешней среды на реализацию предрасположенностей к развитию патологии. Исследованию НЬД при ВЗК уделяется большое внимание. Полученные данные свидетельствуют о значительном полиморфизме антигенов главного комплекса гистосовместимости при этой патологии в различных странах.
Целью нашего исследования являлось изучение иммуногенетической предрасположенности и устойчивости к развитию язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК), характера их течений, а также ассоциированных с ними внекишечных проявлений, в частности предрасположенность развития у больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) бронхиальной обструкции (БО). Было проведено исследование ДНК замороженных образцов крови у 75 больных ВЗК обоего пола. Полученные результаты сравнили с результатами исследования 1700 образцов пуповинной крови новорожденных (условно здоровых детей), родившихся на 37-41 неделе гестации в г. Москве (контроль). В группе больных ЯК выявлена положительная ассоциация специфичностей НЬД-Б*38, НЬД-С\«*12 и Н1Д-РКВ1*15, что можно рассматривать как потенциально высокий риск развития заболевания. Наличие специфичности HLД-DQВ1*02 можно рассматривать как фактор устойчивости к развитию ЯК. Высокий риск развития болезни Крона у жителей г. Москвы ассоциирован с группами аллелей НLA В*41, НLA-B*56, HLA-С\«*05, HLД-Cw*08, HLД-DRВ1*01, HLД-DRВ1*11, HLД-DQВ1*04, а наличие специфичности HLД-DQВ1*05 можно рассматривать как фактор устойчивости к развитию БК. Высокий риск развития БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностями HLД-DQB1*02, DQB1*03, DRB1*15. Ключевые слова: главный комплекс гистосовместимости, болезнь Крона, язвенный колит, иммуногенентика.
CD OJ
Б >
CT
So L с Oi
!< sî oe
U ст h l. 11=
ma
_ a
Q ru
aJ
и ID L
SUMMARY
s
Immunology has grown beyond the classic doctrine of immunity to infectious diseases, and 5
gradually covered the problems of general physiology and pathology, genetics, embryology, u
transplantation, oncology and many other disciplines. A new direction has appeared - s
n
<u c
immunogenetics, which should help to answer questions the disposition and/or resistance to
disease, as well as influence of environmental factors on implementation of predisposition to n
a <u I-
the development of pathology. Much attention is paid to investigation of HLA in IBD. These data &
indicate a significant polymorphism of major histocompatibility complex antigens in this disease in different countries. The aim of our study was to investigate the immunogenetic susceptibility and resistance to the development of ulcerative colitis (UC), and Crohn's disease (CD), the character of their flow, as well as the associated extraintestinal manifestations, in particular predisposition development of bronchial obstruction (BO) in patients with inflammatory bowel disease (IBD). A study of DNA frozen blood samples of 75 patients with IBD of both sexes has been conducted. The obtained results have been compared with the results of the study 1700 of samples of umbilical cord blood of newborns (apparently healthy children), born at 37-41 weeks' gestation in Moscow (control). The group of patients with UC revealed a positive association of HLA specificities-B*38, HLA-Cw*12 and HLA-DRV1*15, which can be regarded as potentially high risk of developing the disease. The presence of the specificity of HLA-DQV1*02 can be considered as a factor in resistance to the development of UC. High risk of developing Crohn's disease among residents of Moscow associated with groups of alleles of HLA B*41, HLA-B*56, HLA-Cw*05, HLA-Cw*08, HLA-DRV1*01, HLA-DRV1*11, HLA-DQV1*04, and the presence of specificity of HLA-DQV1*05 can be considered as a factor of resistance to the development of BC. High risk of developing BO in patients with IBD is associated with specificities HLA-DQB1*02, DQB1*03, DRB1*15.
Keywords: major histocompatibility complex, Crohn's disease, ulcerative colitis, immunogenetics.
Иммунология в XX веке переросла рамки классического учения о невосприимчивости к инфекционным болезням и постепенно охватила проблемы общей физиологии и патологии, генетики, эмбриологии, трансплантологии, онкологии и многих других дисциплин. В частности, появилось новое направление — иммуногенетика, которая должна помочь ответить на вопросы о предрасположенности и / или устойчивости организма к заболеваниям, а также влиянии факторов внешней среды на реализацию предрасположенностей к развитию патологии. Почему одни болеют часто и подолгу, а другие никогда не обращаются к врачам? Почему только 7 курильщиков из 100 умирают от рака легких? Почему одни стареют очень рано и быстро, а другие пополняют отряд долгожителей? Завершение в 2003 году международного проекта расшифровки генома человека совершило революцию в современной медицине и ознаменовало вступление ее в «постгеномную эру». Различие в том,
как и чем мы болеем, во многом может быть объяснено индивидуальным генотипом. Гены разных людей идентичны друг другу практически на 99 %, а наша индивидуальность укладывается всего в 1 % всей генетической информации. Однако именно эти различия, называемые полиморфизмами, определяют уникальность: обмен веществ, усвоение пищи и медикаментов, реакцию на факторы окружающей среды, стрессы, физические нагрузки и т. д.
Зная генетические особенности организма, можно применять оптимальную стратегию сохранения здоровья и индивидуальной профилактики развития заболеваний. Генетические исследования позволяют провести досимпто-матическую диагностику, предсказать вероятность развития некоторых патологических состояний и тем самым помочь предотвратить их развитие, оптимизировать диету и физические нагрузки, индивидуализировать дозы и схемы приема фармакологических препаратов и многое другое.
OJ
OJ OJ
Антигены, обеспечивающие внутривидовые различия особей, обозначаются как аллоан-тигены, а когда они включаются в процесс отторжения аллогенных тканевых трансплантатов, то приобретают название антигенов тканевой совместимости (гистосовместимо-сти). Эволюция закрепила единичный участок на коротком плече 6-й хромосомы тесно сцепленных генов гистосовместимости, продукты которых на поверхности клеток обеспечивают сильный барьер при аллотрансплантации. Термины major histocompatibility antigens (главные антигены гистосовместимости) и major histocompatibility gene complex (MHC, главный генный комплекс гистосовместимости) относятся соответственно к продуктам генов и генам этого хромосомного участка. Структуры, несущие детерминанты MHC, играют значительную роль в иммунитете и самораспознавании в процессе дифференцировки клеток и тканей. Информация о МНС-контроле иммунного ответа получена в опытах на животных, когда гены иммунного ответа были картированы внутри MHC — у мышей (Н-2), крыс (RT1), морских свинок (GPLA). У человека MHC назван HLA. Отдельным буквам аббревиатуры HLA придается различное значение, и с международного согласия HLA служит для обозначения человеческого МНС-комплекса.
Относительно MHC можно сделать несколько обобщений. Во-первых, в малом участке (менее 2 сантиморган) MHC кодируется три класса генных продуктов. Молекулы класса I, экспрессируемые практически всеми клетками, содержат одну тяжелую и одну легкую полипептидную цепи и являются продуктами трех редуплицированных локусов — HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы класса II, экспрессия которых ограничивается В-лимфоцитами, моноцитами и активированными Т-лимфоцитами, содержат две полипептидные цепи (а и b) неравной величины и являются продуктами нескольких тесно сцепленных генов, в сумме обозначаемых как зона HLA-D. Молекулы класса III представляют собой компоненты комплемента С4, С2 и Bf. Во-вторых, молекулы классов I и II образуют комплекс с псевдоантигеном, или антиген гистосовместимости и псевдоантиген слитно распознаются Т-лимфоцитами, имеющими соответствующий рецептор для антигена. Распознавание своего и не своего при запуске и в эффекторной фазе иммунного ответа непосредственно направляется молекулами I и II классов. В-третьих, четких ограничений межклеточных взаимодействий, в которых участвуют супрессорные Т-лимфоциты, у человека не выявлено, но роль генов HLA достаточно важна для некоторых проявлений супрессорной Т-клеточной
активности. В-четвертых, в МНС-регионе локализуются гены ферментных систем, не имеющих непосредственного отношения к иммунитету, но важных для роста и развития скелета.
Если главный комплекс гистосовместимости выполняет важную биологическую функцию, то какова эта функция? Одна из гипотез состоит в том, что он играет роль в иммунном надзоре за неопластическими клетками, появляющимися в течение жизни индивида. Велико значение этой системы при беременности, поскольку между матерью и плодом всегда существует тканевая несовместимость. Высокая степень полиморфизма может также способствовать выживаемости видов в противостоянии огромному числу микробных агентов, сопутствующих в окружающей среде. Полиморфизм по системе HLA способствует тому, что часть популяции распознает опасные агенты как чужеродные и включает адекватную ответную реакцию. Эти гипотезы связывают роль HLA с преимуществами, благодаря которым система выживает в условиях давления отбора.
Важным свидетельством роли комплекса HLA в иммунобиологии послужило обнаружение положительной ассоциации некоторых патологических процессов с антигенами HLA. Установлено что частота встречаемости HLA-B27 повышается при некоторых ревматических заболеваниях, особенно при анки-лозирующем спондилите, заболевании явно семейного характера. Антиген В27 имеется лишь у 7 % лиц западноевропейского происхождения, но его обнаруживают у 80 - 90 % больных анкилозирующим спондилитом. Следовательно, этот антиген может быть ответственным за восприимчивость к развитию анкилозирующего спондилита, которая в 87 раз выше у его носителей, чем в общей популяции. Аналогично показана высокая степень ассоциации с антигеном В27 острого переднего увеита, синдрома Рейтера и реактивных артритов по крайней мере при трех бактериальных инфекциях (иерсиниозе, сальмонеллезе и гонорее). Хотя обычная форма ювенильного ревматоидного артрита также ассоциирована с В27, тип заболевания со слабо выраженным суставным синдромом и иритом связан с В27. При псориатическом артрите центрального типа чаще встречается В27, тогда как Bw38 ассоциирован как с центральным, так и с периферическим типами. Псориаз ассоциирован с Cw6. У больных с дегенеративным артритом или подагрой не обнаруживается каких-либо изменений в частоте встречаемости антигенов.
Большинство других ассоциаций с болезнями свойственно антигенам HLA-D-зоны. Например, глютенчувствительная энтеропатия
у детей и взрослых ассоциирована с антигеном DR3. Действительный процент больных с данным антигеном варьирует от 63 до 96 % в сравнении с 22 - 27 % в контроле. Тот же антиген чаще обнаруживается у больных с активным хроническим гепатитом и герпе-тиформным дерматитом, страдающих в то же время и глютенчувствительной энтеропатией. Ювенильный инсулинзависимый сахарный диабет (тип I) ассоциирован с DR3 и DR4 и отрицательно ассоциирован с DR2. У 17 - 25 % больных диабетом I типа обнаружен редкий аллель Bf (М). Диабет с началом во взрослом периоде жизни (типа II) не имеет ассоциации с HLA. Гипертиреоидизм в США ассоциирован с В8 и Dw3, в то время как в японской популяции — с Bw35. Более широкое обследование здоровых и больных представителей различных рас поможет прояснить вопрос об универсальных HLA-маркерах. Например, антиген В27, редкий у здоровых лиц японской национальности, обычен у больных с анкило-зирующим спондилитом. Точно так же DR4 — маркер тля диабета I типа у представителей всех рас. Иногда ЫЬЛ-маркер явно ассоциирован только с частью симптомов внутри синдрома. Например, миастения значительно сильнее ассоциирована с антигенами В8 и DR3 у больных без тимомы, а рассеянный склероз — с антигеном DR2 у лиц с быстро прогрессирующим течением болезни. Синдром Гудпасчера, связанный с аутоиммунным поражением клубочковых базальных мембран, идиопатический мембранозный гломеруло-нефрит, отражающий аутоиммунные процессы с образованием антител к антигенам клубочков, а также мембранозный нефрит, индуцированный золотом, в значительной степени ассоциированы с HLA-DR.
Результаты эпидемиологических исследований показали, что в патогенезе ВЗК важную роль играют две группы факторов — наследственная предрасположенность и воздействие внешней среды. В настоящее время система ЫЬЛ привлекает большое внимание исследователей, поскольку доказана ее роль в поддержании иммунологического гомеостаза организма, а также в предрасположенности к заболеваниям [1].
Исследованию ЫЬЛ при ВЗК уделяется большое внимание. Полученные данные свидетельствуют о значительном полиморфизме антигенов главного комплекса гистосовме-стимости при этой патологии в различных странах. Так, F. Регп и соавт. [2] показали, что при обследовании больных ЯК в Италии генетическими маркерами являются ЫЬЛ19 и DR2. Leidenius и соавт. [3] в Финляндии обнаружили, что у больных ЯК чаще встречаются антигены ЫЬЛ DR1, DR6, Cw7. Причем
антиген Cw7 был общим для больных ЯК и первичным склерозирующим хо-лангитом. Н. Masuda и соавт. показали высокую частоту антигенов DR4 и Drw6 при ЯК в Японии [4]. Исследования, проведенные у больных ЯК в Индии, обнаружили, что антигены А19 и Cw6 ассоциированы с данной патологией [5]. При БК отмечен более значительный полиморфизм антигенов ЫЬЛ, чем при ЯК. Работы российских ученых также подтвердили связь между воспалительными заболеваниями кишечника и некоторыми антигенами ЫЬЛ. Е. Л. Белоусова установила, что при ЯК чаще встречались антигены ЫЬЛ В13, Cw4, редко DR1, DR4, Aw19. У больных БК генетическим маркером был антиген Л3. Общими для двух нозологических форм являлись антигены ЫЬЛ В14, DR3, DR5, отрицательный Aw19 [6; 7].
При БК отмечена более значительная ассоциированность полиморфизма генов ЫЬЛ, чем при ЯК, что установлено нашими исследованиями. Для БК выявлено 7 специфич-ностей, а для ЯК — 3. Наличие локуса предрасположенности к болезни Крона на 16-й хромосоме человека впервые было установлено в 1996 году Ы^о! и соавт. [8]. В последующем была доказана связь ВЗК с 6-й хромосомой. Генетический полиморфизм (в настоящее время известно более 3000 аллелей) системы ЫЬЛ обеспечивает высокую степень индивидуальности человека. Полиморфизм системы ЫЬЛ используется для изучения генетических основ предрасположенности к заболеваниям. Ряд исследователей показали высокую частоту аллели БЯБ1*07 при относительном риске (ОР) равному 1,9; DQB1 *05 (ОР = 1,6), БЯВ1*01 (ОР = 1,75) и БЯВ1*07 (ОР = 1,75) у пациентов с БК, а также, что ЫЬЛ-маркером предрасположенности к ЯК и БК является аллель DRB1*01 (ОР = 1,8, р = 0,0333 для ЯК и ОР = 4,1, р = 0,0047 для БК) [9].
Цель исследования: изучить иммуногене-тическую предрасположенность и устойчивость развития ЯК и БК, характера их течений, а также ассоциированных с ними внекишеч-ных проявлений. Изучить предрасположенность развития у больных ВЗК бронхиальной обструкции (БО) с учетом иммуногенетиче-ских характеристик НЬЛ-системы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведено исследование ДНК замороженных образцов крови у 35 больных БК обоего пола (средний возраст 33,8 ± 2,2 года) и у 40 больных ЯК обоего пола (средний возраст
Б >
ст
5 о
1_ с 0£
0£
Щ ст
I- а 11=
та
0 та а!
и га
I.
к га
й <и Т 5 I-П <и с га
-
ш
I-
т
36,6 ± 3,1 года), сравнивали с результатами исследования 1700 образцов пуповинной крови новорожденных (условно здоровых детей), родившихся на 37 -41-й неделе гестации в Москве (контроль). Количество больных ВЗК с гормонорезистентным течением составило 10 человек, с гормонозависимым течением — 15. Хроническое непрерывное течение ЯК установлено у 19 больных, хроническое рецидивирующее течение — у 21 больного ЯК. Результаты исследования ДНК свежих или замороженных образцов крови у больных с БО (11 — ЯК и 7 — БК, 10 женщин и 8 мужчин, средний возраст 42,5 ± 3,4 года) сравнивали с результатами исследования больных без БО (11 — ЯК и 10 — БК, 10 женщин и 11 мужчин, средний возраст 31,7 ± 2,1 года).
Исследование генетического полиморфизма HLA системы пуповинной крови (ПК) и свежих или замороженных образцов периферической крови больных язвенным колитом и болезнью Крона.
Проведено генотипирование классических HLA — генов класса I: А*, В*, Cw* и класса II: DRВ1* и DQB1* больных ЯК и БК. Исследованы образцы пуповинной крови условно здоровых детей и свежих или замороженных образцов периферической крови больных язвенным колитом и болезнью Крона. Геномная ДНК выделялась из образцов ПК методом сепарации на магнитных частицах. Характеристики выделенной ДНК, ее концентрацию и степень чистоты измеряли с помощью спектрофотометра. Концентрация ДНК измерялась против чистого элюирующего раствора по оптической плотности OD260 / 280. Образцы для исследования соответствовали предъявляемым стандартным требованиям: концентрация ДНК была больше 50 нг / мкл, и А260 / 280 составляло 1,7 - 1,9. Генотипирование проводили методом гибридизации с помощью олигону-клеотидных зондов. Считывание и интерпретация результатов проводились с помощью сканирующего устройства и компьютерной программы РМР. Данным методом выявлялись HLA-специфичности по всем исследуемым ло-кусам на уровне групп аллелей. Образцы, у которых были получены двойные интерпретации результатов, дополнительно типировали методом ПЦР с помощью аллель-специфических праймеров. Регистрация сигналов электро-фореграммы, фотографирование изображения и документирование их в электронном виде осуществлялись с помощью гельдокументи-рующей системы «ДиДжиДок» (США) и с использованием компьютерной программы иР^ Интерпретацию результатов проводили с помощью таблиц фирмы — производителя праймеров.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У больных ЯК были выявлены следующие группы аллелей: А*01, А*02, А*03, А*11, А*24, А*25, А*26, А*30, А*31, А*32, А*33, А*68, В*07, В*08, В*13, В*15, В*18, В*27, В*35, В*36, В*39, В*40, В*41, В*44, В*48, В*51, В*52, В*54, В*56, В*57, В*58, Cw*02, Cw*03, Cw*04, Cw*05, Cw*06, Cw*07, Cw*08, Cw*12, Cw*14, Cw*15, Cw*16, Cw*17, DRВ1*01, DRB1*03, DRВ1*04, DRВ1*07, DRВ1*08, DRB1*11, DRВ1*12, DRB1*13, DRВ1*15, DQB1*02, DQB1*03, DQB1*04, DQB1*05, DQB1*06 (табл. 1 и 2, — в конце статьи).
При анализе специфичности В* статистически значимая ассоциация с ЯК была обнаружена для специфичности ЫЬЛ-В*38. В группе больных ЯК она выявлялась у 11,5 % (X2 = 4,63), в контрольной группе — у 4,36 % (р < 0,05). При анализе аллелей Cw* статистически значимая ассоциация с ЯК была обнаружена для специфичности ЫLЛ-Cw*12. В группе больных ЯК она выявлялась у 21,15 % (X2 = 4,3), в контрольной группе — у 13,44 % (р < 0,05). При сопоставлении частоты встречаемости генов ЫТЛ II класса статистически значимые положительные ассоциации с ЯК при сравнении основной и контрольной групп были выявлены для специфичностей ЫЬЛ-DRВ1*15. В группе больных ЯК она выявлялась у 30,8 % (х2 = 12,55), в контрольной группе — у 13,22 % (р < 0,001). Частота встречаемости специфичностей ЫХЛ-Л* и ЫLЛ-DQB1* незначительно отличалась у пациентов основной группы и здоровых лиц группы сравнения. Имеющиеся отличия не являлись статистически достоверными.
Для аллелей с положительной ассоциацией в основной группе больных ЯК отмечены высокие значения относительного риска и отношения шансов: ША^*38 (ОШ = 4,23 (95 %ДИ 2,17 - 8,1); ОР = 3,71 (95 %ДИ 2,2 - 6,25)); ЫLЛ-Cw*12 (ОШ = 2,01 (95 %ДИ 1,15 - 3,48); ОР = 1,77 (95 %ДИ 1,18 - 2,64)); ЫLЛ-DRВ1*15 (ОШ = 2,19 (95 %ДИ 1,26 - 3,75); ОР = 1,89 (95 %ДИ 1,28 - 2,79) (табл. 3). При анализе специфич-ностей обращал на себя внимание тот факт, что в группе больных ЯК, специфичность HLA-DQВ1*02 встречалась в 5,0 % случаев, а в группе контроля в 21,15 %. Данное обстоятельство может послужить предположением, что аллель ЫLЛ-DQВ1*02 является фактором устойчивости к развитию ЯК (табл. 4).
У больных БК были выявлены следующие группы аллелей: А*01, А*02, А*03, А*11, А*24, А*25, А*26, А*30, А*31, А*32, А*33, B*07, B*08, B*13, B*15, В*18, В*27, B*35, B*36, B*39, B*40, B*41, B*44, B*48, В*51, В*52, В*54, B*56, B*57, Cw*02, Cw*03, Cw*04, Cw*05, Cw*06, Cw*07, Cw*08, Cw*12, DRВ1*01, DRB1*03, DRВ1*04,
DRВ1*07, DRВ1*08, DRB1*11, DRВ1*12, DRB1*13, БЯВ1*15, DQB1*02, DQB1*03, DQB1*04, DQB1*05, DQB1*06 (табл. 5 и 6).
При анализе гена В* статистически значимая ассоциация с БК была обнаружена для групп аллелей ЫLЛ-B*41 и В*56. В группе больных БК они выявлялась у 11,4 % (х2 = 9,93) и 13,1 % (х2 = 41,01), в контрольной группе — у 3,18 и 1,15 % соответственно (р < 0,001). При анализе гена Cw* статистически значимая ассоциация с БК была обнаружена для групп аллелей ЫЬЛ — ЫLЛ-Cw*05 и ЫLЛ-Cw*08. В группе больных БК Cw*05 выявлялась у 21,2 % (х2 = 8,68), в контрольной группе — у 11,4 % (р = 0,0032), Cw*08 выявлялась у 28,8 % (х2 = 12,59), в контрольной группе — у 13,05 % (р = 0,0003). При сопоставлении частоты встречаемости генов II ЫЬЛ класса статистически значимые положительные ассоциации с БК при сравнении основной и контрольной групп были выявлены для групп аллелей ЫLЛ-DRВ1*01. В группе больных БК она выявлялась у 28,3 % (х2 = 11,01), в контрольной группе — у 11,39 % (р < 0,001). Для групп аллелей ЫLЛ-DRВ1*11 в группе больных БК она выявлялась у 30,4 % (х2 = 10,49), в контрольной группе — у 13,05 % (р < 0,05). Для специфич-ностей ЫLЛ-DQВ1*04 в группе больных БК она выявлялась у 15,2 % (х2 = 13,78), в контрольной группе — у 3,63 % (р < 0,001). В группе больных БК было выявлено в наличие специфичности B*36 в 10,9 % случаев, которая отсутствовала в группе контроля. Частота встречаемости групп аллелей ЫЬЛ-Л* незначительно отличалась у больных БК и контрольной группы. В группе больных БК специфичность ЫЬЛ-DQВ1*05 встречалась в 7,1 % случаев, а в группе контроля — в 19,95 %. Имеющиеся отличия не являлись статистически достоверными. Для аллелей с положительной ассоциацией в основной группе отмечены высокие значения относительного риска заболевания и отношения шансов: НLЛ-B*41 (ОШ = 3,53; ОР = 3,24; 95 %ДИ 1,53 - 7,84), НЬЛ^*56 (ОШ = 14,36; ОР = 12,45; 95 %ДИ 6,48 - 23,93); НLЛ-Cw*05 (ОШ = 3,74; ОР = 3,39; 95 %ДИ 1,8 - 6,38); НЬЛ-Cw*08 (ОШ = 4,3; ОР = 4,3; 95 %ДИ 1,99 - 7,75); ЫLЛ-DRВ1*01 (ОШ = 2,49; ОР = 2,13; 95 %ДИ 1,39 - 3,25); ЫLЛ-DRВ1*11 (ОШ = 2,49; ОР = 2,09; 95 %ДИ 1,41-3,09), ЫLЛ-DQВ1*04 (ОШ = 10,66; ОР = 7,9; 95 %ДИ 5,25 - 11,89) (табл. 7). Специфичность ЫLЛ-DQВ1*05 у больных БК была выявлена в 7,1 % случаев, в контрольной группе — в 19,95 % случаев (р = 0,011, х2-6,37), относительный риск развития заболевания составил 0,36 (95 %ДИ 0,15 - 0,83), отношение шансов — 0,31 (95 %ДИ 0,11- 0,8) (табл. 8).
Таким образом, в группе больных язвенным колитом выявлена положительная ассоциация специфичностей НЬЛ^*38, ЫLЛ-Cw*12
и ЫLЛ-DRВ1*15, что можно рассматривать как потенциально высокий риск развития заболевания. Наличие специфичности HLA-DQВ1*02 можно рассматривать как фактор устойчивости к развитию ЯК.
Высокий риск развития болезни Крона у жителей Москвы ассоциирован с группами аллелей НЬЛ B*41, НЬЛ^*56, ЫLЛ-Cw*05, ЫLЛ-Cw*08, ЫLЛ-DRВ1*01, ЫLЛ-DRВ1*11, ЫLЛ-DQВ1*04, а наличие специфичности HLA-DQВ1*05 можно рассматривать как фактор устойчивости к развитию БК.
Выявление вышеуказанных специ-фичностей у детей при донорстве пу-повинной крови требует наблюдения у гастроэнтеролога с целью первичной профилактики ЯК и БК, учитывающей эпидемиологические, гигиенические и прочие внешние факторы.
В настоящее время многочисленными исследованиями доказано, что гены БХЛ-системы определяют не только предрасположенность к ЯК или БК, но также и характер течения болезни. Установлено, что аллель ЫХЛ DRB1*0103 определяет тяжесть течения ЯК, наличие внекишечных проявлений, необходимость хирургического лечения [12]. Установлено, что аллели II класса у больных ЯК и БК определяют характер течения данной патологии [11], а также гормонорезистентность и гор мо ноза ви си мость ВЗК [12].
Нами проведено генотипирование больных с хроническим непрерывным и хроническим рецидивирующим течением ЯК по 16 аллелям локуса DRB1 и 5 — локуса DQB1. Особенности распределения аллелей локуса DRB1 представлены в табл. 9. При анализе особенностей распределения аллелей этого локуса установлено, что ЫХЛ-маркером предрасположенности к хроническому непрерывному течению ЯК является аллель DRB1*11 (ОР = 2,68, 95 % ДИ 1,25 - 5,76), р = 0,012, х2 = 6,21), для ЯК с хроническим рецидивирующим течением предрасполагающими являются аллели DRB1*13 (ОР = 0,22, 95 % ДИ 0,05 - 0,95), р = 0,04, х2 = 4,03) и DRB1*15 (ОР = 0,2, 95 % ДИ 0,06 - 0,6), р = 0,002, х2 = 9,62).
В более многочисленной группе больных ЯК проводился анализ ассоциации аллелей DRB1 с заболеванием в зависимости от протяженности патологического процесса в толстой кишке, возраста пациентов в момент начала болезни, клинической формы течения [10]. В работе И. Д. Лоранской было установлено, что выраженным маркером резистентности при левостороннем ЯК является аллель DRB1*04 (ОР = 0,12; р = 0,0306). Устойчивость к данной форме заболевания в 8 раз выше
Б >
ст
5 о
1_ с 0£
0£
Щ ст
I- а 11=
та
0 та а!
и га
I.
к га
й ш
Т 5 I-П
ш с га
-
ш
I-
1-Л
OJ
при наличии данного аллеля, чем при его отсутствии. Анализ резистентных форм ЯК и БК в нашей работе также продемонстрировал связь специфичности DRB1*04 с устойчивостью терапии ВЗК к ГКС — ОР составил 6,68 (95 % ДИ 2,04 - 22,19) (р = 0,0007, х2 = 12,11). При анализе гормонозависимости в нашем исследовании не удалось выявить статистически достоверной связи со специфичностями DRB1 HLA-системы (табл. 10). Выраженная положительная ассоциация с определенным возрастом начала заболевания обнаружена при анализе распределения частот аллелей DRB1-локуса, находящихся в гомозиготном состоянии. Так, аллель DRB1*11 в гомозиготном состоянии является маркером начала заболевания в возрасте 30 - 50 лет (ОР = 6,0; p = 0,0236) [12]. Нами установлена связь этой специфичности с хроническим непрерывным течением ЯК. Гомозиготность по аллелю DRB1*15 проявляет очень выраженную ассоциацию с возрастом начала болезни в 51 - 70 лет (ОР = 36,5, p = 0,01). Риск возникновения болезни в данном возрасте при наличии гомозиготности по ал-лелю DRB1*15 в 36,5 раза выше, чем при ее отсутствии, что соответствует данным, полученным в ЦНИИГ, — ОР = 4,25 (95 % ДИ 2,46 - 3,74), ОШ = 6,42 ^ = 0,0003).
Сотрудниками отдела патологии кишечника ЦНИИГ проведено изучение предрасположенности развития у больных ВЗК бронхиальной обструкции с учетом имму-ногенетических характеристик НLA-системы. У 39 больных ВЗК выполнена спирография, у 18 больных выявлена БО. У больных ВЗК с БО были выявлены следующие группы аллелей (специфичности): А*01, А*02, А*03, А*11, А*24, А*26, А*30, А*31, А*33, В*07, В*13, В*15, В*27, В*35, В*37, В*38, В*39, В*44, В*51,
В*52, В*56, В*58, Сw*01, Сw*02, Сw*03, Сw*04, Сw*06, Сw*07, Сw*12, Сw*15, DRB1*01, DRB1*03, DRB1*04, DRB1*07, DRB1*08, DRB1*10, DRB1*11, DRB1*12, DRB1*13, DRB1*15, DQB1*02, DQB1*03, DQB1*04, DQB1*05, DQB1*06 (табл. 11, 12). При анализе специфичности DQB1* статистически значимые ассоциации с БО обнаружены для специфичностей HLA-DQB1*02 и ЫХЛ-DQB1*03. Специфичность ЫLЛ — DQB1*02 выявлена у 22,2 % больных с БО (х2 = 3,84), у 4,8 % без БО (р < 0,05), относительный риск — 4,67 (95 % ДИ 1,06 - 20,59), отношения шансов — 5,71 ^ < 0,05). Специфичность DQB1*03 выявлена у 22,2 % больных с БО (х2 = 5,66), у 2,4 % без БО (р < 0,05), ОР = 9,33 (95 % ДИ 1,22 - 71,11), ОШ = 11,71 ^ = 0,017). При анализе DRB1* статистически значимая ассоциация с БО обнаружена для специфичности DRB1*15: у больных с БО — у 25,0 % (х2 = 9,55), у больных без БО — у 2,4 % (р < 0,05), ОР = 10,05 (95 % ДИ 1,40 - 78,95), ОШ = 13,67 ^ = 0,02). Разница в частоте специфичностей HLA А*, В*, Сw* оказалась статистически недостоверной (р > 0,05).
На основании проведенных исследований было сделано заключение, что высокий риск развития бронхиальной обструкции у больных воспалительными заболеваниями кишечника ассоциирован со специфичностями ЫLЛ-DQB1*02, DQB1*03, DRB1*15 (табл. 13). Исследования в данном направлении продолжаются.
Таким образом, в изучении патогенеза БК и ЯК достигнут определенный прогресс благодаря совместным работам микробиологов, иммунологов, гастроэнтерологов и генетиков. Такой подход поможет найти новые методы терапии ВЗК и, возможно, в итоге установить этиологический фактор данной патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Яздовский В. В. HLA и аллергические заболевания // Пульмонология. — 1994. — № 4. — С. 6-19.
2. Perri F., Annese V., Pieroli A. et al. HLA antigens and pANCA define ulcerative colitis as a genetically heterogeneous disorder // Ital. J. Gastroenterol. and Hepatol. — 1998. — Vol. 30, № l. — P. 56-61.
3. Leidenius M. N. K., Koskimies S. A., Kellokumpu I. H., Hocker-stedt K. A. V. HLA antigens in ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis // Acta Path., Microbiol. et Immun. Scandinavica. — 1995. — Vol. 103, № 7-8. — P. 519-524.
4. Masuda H., Nakamura Y., Tanaka Т., Hayakawa S. Distinct relationship between HLA-DR genes and intractibility of ulcerative
colitis // Fm. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 89. — P. 1957-1962.
5. Hample J., Lynch N. J., Daniels S. et al. Fine mapping of the chromosome 3p susceptibility locus in inflammatory bowel disease // Gut. — 2001. — Vol. 48. — P. 191-197.
6. Белоусова Е. А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: клиническая характеристика и возможности прогнозирования: Автореф. дис.... докт. мед. наук. — М., 1998. — 38 с.
7. Белоусова Е.А., Морозова Н.А. Генетические аспекты гормо-норезистентности при воспалительных заболеваниях кишечника (НВЗК) // Мат. 5-й Рос. гастроэнт. нед. — М., 1999. — T. IX, № 5. — С. 59.
8. Hugot J. P., Chamaillard M., Zouali H. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature. — 2001. — Vol. 411. — P. 599-603.
9. Zouali H., Lesage S., Merlin F. et al. CARD4/NOD1 is not involved in inflammatory bowel disease // Gut. — 2002. — Vol. 52. — P. 71-74.
10. De la Concha E. G., Fernandex-Arquero M., Lopes-Nava G. et al. Susceptibility to severe ulcerative colitis is accociated with polymorphism in the central MHC gene, IKB6 // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 119. — P. 1491 - 1495.
11. Лоранская И. Д. Неспецифические колиты и синдром раздраженной толстой кишки: патогенетические механизмы воспаления, диагностика и прогноз: дис.... докт. мед. наук. — М., 2001. — 188 с.
12. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника/под ред. Воробьева Г. И., Халифа И. Л. — М.: Миклош, 2008. — 400 с. — Лоранская И. Д. Генетические исследования при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника.
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ I КЛАССА БОЛЬНЫХ ЯК И В ГРУППЕ КОНТРОЛЯ
ЫЬЛ-антигены Группа больных ЯК, % (п = 80) Группа контроля, % (п = 3400) X2 р Точный критерий Фишера
А*01 8,75 11,38 2,61 0,1 —
А*02 26,25 28,7 0,13 0,7 —
А*03 16,25 13,31 0,36 0,54 —
А*11 6,25 6,17 0,04 0,56 1,0
А*23 0 2,7 — — —
А*24 6,25 9,77 0,74 0,4 —
А*25 1,25 5,31 1,86 0,17 0,13
А*26 6,25 4,96 0,08 0,77 0,6
А*29 3,75 1,7 0,9 0,34 0,16
А*30 1,25 2,78 0,24 0,62 0,72
А*31 5,0 2,28 1,45 0,23 0,12
А*32 3,75 3,01 0,00 0,95 0,73
А*33 5,0 2,18 1,7 0,12 0,1
А*34 0 0,03 — — —
А*66 0 0,7 — — —
А*68 2,5 3,83 0,1 0,75 0,77
А*69 0 0,35 — — —
А*80 0 0,03 — — —
В*07 11,25 11,98 0,00 0,98 —
В*08 1,25 6,74 2,97 0,08 —
В*13 3,75 6,63 0,63 0,43 —
В*14 2,5 2,65 0,07 0,8 0,6
В*15 2,5 5,6 0,9 0,34 0,32
В*18 3,75 8,37 1,64 0,2 —
В*27 6,25 5,13 0,02 0,9 0,8
В*35 11,25 9,79 0,06 0,8 —
В*37 1,25 1,01 0,12 0,72 0,56
В*38 16,25 4,36 22,45 < 0,001 < 0,001
В*39 2,5 1,95 0,00 0,96 0,7
В*40 2,5 4,63 0,39 0,53 0,6
В*41 2,5 3,18 0,00 0,98 1,0
В*44 10,0 10,0 0,04 0,85 —
В*45 0 0,2 — — —
В*46 0 0,2 — — —
В*47 0 0,35 — — —
В*48 1,25 0,45 0,05 0,82 0,31
В*49 1,25 1,68 0,02 0,88 1,0
В*50 0 1,4 — — —
В*51 3,75 4,02 0,03 0,86 1,0
В*52 6,25 3,63 0,88 0,35 0,21
В*53 0 0,15 — — —
В*54 0 0,03 — — —
В*55 1,25 1,1 0,17 0,68 0,59
В*56 1,25 1,15 0,2 0,65 0,6
В*57 2,5 3,01 0,01 0,94 1,0
В*58 3,75 1,01 3,31 0,67 0,052
В*73 0 0,12 — — —
В*78 0 0,03 — — —
Cw*01 3,75 4,19 0,01 0,92 1,0
Cw*02 6,25 6,25 0,05 0,82 1,0
Cw*03 6,25 9,8 0,75 0,39 —
Cw*04 12,5 12,7 0,01 0,9 —
Cw*05 3,75 3,81 0,07 0,8 1,0
Cw*06 7,5 13,02 1,65 0,2 —
Б >
ст
5 о
1_ с о£
Щ ст
I- ь 11=
та » ^
0 та
а|
и га
I.
6 га
ч/ й Ш Т 5 I-П <и с га
-
ш
I-
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ I КЛАССА БОЛЬНЫХ ЯК И В ГРУППЕ КОНТРОЛЯ
ЫЬЛ-антигены Группа больных ЯК, % (п = 80) Группа контроля, % (п = 3400) X2 р Точный критерий Фишера
Cw*07 21,25 25,73 0,61 0,43 —
Cw*08 3,75 2,89 0,01 0,92 0,53
Cw*12 23,75 13,44 6,19 0,012 —
Cw*14 1,25 1,65 0,03 0,86 1,0
Cw*15 2,25 2,35 0,08 0,8 1,0
Cw*16 2,5 1,75 0,00 0,95 0,65
Cw*17 1,25 3,02 0,29 0,59 0,73
Cw*18 0 0,1 — — —
п — число исследованных HLA-гаплотипов (аллелей). Таблица 2
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ II КЛАССА БОЛЬНЫХ ЯК
ЫЬЛ-антигены Группа больных ЯК, % (п = 80) Группа контроля, % (п = 3400) X2 р Точный критерий Фишера
DRВ1*01 10,0 11,39 0,05 0,83 —
DRВ1*03 1,25 6,5 2,78 0,1 —
DRB1*04 11,25 11,6 0,01 0,93 —
DRB1*07 6,25 14,54 3,71 0,054 —
DRВ1*08 3,75 3,42 0,02 0,89 0,75
DRB1*09 2,5 1,45 0,1 0,76 0,33
DRB1*11 15,0 13,05 0,13 0,72 —
DRВ1*12 3,75 2,6 0,08 0,77 0,47
DRВ1*13 13,75 13,94 0,01 0,92 —
DRВl*14 5,0 1,87 2,6 0,1 0,07
DRB1*15 25,0 13,22 8,34 0,004 —
DRВ1*16 1,25 4,46 1,24 0,27 0,26
DRВ1*17 0 1,55 — — —
DQB1*02 5,0 21,15 11,42 0,0007 —
DQB1*03 32,5 33,03 0,00 0,98 —
DQB1*04 5,0 3,63 0,12 0,72 0,53
DQBl*05 18,75 19,95 0,02 0,89 —
DQBl*06 25,0 22,24 0,2 0,65 —
п — число исследованных HLA-гаплотипов (аллелей). Таблица 3
со см
СПЕЦИФИЧНОСТИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ ЯК
Специфичность Частота в группе ЯК (%) Частота в группе контроля (%) X2 р ОР 95%ДИ ОШ 95%ДИ
HLA-В*38 16,25 4,36 22,2 0,001 3,71 2,2 - 6,25 4,23 2,17 - 8,1
HLA-Cw*12 23,75 13,44 6,19 0,012 1,77 1,18 -2,64 2,01 1,15 -3,48
ЫLЛ-DRВ1*15 25,0 13,22 8,28 0,004 1,89 1,28 - 2,79 2,19 1,26 - 3,75
СПЕЦИФИЧНОСТИ УСТОЙЧИВОСТИ ЯК
Специфичность Частота в группе ЯК (%) Частота в группе контроля (%) X2 р ОР 95%ДИ ОШ 95%ДИ
HLA-DQВ1*02 5,0 21,15 11,42 0,0007 0,24 0,09-0,62 0,2 0,06-0,56
Таблица 5
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ I КЛАССА БОЛЬНЫХ БК И В ГРУППЕ КОНТРОЛЯ
ЫЬА-антигены Группа больных БК, % (п = 70) Группа контроля, % (п = 3400) X2 р Точный критерий Фишера
А*01 10,0 11,38 0,03 0,85 —
А*02 20,0 28,7 2,14 0,14 —
А*03 10,0 13,31 0,39 0,53 —
А*11 5,7 6,17 0,01 0,93 1,0
А*23 1,4 2,7 0,08 0,8 1,0
А*24 11,4 9,77 0,07 0,8 —
А*25 2,8 5,31 0,41 0,52 0,59
А*26 5,7 4,96 0,00 0,98 0,78
А*29 1,4 1,7 0,08 0,77 1,0
А*30 5,7 2,78 1,19 0,27 0,14
А*31 5,7 2,28 2,15 0,14 0,08
А*32 5,7 3,01 0,91 0,34 0,16
А*33 2,8 2,18 0,00 0,98 0,67
А*34 0 0,03 — — —
А*66 0 0,7 — — —
А*68 5,7 3,83 0,25 0,62 0,35
А*69 0 0,35 — — —
А*80 0 0,03 — — —
В*07 7,1 11,98 1,1 0,3 —
В*08 5,7 6,74 0,01 0,92 1,0
В*13 5,7 6,63 0,00 0,95 1,0
В*14 1,4 2,65 0,06 0,8 1,0
В*15 5,7 5,6 0,05 0,83 0,8
В*18 5,7 8,37 0,34 0,56 —
В*27 4,3 5,13 9,12 0,73 0,8
В*35 8,6 9,79 0,02 0,89 —
В*36 5,7 1,01 — — —
В*38 2,8 4,36 0,1 0,75 0,77
В*39 4,3 1,95 0,92 0,34 0,16
В*40 2,8 4,63 0,17 0,68 0,77
В*41 11,4 3,18 9,93 0,0016 < 0,05
В*44 0 10,0 — — —
В*45 0 0,2 — — —
В*46 0 0,2 — — —
В*47 1,4 0,35 0,22 0,64 0,23
В*48 1,4 0,45 0,1 0,75 0,28
В*49 1,4 1,68 0,1 0,75 1,0
В*50 0 1,4 — — —
В*51 2,8 4,02 0,03 0,86 1,0
В*52 2,8 3,63 0,00 0,99 1,0
В*53 0 0,15 — — —
В*54 0 0,03 — — —
В*55 0 1,1 — — —
Б >
ст
5 о
1_ с о£
Щ ст
I- ь 11=
та
0 та а!
и га ь
6 га
й <и Т 5 I-П <и с га а ш
I-
о
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ I КЛАССА БОЛЬНЫХ БК И В ГРУППЕ КОНТРОЛЯ
ЫЬА-антигены Группа больных БК, % (п = 70) Группа контроля, % (п = 3400) X2 р Точный критерий Фишера
В*56 14,2 1,15 75,87 < 0,001 < 0,001
В*57 2,8 3,01 0,04 0,85 1,0
В*58 0 1,01 — — —
В*73 0 0,12 — — —
В*78 0 0,03 — — —
Cw*01 0 4,19 — — —
Cw*02 5,6 6,25 0,01 0,94 1,0
Cw*03 2,8 9,8 3,03 0,082 —
Cw*04 14,3 12,7 0,04 0,83 —
Cw*05 12,8 3,81 12,47 0,0004 0,0016
Cw*06 10,0 13,02 0,31 0,58 —
Cw*07 20,0 25,73 0,9 0,34 —
Cw*08 11,4 2,89 13,92 0,0002 0,0012
Cw*12 12,3 13,44 0,00 0,97 —
Cw*14 0 1,65 — — —
Cw*15 0 2,35 — — —
Cw*16 0 1,75 — — —
Cw*17 0 3,02 — — —
Cw*18 0 0,1 — — —
п — число исследованных HLA-гаплотипов (аллелей).
Таблица 6
сэ т
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ II КЛАССА БОЛЬНЫХ БК
ЫЬА-антигены Группа больных, БК % (п = 70) Группа контроля, % (п = 3400) X2 р Точный критерий Фишера
БКВ1*01 24,3 11,39 9,81 0,0017 —
БКВ1*03 5,7 6,5 0,00 0,98 1,0
5,7 11,6 1,79 0,18 —
11,4 14,54 0,31 0,57 —
0КВ1*08 5,7 3,42 0,51 0,22 0,3
0 1,45 — — —
DRB1*11 27,1 13,05 10,71 < 0,05 —
ОКВ1*12 4,3 2,6 0,25 0,61 0,43
ОКВ1*13 5,7 13,94 3,29 0,07 —
ОКВ1*14 0 1,87 — — —
DRB1*15 7,1 13,22 1,72 0,2 —
ОКВ1*16 0 4,46 — — —
ОКВ1*17 0 1,55 — — —
DQB1*02 17,1 21,15 0,44 0,5 —
DQB1*03 30,0 33,03 0,16 0,68 —
DQB1*04 28,6 3,63 101,87 < 0,0001 < 0,0001
DQB1*05 7,1 19,95 6,37 0,011 —
DQB1*06 15,7 22,24 1,34 0,25 —
СПЕЦИФИЧНОСТИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ БК
Специфичность Частота в группе БК (%) Частота в группе контроля (%) X2 Р ОР 95%ДИ ОШ 95%ДИ
ША-В*41 11,4 3,18 9,93 0,0016 3,24 1,65 - 6,36 3,53 1,53- 7,84
ША-В*56 14,2 1,15 75,87 < 0,001 12,45 6,48-23,93 14,36 6,39-31,58
12,8 3,8 12,47 0,0004 3,39 1,8-6,38 3,74 1,69 - 8,0
11,4 2,89 13,92 0,0002 4,3 1,99- 7,75 4,3 1,85 - 9,62
ША^В1*01 24,3 11,39 9,81 0,0017 2,13 1,39 - 3,25 2,49 1,37 - 4,47
ША^В1*11 27,1 13,05 10,71 0,0013 2,09 1,41 - 3,09 2,49 1,41- 4,38
ША^В1*04 28,6 3,63 101,87 < 0,0001 7,9 5,25 -11,89 10,66 5,93 -19,02
Б >
ст
5 о
|_ с о£
0£
Щ ст
I- ь 11=
та » ^
0 та
а|
и га
I.
6 га
ч/ й Ш Т 5 I-0 <и с га а ш
I-
Таблица 8
СПЕЦИФИЧНОСТЬ УСТОЙЧИВОСТИ БК
Специфичность Частота в группе БК (%) Частота в группе контроля (%) X2 Р ОР 95%ДИ ОШ 95%ДИ
ША-DQВ1*05 7,1 19,95 6,37 0,011 0,36 0,15-0,83 0,31 0,11-0,8
Таблица 9
РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЕЙ ЛОКУСА DRB1 У БОЛЬНЫХ ЯК С ХРОНИЧЕСКИМ НЕПРЕРЫВНЫМ И ХРОНИЧЕСКИМ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ТЕЧЕНИЕМ
ЫЬЛ-антигены Хроническое непрерывное течение ЯК Хроническое рецидивирующее течение ЯК
п = 38 % п = 42 %
DRВ1*01 10 26,3 8 19,0
DRB1*04 4 10,5 7 16,7
DRB1*07 1 2,6 3 7,14
DRВ1*08 1 2,6 3 7,14
DRB1*09 0 0 1 2,4
DRB1*10 0 0 1 2,4
DRB1*11 17 44,7 7 16,7
DRВ1*12 1 2,6 3 7,14
DRВ1*13 2 5,2 10 23,8
DRВl*14 1 2,6 6 14,3
DRB1*15 3 7,8 17 40,5
DRВ1*16 0 0 2 4,8
сс =с ш 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЕЙ ЛОКУСА DRB1 У БОЛЬНЫХ ВЗК 1 С ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ И ГОРМОНОЗАВИСИМОСТЬЮ
2Е 1С ЫЬЛ-антигены Гормонорезистентное течение ЯК Гормонозависимое течение ЯК
^ ГС П = 20 % п = 30 %
сс DRВ1*01 2 1,0 6 20,0
.о е г DRB1*04 9 45,0 5 16,7
1С ш £ о DRB1*07 1 0,5 3 9,99
^ ш о DRВ1*08 1 0,5 1 3,33
=с DRB1*09 0 0 0 0
DRB1*10 0 0 0 0
DRB1*11 3 1,5 2 6,7
м DRВ1*12 0 0 3 9,99
м ю DRВ1*13 0 0 2 6,7
г DRВl*14 1 0,5 5 16,7
DRB1*15 3 1,5 3 9,99
DRВ1*16 0 0 0 0
п — число исследованных HLA-гаплотипов (аллелей) Таблица 11
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ I КЛАССА БОЛЬНЫХ ВЗК С ОБ И БЕЗ ОБ
ЫЬЛ-антигены Группа больных ВЗК с ОБ, % (П = 36) Группа больных ВЗК без ОБ, % (п = 42) X2 р Точный критерий Фишера
А*01 8,3 7,1 0,05 0,08 1,0
А*02 30,5 16,7 1,4 0,2 —
А*03 13,9 16,7 0,06 0,8 0,7
А*11 5,55 9,5 0,05 0,8 0,7
А*23 0 0 — — —
А*24 11,1 16,7 0,14 0,7 —
А*25 0 4,8 0,37 1,54 0,49
А*26 8,3 9,5 0,05 0,83 1,0
А*29 0 7,1 1,09 0,29 0,24
А*30 2,8 7,1 0,13 0,72 0,61
А*31 5,55 0 0,69 0,4 0,2
А* 32 0 0 — — —
А*33 2,8 0 0,01 0,43 0,96
А*34 0 0 — — —
А*66 0 0 — — —
А*68 0 0 — — —
А*69 0 0 — — —
А*80 0 0 — — —
В*07 16,7 9,5 0,36 0,5 0,5
В*08 0 0 — — —
В*13 8,3 0 1,74 0,2 0,09
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ I КЛАССА БОЛЬНЫХ ВЗК С ОБ И БЕЗ ОБ
ЫЬЛ-антигены Группа больных ВЗК с ОБ, % (п = 36) Группа больных ВЗК без ОБ, % (п = 42) X2 Р Точный критерий Фишера
В*14 0 0 — — —
В*15 8,3 0 1,74 0,2 0,09
В*18 0 0 — — —
В*27 8,3 0 1,74 0,2 0,09
В*31 2,8 0 0,01 0,43 0,96
В*35 16,7 9,5 0,36 0,5 0,5
В*37 2,8 0 0,01 0,43 0,96
В*38 8,3 0 1,74 0,2 0,09
В*39 8,3 0 1,74 0,2 0,09
В*40 0 0 — — —
В*41 0 0 — — —
В*44 8,3 0 1,74 0,2 0,09
В*45 0 0 — — —
В*46 0 0 — — —
В*47 0 0 — — —
В*48 0 0 — — —
В*49 0 0 — — —
В*50 0 0 — — —
В*51 8,3 0 1,74 0,2 0,09
В*52 5,6 0 0,69 0,4 0,2
В*53 0 0 — — —
В*54 0 0 — — —
В*55 0 0 — — —
В*56 5,6 0 0,69 0,4 0,2
В*57 0 0 — — —
В*58 5,6 0 0,69 0,4 0,2
В*73 0 0 — — —
В*78 0 0 — — —
Cw*01 5,6 0 0,69 0,4 0,2
Cw*02 4 2,4 1,22 0,26 0,17
Cw*03 8,3 2,4 0,45 0,5 0,32
Cw*04 16,7 14,3 0 0,1 —
Cw*05 0 0 — — —
Cw*06 11,1 2,4 1,22 0,26 0,17
Cw*07 27,8 16,7 0,83 0,36 —
Cw*08 0 0 — — —
Cw*12 16,7 21,4 0,06 0,8
Cw*14 0 0 — — —
Cw*15 5,6 2,4 0,02 0,89 0,59
Cw*16 0 0 — — —
Cw*17 0 0 — — —
Cw*18 0 0 — — —
Б >
ст
5 о
1_ с 0£
Щ ст
I- ь 11=
та
0 та а!
и га ь
6 га
й <и Т 5 I-П <и с га а ш н
т т
сс =с 1 ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АЛЛЕЛЕЙ II КЛАССА БОЛЬНЫХ ВЗК С ОБ И БЕЗ ОБ
ш ■и" 1С ^ ГС ЫЬЛ-антигены Группа больных ВЗК с ОБ, % (п = 36) Группа больных ВЗК без ОБ, % (п = 42) X2 Р Точный критерий Фишера
сс е 1С DRВ1*01 22,2 14,3 0,38 0,53 -
1С о о DRВ1*03 8,3 4,8 0,03 0,85 0,657
£ ^ ш о DRB1*04 8,3 4,8 0,03 0,85 0,657
с ГС DRB1*07 11,1 0 2,9 0,08 0,04
* DRВ1*08 5,6 2,4 0,02 0,89 0,59
м 5 DRB1*09 0 0 — — —
м ю о DRB1*11 8,3 2,4 0,45 0,5 0,32
г DRВ1*12 2,6 2,4 0,02 0,89 0,59
DRВ1*13 11,1 2,4 1,22 0,26 0,17
DRВl*14 0 0 — — —
DRB1*15 25,0 2,4 9,55 0,02 0,0005
DRВ1*16 0 0 — — —
DRВ1*17 0 0 — — —
DQB1*02 22,2 4,8 3,84 0,05 0,04
DQB1*03 22,2 2,4 5,66 0,02 0,01
DQB1*04 8,3 0 1,74 0,2 0,09
DQBl*05 19,4 11,9 0,37 0,54 —
DQBl*06 25,0 16,7 0,39 0,53 —
п — число исследованных ИЬЛ-гаплотипов (аллелей).
Таблица 13
РИСК РАЗВИТИЯ БО У БОЛЬНЫХ ВЗК (п= 39)
ЫЬЛ-специфичности ОР 95 % ДИ ОШ 95 % ДИ X2 Р Точный критерий Фишера Р
DRB1*15 10,5 1,40 -78,95 13,67 1,6 - 304,62 9,55 0,02 0,0005
DQB1*02 4,67 1,06 -20,59 5,71 1,00 -42,41 3,84 0,05 0,03
DQB1*03 9,33 1,22 - 71,11 11,71 1,34-263,76 5,66 0,017 0,01
