CC BY
30
Получена: 14 января 2020 / Принята: 02 февраля 2020 / Опубликована online: 29 февраля 2020
DOI: 10.34689/SH.2020.22.1.002 УДК 616.155.392.8-006:575.153(048)
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Серик А. Байдурин1, Фарида К. Бекенова1, Маржан Е. Аяпова2, Татьяна Ф. Бараник2, Балтенге К. Абдуллина1, Перизат А. Дахиева1, Анастасия А. Афанасьева1, Алтынай Т. Накыш1, Клара Б. Курмангалиева1
1 НАО «Медицинский университет Астана», Кафедра внутренних болезней №3, г. Нур-Султан, Республика Казахстан;
2 ГКП на ПХВ «Городская больница №1», г. Нур-Султан, Республика Казахстан
Резюме
Введение: Первичный миелофиброз (ПМФ) - опухоль из группы Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (МПЗ). В патогенезе МПЗ в результате сложных генетических перестроек повреждается геном стволовой кроветворной клетки и происходит её злокачественная трансформация.
Цель: Обзор литературы, посвященный диагностике первичного миелофиброза, стратификации больных ПМФ для проведения специальной адаптированной терапии в зависимости от групп риска, а также определению факторов прогноза их выживаемости.
Материал и методы: Поиск источников проводился в базах PubMed, Scopus, Ebscohost, Medline, The Cochrane Library, SpringerLink, Web of Knowledge (Thomson Reuters), Параграф, Медицина, Science Direct. Глубина поиска с 2013 по 2019 годы. Критерии включения: отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; мета-анализы (9) и систематические обзоры (5); статьи на английском и русском языках. Критерии исключения: статьи, описывающие единичные случаи и серии случаев; материалы, опубликованные ранее 2013 года, материалы, не имеющие доказательной базы, резюме докладов, тезисы и газетные статьи. Из 114 литературных источников 33 публикации были отобраны в качестве аналитического материала для данной статьи.
Результаты: В обзоре особое внимание уделено диагностическим критериям, принципам лечения больных ПМФ и необходимостью проведения стратификации для выбора тактики ведения, а также определения факторов прогноза их выживаемости.
Выводы: Молекулярно-генетическая верификация первичного миелофиброза и стратификация пациентов с использованием международных унифицированных систем способствует выбору алгоритма терапевтической тактики и прогнозу выживаемости больных с ПМФ.
Ключевые слова: первичный миелофиброз, критерии диагностики, стратификация, тактика лечения, прогностические факторы.
Abstract
CLINICAL AND GENETIC FEATURES AND PROGNOSIS FACTORS FOR PREDICTING THE SURVIVAL OF PRIMARY MYELOFIBROSIS
LITERATURE REVIEW.
Serik A. Baidurin1, Farida K. Bekenova1, Marzhan Ye. Ayapova2, Tatyana F. Baranik2, Baltenge K. Abdullina1, Perizat A. Dakhiyeva1, Anastasiya A. Afanasyeva1, Altynay T. Nakysh1, Klara B. Кurmangaliyeva1
1 NJSC "Astana Medical University", Department of Internal Medicine No.3, Nur-Sultan city, Republic of Kazakhstan.
2 SCE on the RM "City hospital No.1", Nur-Sultan city, Republic of Kazakhstan.
Introduction: Primary myelofibrosis (PMF) is a common tumor from the group of Ph-negative myeloproliferative diseases (MPD). In the pathogenesis of MPD as a result of complex genetic rearrangements, the gene of the hematopoietic cell is damaged and its malignant transformation occurs. The review highlights recent data on the pathogenesis, clinical, morphological, and genetic characteristics of PMF. Particular attention is paid to diagnostic criteria, the principles of treating patients with the need for stratification to select management tactics, as well as determining the prognosis factors for their survival.
Purpose: A review of the literature on the diagnosis of primary myelofibrosis, stratification of patients for special adapted therapy depending on risk groups, as well as the determination of prognosis factors for survival in PMF.
Material and methods: Sources were searched in PubMed, Scopus, Ebscohost, Medline, The Cochrane Library, SpringerLink, Web of Knowledge (Thomson Reuters), Paragraph Medicinе, Science Direct. Depth of search from 2013 to
2019. Inclusion criteria: reports on randomized and cohort studies conducted in large populations; meta-analyzes (9) and systematic reviews (5); Articles in English and Russian. Exclusion criteria: articles describing isolated cases and series of cases; materials published before 2013, materials that do not have evidence, summaries of reports, abstracts and newspaper articles. Of 114 literary sources, 33 articles were selected as analytical material for this article.
Results: The review focuses on diagnostic criteria, the principles of treatment of patients with PMF and the need for stratification to select management tactics, as well as determining prognosis factors for their survival.
Conclusions: Molecular genetic verification of primary myelofibrosis and stratification of patients using international unified systems contributes to the choice of therapeutic tactics algorithm and prediction of survival of patients with PMF.
Key words: primary myelofibrosis, diagnostic criteria, stratification, treatment tactics, prognostic factors.
Туйшдеме
Б1Р1НШ1Л1КТ1 МИЕЛОФИБРОЗДЫН 6М1Р СУРУ ¥ЗАКТЫГЫНЫН БОЛЖАМ ФАКТОРЛАРЫ МЕН КЛИНИКАЛЫК ЖЭНЕ ГЕНЕТИКАЛЫК ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1. ЭДЕБИЕТТЕРГЕ ШОЛУ.
CepiK А. Байдурин1, Фарида К. Бекенова1, Маржан Е. Аяпова2, Татьяна Ф. Бараник2, Балтенге К. Абдуллина1, Перизат А. Дахиева1, Анастасия А. Афанасьева1, Алтынай Т. Накыш1, Клара Б. Курмангалиева1
1 «Астана медициналык университет» КЕАК, № 3 iшкi аурулар кафедрасы, Нур-Султан к-, Казакстан Республикасы;
2 ШЖК МКК «№1 калалык аурухана», Нур-Султан к-, Казакстан Республикасы.
Kipicne: Бiрiншiлiктi миелофиброз (БМФ) - Ph-Tepic миелопролиферативтi iciKTep тобыныч жиi кездесетЫ ауруы (МПА). КYPдeлi генетикалык кайта куру н8тижeciндe МПА патогeнeзiндe гемопоэтикалык клетканыч reHi бузылып, оныч катepлi взгepуi орын алады. Шолуда БМФ патогенезу клиникалык, морфологиялык ж8не генетикалык сипаттамалары туралы сочгы м8лiмeттep келпртген. Бipiншiлiктi миелофиброзы бар наукастардыч вмip cYpy узактыгы болжамыныч диагностикалык кpитepийлepi мен факторларына, сондай-ак наукастарды жYpгiзу тактикасын тачдау Yшiн кауiп топтарын аныктай отырып стратификациялауга ерекше квчт бвлiнгeн.
Максаты: Бipiншiлiктi миелофиброздыч диагностикасы, кауiп топтарына байланысты арнайы беймделген терапия жYpгiзу Yшiн наукастардыч стратификациясы, сонымен катар вмip cYPУ узактыгы болжам факторларын аныктау туралы ^ipri 8дебиеттерге шолу жасау.
Материалдар мен эдютер: Гылыми жарияланымдарды iздecтipу мен талдау PubMed, Scopus, Ebscohost, Medline, The Cochrane Library, SpringerLink, Web of Knowledge (Thomson Reuters), Параграф, Медицина, Science Direct м8лiмeттep базасы мен веб-ресурстарында жYpгiзiлдi. 1здеу теречдИ 2013 жылдан 2019 жылга дейк ^осу кpитepийлepi: Yлкeн популяцияда жYpгiзiлгeн рандомизацияланган ж8не когорттык зерттеулер туралы есептер; мета-анализдер (9) ж8не жYЙeлi шолулар (5); Агылшын ж8не орыс тiлдepiндeгi макалалар. Шыгару кpитepийлepi: окшауланган жавдайларды ж8не icтep сериясын сипаттайтын макалалар; 2013 жылга дeйiн жарияланган материалдар, д8лeлдeмeлepi жок материалдар, баяндамалардыч кыскаша мазмуны, рефераттар мен газет макалалары. 114 8деби дерекквзден 33-i осы макалага аналитикалык материал ретще тачдалды.]
Нэтижелер: Шолуда диагностикалык критерийлерге, БМФ-бен ауыратын наукастарды емдеу принциптерЫе ж8не баскару тактикасын тачдау Yшiн стратификация кажeттiлiгiнe, сондай-ак олардыч вмip cYPуiнiч болжамды факторларын аныктауга арналган.
Корытындылар: Бipiншiлiктi миелофиброзды молекулярлы-генетикалык тексеру мен халыкаралык бipтyтаc жYЙeлepдi колдана отырып пациeнттepдi стратификациялау, тepапeвтiк тактика алгоритм^ тачдауга ж8не БМФ-бен ауыратын наукастардыч вмipiн болжауга квмeктeceдi.
TYurndi свздер: бiрiншiлiктi миелофиброз, диагностикалык критерийлер, стратификация, емдеу тактикасы, болжам факторлар.
Библиографическая ссылка:
Байдурин С.А., Бекенова Ф.К., Аяпова М.Е., Бараник Т.Ф., Абдуллина Б.К., Дахиева П.А., Афанасьева А.А., Нан,ыш А.Т., Курмангалиева К.Б. Клинико-генетические особенности и факторы прогноза выживаемости первичного миелофиброза (Обзор литературы) // Наука и Здравоохранение. 2020. 1 (Т.22). С. 17-26. doi:10.34689/SH.2020.22.1.002
Baidurin S.A., Bekenova F.K., Ayapova M.Ye., Baranik T.F., Abdullina B.K., Dakhiyeva P.A., Afanasyeva A.A., Nakysh A.T., Kurmangaliyeva K.B. Clinical and genetic features and prognosis factors for predicting the survival of primary myelofibrosis. Review // Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2020, (Vol.22) 1, pp. 17-26. doi:10.34689/SH.2020.22.1.002
Байдурин С.А., Бекенова Ф.К., Аяпова М.Е., Бараник Т.Ф., Абдуллина Б.К., Дахиева П.А., Афанасьева А.А., Нан,ыш А.Т., Курмангалиева К.Б. Бipiншiлiктi миелофиброздыч вмip cYPУ узактыгыныч болжам факторлары мен клиникалык ж8не генетикалык ерекшел^ерк Эдебиеттерге шолу // Гылым ж8не Денсаулык сактау. 2020. 1 (Т.22). Б. 17-26. doi: 10.34689/SH.2020.22.1.002
Введение
Первичный миелофиброз (ПМФ) - опухоль из группы хронических Ph-негативных
миелопролиферативных новообразований, этиология которых до настоящего времени не установлена. Основной гипотезой в патогенезе миелопролиферативных заболеваний (МПЗ) считается возможная предрасположенность к развитию этих заболеваний в результате влияния определённых внешних и/или внутренних факторов, которые повреждают геном нормальной кроветворной клетки и приводят к её злокачественной трансформации [3,13]. В результате аномальной экспрессии цитокинов возникает повышенная продукция миелоидных и стромальных клеток с возникновением экстрамедуллярных очагов патологического гемопоэза и развитием фиброза костного мозга [1,2, 4-7, 22,25]. В работах Меликян А.Л. и соавт. (2014), К.М.Абдулкадырова и соавт. (2015), Tefferi A. et.al (2018) и др. показано, что у большинства больных ПМФ выявляется либо точечная мутация в гене янускиназы (JAK), т.е. перестройка JAK2V617F рецептора эритропоэтина или CALR (кальретикулин), либо более редкие мутации генов MPL, TET2, ASXLI, CBL, IDH1/IDH2, LNK, EZH2, IKZF1 [15, 32, 26]. Так, Tefferi А. (2018) предполагает воздействие продукции таких цитокинов как трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta) миелоидных предшественников, ростовый фактор, вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) и другие, способствующие мутациям определенных генов [27].
Анализ данных литературы позволяет считать, что ключевым механизмом развития ПМФ может быть возникновение мутации в генах JAK - STAT сигнального пути и рецептора MPL что стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток [3,31,32].
Известно, что медиана выживаемости при ПМФ составляет менее 6 лет и причинами смерти являются лейкемическая трансформация, прогрессирующая кахексия, сосудистые поражения и инфекции [3,4,29]. Так, по данным Vanucchi A.M. с соавторами (2013) показано, что мутации ASXL1, SRSF2, EZH2 и IDH1 прогнозируют лучшую выживаемость и в то же время мутации SRSF2 и IDH1 могут предсказывать лейкемическую трансформацию [32].
После открытия патогенетической роли мутации в генах JAK2, CALR или MPL пересмотрены диагностические критерии ПМФ и для изучения вероятной продолжительности жизни больных предложены международные прогностические системы. Так, применяются шкалы оценки прогноза IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS для определения выживаемости больных ПМФ и выбора терапевтической тактики [1,17,18,30,33].
Цель: Обзор литературы, посвященный диагностике первичного миелофиброза и стратификации больных для проведения специальной адаптированной терапии в зависимости от групп риска, а также определению факторов прогноза выживаемости при ПМФ.
Материал и методы: Поиск источников проводился в базах PubMed, Scopus, Ebscohost, Medline, The
Cochrane Library, SpringerLink, Web of Knowledge (Thomson Reuters), Параграф Медицина, Science Direct. Глубина поиска с 2013 по 2019 годы.
Критерии включения: отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; мета-анализы (9) и систематические обзоры (5); статьи на английском и русском языках. Критерии исключения: статьи, описывающие единичные случаи и серии случаев; материалы, опубликованные ранее 2013 года, материалы, не имеющие доказательной базы, резюме докладов, тезисы и газетные статьи.
Из 114 литературных источников 33 публикации были отобраны в качестве аналитического материала для данной статьи.
Результаты
Первичный миелофиброз (ПМФ, сублейкемический миелоз, хронический идиопатический миелофиброз с миелоидной метаплазией, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) в соответствии с классификацией ВОЗ (2016) относят к Ph-негативным миелопролиферативным заболеваниям [2,11].
Ph-негативные миелопролиферативные
заболевания (МПЗ) - это клональные опухоли, которые возникают на уровне стволовой гемопоэтической клетки и характеризуются пролиферацией одной или более клеточных линий миелопоэза в костном мозге с сохранением признаков терминальной
дифференцировки [3,31].
Этиология Ph-негативных МПЗ до настоящего времени не известна, хотя имеются высказывания о таких возможных причинах как радиация, химические агенты или вирусы.
Патогенез
Ведущей гипотезой в патогенезе Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний признана многоэтапность в развитии патологического процесса со многими молекулярно-генетическими перестройками, при которых возможность возникновения МПЗ реализуется под воздействием определённых факторов, повреждающих геном нормальной кроветворной клетки, что в конечном итоге приводит к её злокачественной трансформации [1,2,19].
Tefferi A. (2018) предполагает воздействие аберрантной продукции таких цитокинов, как трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta) миелоидных предшественников, ростовый фактор, вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) и другие, способствующие возникновению мутации определенных генов. [26,27]. Так, развитие ПМФ связано с трансформацией стволовой гемопоэтической клетки, обусловленной аномальной экспрессией цитокинов и проявляется повышенной продукцией миелоидных и стромальных клеток, появлением экстрамедуллярных очагов патологического гемопоэза и развитием фиброза костного мозга [1,2, 4-8,22,25]. В работе Vannucchi A. M. et.al. (2013) показано, что мутация JAK2 V617F выявляется в 45-68% случаев при ПМФ. [32].
ПМФ характеризуется лейко- и эритробластозом периферической крови, гепато- и спленомегалией и симптомами опухолевой интоксикации, а также кахексией.
Распространенность ПМФ в году составляет приблизительно 1:100 000 населения. Заболевание часто выявляется в возрасте 50-70 лет. В молодом возрасте и после 40 лет ПМФ чаще встречается у мужчин, а в возрасте старше 60 лет - у женщин [1,4]. Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции того же пола и возраста. Медиана выживаемости с момента диагностирования патологического процесса составляет менее 6 лет, хотя более молодые пациенты могут жить дольше [19].
Причинами смерти являются лейкемическая трансформация, прогрессирующая кахексия, сосудистые поражения и инфекции. Так, по данным когортного исследования, проведенного Vanucchi A.M. с соавторами (2013) показано, что мутации ASXL1, SRSF2 или EZH2 в группе европейских пациентов (n=483) и мутации ASXL1, SRSF2 и IDH1 или 2 в группе больных клиники Mayo (n=396) прогнозируют лучшую общую и свободную от лейкемии выживаемость. В то же время в группе больных клиники Mayo мутации SRSF2 и IDH1 предсказывают лейкемическую трансформацию [32].
Помимо ПМФ, к МПЗ относят также истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и неклассифицируемое МПЗ, которые встречаются у более чем 98% пациентов [1-3].
В последнее десятилетие в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ достигнуты определенные успехи. Так, открытие мутации JAK2 V617F (2005г.) способствовало пересмотру критериев диагностики и определению тактики лечения больных с Ph-негативными миелопролиферативными опухолями [7,8].
У всех больных с МПЗ выявляется мутация JAK2 V617F. К примеру, при ИП мутация гена JAK2 V617F регистрируется в 96% наблюдений, а мутация гена JAK2 экзон 12 - в 2% случаев. Мутация JAK2 V617F определяется при ЭТ и ПМФ в 55% и 45-68% наблюдений соответственно, без присутствия мутации гена JAK2 экзон 12 [3,30]. Кроме мутаций JAK2 у больных МПЗ обнаруживаются соматические мутации и в других генах (например, VPL, TET2, ASXL, CBL, LDH1/LDH2, LNK, EZH2, IKZF1) - так называемые «пассажирские», но они не являются специфичными и имеют вторичный генез в цепи генетических событий [30,31]. Так, по данным Меликян А.Л. с соавторами (2014) возможным молекулярно-генетическим механизмом развития МПЗ может быть активация JAK2-киназы, мутация в гене рецептора тромбопоэтина MPL или потеря функции гена LNK белка SH 2B3, ингибирующего активность JAK2 [3]. Мутации в генах TET2, ASX1 и EZH2 являются ответственными за регуляцию сигнальных путей.
Соматическая мутация в гене калретикулин (CALR) у больных ЭТ и ПМФ, а также ряд новых мутаций регистрируются с меньшей частотой (CHEK2, SCRIB, MIR662, BARD1, TCF12, FAT4, DAP3 и POLG). Мутации в генах TP53, TET2, SH2B3 И IDH1 наиболее часто
обнаруживаются при МПЗ, в случаях, когда наступает быстрая прогрессия с трансформацией в острый лейкоз. Довольно часто выявляются мутации гена MPL W515L/K в экзоне 10 [1,5,30]. Выявление всех этих мутаций свидетельствует о клональном характере МПЗ и помогает в проведении дифференциальной диагностики с другими миелоидными неоплазиями.
Следует отметить, что у пациентов с одной соматической мутацией JAK2, CALR или MPL прогноз более благоприятный, чем при наличии мутаций генов TP53 и TET2. Так, по данным Tefferi A. et.al (2018) мутация MPL ассоциирована с пожилым возрастом и женским полом, а также с низким содержанием гемоглобина и тромбоцитопенией [24-26]. Мутации гена CALR более благоприятны по прогнозу по сравнению с теми больными ПМФ, которые имеют мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Кроме того, мутации в любом из генов ASXL1, EZH2, LDH1/LDH2 и SRF2 при ПМФ относятся к категории высокого молекулярного риска с худшей выживаемостью больных [9,32].
В развитии ПМФ предусмотрены определенные генетические события, важным из которых является появление патологического клона. По данным Tefferi A. (2014) ключевым молекулярно-генетическим механизмом в возникновении болезни могут быть активация JAK2 киназы и мутации в генах CALR или MPL, что приводит к активной пролиферации клеток [18]. У большинства (90%) больных ПМФ выявляется точечная мутация в гене янускиназы (JAK) -перестройка JAK2 V617F рецептора эритропоэтина или в генах CALR и MPL - так называемые «водительские» мутации [20-23]. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно выделяют такие цитокины как трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta) миелоидных предшественников, ростовый фактор, вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) и другие, избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Одной из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации и миелофиброза является массивный выброс цитокинов. Кроме того, нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени [20].
Клиника и критерии диагноза
Клинические проявления ПМФ тесно связаны с его патогенезом и отличаются многообразием симптомов и синдромов, обусловленных постепенным и неуклонным нарастанием опухолевой массы. Следует отметить, что начало заболевания у большинства пациентов может быть бессимптомным в течение ряда лет. Чаще всего признаки заболевания выявляют случайно при исследовании периферической крови на профилактическом осмотре или по поводу обследования при сопутствующей патологии. В начале заболевания основными клиническими проявлениями могут быть эпизоды развития тромбозов и тромбоэмболий на фоне существующей сердечнососудистой патологии и атеросклероза. При длительном течении и развитии миелофиброза и остеосклероза могут появляться симптомы опухолевой пролиферации
и интоксикации, ассоциированные с секрецией цитокинов, выход миелоидных предшественников в периферическую кровь с появлением экстрамедулярных очагов кроветворения в печени и селезенке, развитие кахексии [21,24,30,31].
В клинической картине ПМФ выделяют следующие синдромы:
1. синдром опухолевой интоксикации, характеризующийся появлением общей слабости, потливости, снижением аппетита, похудением, оссалгиями и другими симптомами;
2. синдром опухолевой пролиферации: боли и тяжесть в левом и правом подреберьях, обусловленных гепато- и спленомегалией и появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в других органах;
3. анемический синдром: одышка, бледность кожи и видимых слизистых оболочек, гипотония, тахикардия;
4. синдром тромботических и инфекционных осложнений: тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, симптомы портальной гипертензии, тромбофлебиты, нарушения мозгового и коронарного кровообращения (инсульты и инфаркты миокарда), появление оппортунистических и других инфекций.
После открытия патогенетической роли мутаций в генах JAK2 и CALR критериями диагностики ПМФ являются три больших и три малых критерия [22].
Большие критерии:
1. пролиферация мегакариоцитов с признаками атипии в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом (при отсутствии фиброза изменения мегакариоцитов сопровождаются повышенной клеточностью, пролиферацией гранулоцитов, часто снижением эритропоэза);
2. несоответствие критериям ВОЗ для диагностики хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, миелодиспластического синдрома или других МПЗ;
3. обнаружение мутаций в генах JAK2, CALR или МРЬ
Малые критерии:
1. наличие клональных маркеров (например, аберрантного кариотипа) или отсутствие признаков реактивного фиброза костного мозга;
2. наличие анемии или пальпируемой спленомегалии;
3. наличие лейкоэритробластоза периферической крови или повышение уровня лактатдегидрогеназы крови.
Для верификации диагноза «первичный миелофиброз» требуется наличие 3 больших критериев или 1 -го и 2-го больших критериев и всех трех малых критериев [18].
Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации.
Данный процесс завершается бластной трансформацией с развитием терминальной стадии заболевания - бластной фазы (БФ), которая наблюдается у 1-2,5% больных в течение первых 10 лет ПМФ и у 5-8% больных при большей длительности заболевания [30-32].
Выделяют две фазы ПМФ, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу - «бластная трансформация».
Наиболее характерными признаками ХФ являются изменения в гемограмме (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря массы тела, профузные поты). БФ наряду с опухолевой пролиферацией и интоксикацией характеризуется наличием в периферической крови или в костном мозге 20% и более бластных клеток [10,14].
В зависимости от степени выраженности фиброза костного мозга по данным трепанобиоптата различают префиброзную и фиброзную стадии заболевания [14]. Трансформация префиброзной стадии в фиброзную наблюдается у 65% больных в течение 4,2 лет, трансформация в острый лейкоз отмечается в 5-30% случаев [10,30].
Стратификация и вопросы терапии пациентов с ПМФ
Для определения вероятной продолжительности жизни больных ПМФ существует Международная шкала оценки прогноза (International Prognostic Scoring System, IPSS (2009 г.), которая включает факторы, достоверно влияющие на выживаемость больных [31]. Это такие факторы как возраст, уровень гемоглобина, процент бластов в периферической крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации. Для точной оценки индивидуального прогноза больного каждому из вышеуказанных признаков присваивается по одному баллу. Оценка прогноза IPSS позволяет определить вероятную общую выживаемость (ОВ) в момент установления диагноза и четыре группы риска: низкий, промежуточный-1, промежуточный-2 и высокий.
В последующем система IPSS была модифицирована с присвоением двух баллов вместо одного фактору уровня гемоглобина менее 100 г/л и изменением классификации по группам риска соответственно баллам: 0 баллов - низкий риск; 1 или 2 балла - промежуточный-1; 3 или 4 - промежуточный-2; 5 или 6 баллов - высокий риск. Она была названа Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), которая позволяет прогнозировать риск бластной трансформации в любой момент подсчета, а не только при установлении диагноза [17,21,30,31].
Ряд многоцентровых исследований показал, что достоверными факторами также являются зависимость от гемотрансфузий, тромбоцитопения менее 100х109/л и неблагоприятный кариотип (+8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, перестройки 11q23 [28]. Новая система стратификации, получившая название Dynamic International Prognostic Scoring System plus (DIPSS+) позволяет предсказывать не только общую выживаемость (ОВ), но и время наступления бластной трансформации [32]. Согласно системы DIPSS+ учитываются следующие признаки: тромбоцитопения менее 100х109/л, зависимость от гемотрансфузий и неблагоприятный кариотип (+8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, перестройки 11q23 [9,17,18]. Каждому признаку присваивается соответствующий балл и оценивается прогностический риск: низкий (0 баллов), промежуточный-1 (1 балл), промежуточный-2 (2 балла), высокий (3 балла) (таблица 1).
Подсчет рисков по системам стратификации IPSS, DIPSS и DIPSS+ [2,33]. (Risk calculation for IPSS, DIPSS and DIPSS+ stratification systems). Таблица 1.
Признак Количество баллов по системе стратификации риска
IPSS DIPSS DIPSS+
Возраст старше 65 лет 1 1 1
Уровень гемоглобина <100 г/л 1 2 2
Уровень лейкоцитов >25 х109/л. 1 1 1
Бласты в периферической крови равны или составляют более 1 %. 1 1 1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации 1 1 1
Зависимость от гемотрансфузий* - - 1
Уровень тромбоцитов <100 х109/л - - 1
Неблагоприятный кариотип (изолированные или 2 нарушения +8, -7/7я-, К17я), -5/5я-, 12р-, ту(3) или перестройка 11д23, комплексный кариотип) 1
*- зависимость от гемотрансфузий определяется как наличие анемии, требующей трансфузии или переливания эритроцитсодержащих сред по поводу ПМФ в анамнезе.
В 2014 году была разработана Международная мутационная прогностическая шкала (Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System, MIPSS, Сан-Франциско), которая также применяется для определения как общей, так и быстропрогрессирующей выживаемости при ПМФ [33]. Данная шкала обладает
Подсчет риска по системе стратификации MIPSS [33].
самой высокой степенью прогнозирования выживаемости по сравнению с предыдущими шкалами.
При обследовании больного для определения риска по шкале MIPSS достаточно сбора анамнеза и взятия общего анализа крови и пробы для молекулярно-генетического исследования (см. таблицы 2 и 3).
Таблица 2.
Признак Количество баллов по системе
стратификации риска
Возраст старше 60 лет 1,5
Симптомы опухолевой интоксикации (конституциональные) 0,5
Гемоглобин <100 г/л 0,5
Тромбоциты <200 х109/л. 1,0
Тройной негативный статус (отсутствие мутаций в генах ^К2, СА1Д МРЦ 1,5
Мутации в генах JAK2 или MPL 0,5
Мутации в генах ASXL1 или SRSF2 0,5
Таблица 3.
Определение прогноза по системе стратификации MIPSS [33].
(Definition of the prognosis by the MIPSS stratification system).__
Риск по системе стратификации MIPSS Количество баллов Медиана ОВ, годы Относительный риск смерти по отношению к группе низкого риска
Низкий 0- 0,5 26,4 1,0
Промежуточный-1 1,0- 1,5 9,7 4,7
Промежуточный-2 2,0 -3,5 6,4 9,9
Высокий 4,0 и более 1,9 36,5
Целью лечения больных ПМФ является сдерживание прогрессирования заболевания и купирование его симптомов для улучшения качества жизни больных. При хронической фазе проводится либо циторедуктивная терапия с использованием гидроксимочевины, либо лечение с помощью интерферона в виде монотерапии или при комбинированном их использовании.
В фазе бластного криза ПМФ проводится терапия по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста и сопутствующих заболеваний.
В период обследования больных ПМФ для снижения лейкоцитоза и тромбоцитоза, особенно при наличии спленомегалии, применяется гидроксимочевина
(Гидреа) в суточной дозе 10-40 мг/кг/сут в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.
С целью проведения алгоритма лечения при ПМФ необходимо определение групп риска больных по унифицированным системам IPSS, DIPSS, DIPSS+, М^ (Рис.1) [2, 31-33].
Так, по данным Tefferi A. (2018), при низком и промежуточном-1 рисках применение агрессивных методов лечения сопряжено появлением большого числа побочных эффектов [31]. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений оправдано только динамическое наблюдение и симптоматическое лечение в виде коррекции анемии и тромбоцитопении, купирования симптомов опухолевой интоксикации.
Определение группы риска IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS
Низкий риск Промежуточный-1 риск
Промежуточный-2 риск Высокий риск
Возраст <45 лет
Наблюдение
Эритропоэтины, андрогены (анемия) Монохимиотерапия (лейкоцитоз, спленомегалия) Глюкокортикоиды (опухолевая интоксикация) Ингибиторы янускиназ при спленомегалии и/или опухолевой интоксикации
Алло-ТКМ Эритропоэтины, андрогены (анемия) Циторедуктивная терапия (лейкоцитоз, спленомегалия) Глюкокортикоиды (опухолевая интоксикация) Ингибиторы янускиназ Иммуномодуляторы Гемокомпонентная терапия
Возраст 45-65лет
Возраст >65лет
Алло-ТКМ
(немиелоаблативная) Эритропоэтины, андрогены (анемия) Циторедуктивная терапия (лейкоцитоз,
спленомегалия) Глюкокортикоиды Ингибиторы янускиназ Иммуномодуляторы Гемокомпонентная терапия
Эритропоэтины,
андрогены (анемия)
Циторедуктивная терапия
(лейкоцитоз,
спленомегалия)
Глюкокортикоиды
Ингибиторы янускиназ
Иммуномодуляторы
Гемокомпонентная
терапия
Рисунок 1. Алгоритм лечения больных ПМФ. [1,31].
(Algorithm for the treatment of patients with PMF).
Пациентам моложе 65 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1-2 лет от начала заболевания может быть обсуждена возможность проведения аллогенной трансплантации
гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). При быстропрогрессирующей спленомегалии показана циторедуктивная терапия гидроксимочевиной или интерферонами; при неэффективности стандартной цитостатической терапии применяются ингибиторы JAK2 (руксолитиниб) в течение 3-6 месяцев. Больным с промежуточным-2 и высоким риском по шкале DIPSS и DIPSS+, медиана общей выживаемости которых составляет 35 и 16 месяцев, соответственно, наиболее оправдано проведение алло-ТГСК [17,29,31]. Результаты алло-ТГСК зависят от стадии заболевания и группы риска на момент трансплантации. Так, по данным Kennedy J.A. (2013), 5-летняя ОВ после ТГСК у больных в группе низкого риска составляет 76%, в группе промежуточного-1 - 48%, промежуточного-2 и высокого - 38%, а у больных с трансформацией в ОМЛ 2-летняя ОВ составляет около 40% [13].
В последние годы для стратификации больных ПМФ предложены новые прогностические шкалы: MIPSS70, MIPSS70+ версия 2.0 и GIPSS, в которые включены такие компоненты, как мутации, кариотипы и уровни гемоглобина с учетом половой принадлежности [15, 27, 28, 31].
Таким образом, факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются:
- определение групп риска по унифицированным системам IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS, MIPSS70, MIPSS70+ версия 2.0 и GIPSS;
- наличие и степень выраженности симптомов опухолевой интоксикации и пролиферации (особенно спленомегалии);
- возраст больного;
- наличие совместимых по системе HLA доноров для возможного выполнения аллогенной трансплантации костного мозга.
Следует отметить, что алло-ТГСК является наиболее эффективным методом лечения ПМФ, которая позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии, а также получить цитогенетический и молекулярный ответы. Однако, с учетом возраста больных и наличия сопутствующих заболеваний, этот метод лечения применяется лишь у ограниченного числа пациентов. Поэтому основным методом терапии больных ПМФ остается медикаментозное лечение, которое позволяет сдерживать прогрессирование заболевания. В хронической фазе ПМФ проводится циторедуктивная терапия гидроксимочевиной (Гидреа) и цитарабином (цитозар), назначаемые в качестве монотерапии в малых дозах. Так, гидреа применяется в дозе 10-40 мг/кг/сут, цитозар - 10-20 мг/м2/сут 10-14 дней каждого месяца. Интерфероны (интрон А, роферон и др.) применяются в режимах как монотерапии, так и в сочетании с цитостатиками. С целью стимуляции эритропоэза и уменьшения необходимости в гемотрансфузиях используются эритропоэзстимули-рующие средства (рекормон, эритростим и др.). Препараты применяются в стандартных дозах по 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, 40 000 МЕ 1 раз в неделю или дарбэпоэтин 500 мкг 1 раз в 3-4 недели.
При возникновении лейкопении применяют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF (филграстим).
Среди средств сопроводительной терапии чаще всего проводится компонентная гемотерапия (трансфузии эритроцитов и тромбоцитов), андрогены (тестостерон, энантант), дезагреганты (дипиридамол, пентоксифиллин и др.). При наличии уратового диатеза - аллопуринол от 200 до 1000 мг/сут в зависимости от степени гиперурикемии.
В ходе лечения больных ПМФ применяются также глюкокортикоидные препараты (ГКП), которые снижают секрецию цитокинов, уменьшают пролиферацию фибробластов и образование соединительной ткани,
что способствует уменьшению симптомов опухолевой интоксикации. ГКП являются средством выбора для лечения гемолитической анемии и тромбоцитопении как иммунной, так и гиперсеквестрационной. При этом преднизолон назначается по 30-40-50 мг/сут (при выраженном аутоиммунном гемолизе - 60-100 мг/сут). В других случаях преднизолон назначается в дозе 0,5 мг/кг/сут или 15-30 мг/сут с постепенным уменьшением до минимально эффективной [1,3]. Для лечения больных ПМФ применяют также иммуномодуляторы, которые регулируют иммунную систему путем торможения активности цитокиновых сигнальных путей и блокируют ангиогенез. К ним относятся талидомид, леналидомид и другие. Так, например, леналидомид (ревлимид) назначается в дозе 10-25 мг ежедневно в течение 21 дня 25-дневного цикла. Его комбинация с преднизолоном или дексаметазоном повышает эффективность лечения и снижает токсичность.
В последние годы применяется ингибитор янускиназ JAK2 руксолитиниб (Джакави) - препарат прицельного таргетного действия, направленный на ключевое звено патогенеза ПМФ - сигнальный путь JAK-STAT. Начальная доза Джакави составляет 15 мг 2 раза в день при количестве тромбоцитов 100-200 х 109/л и 20 мг 2 раза в день при количестве тромбоцитов более 200 х109/л.
Длительное увеличение размеров печени и селезенки с очагами экстрамедуллярного кроветворения нередко приводит к развитию портальной гипертензии, требующей хирургического вмешательства (наложение портальных анастомозов). При выраженной спленомегалии применяется также лучевая терапия [17,31].
Заключение
Первичный миелофиброз является одним из тяжелых опухолей с прогрессирующим течением, относящийся к группе РИ-негативных миелопролифера-тивных заболеваний. Ведущей гипотезой патогенеза ПМФ признана многоэтапность молекулярно-генетических перестроек, при которых повреждается геном нормальной гемопоэтической клетки и наступает злокачественная трансформация с увеличением опухолевой массы и очагами экстрамедуллярного кроветворения в различных органах и системах. Так, Tefferi А. (2018) предполагает воздействие аберрантной продукции определенных цитокинов TGF-beta, PDGFR, VEGF и другие, способствующие активации мутаций в генах JAK2, CALR или MPL [27].
Известно, что возникновение ПМФ связано с трансформацией стволовой гемопоэтической клетки, обусловленной аномальной экспрессией цитокинов и проявляется повышенной продукцией миелоидных и стромальных клеток, появлением экстрамедуллярных очагов патологического гемопоэза и развитием фиброза костного мозга [1,2,4-8].
В работе Vannucchi A. M. et.al. (2013) показано, что мутация JAK2 V617F выявляется в 45-68% случаев при ПМФ [32].
В последние годы в расшифровке молекулярно-генетических механизмов МПЗ достигнуты определенные успехи. Следует отметить, что у пациентов с одной соматической мутацией JAK2, CALR или МPL прогноз более благоприятный, чем при
наличии мутаций генов TP53 и TET2. Так, по данным Меликян А.Л. и сооавт. (2014) мутация MPL ассоциирована с пожилым возрастом и женским полом, а также с низким содержанием гемоглобина и тромбоцитопенией [3]. Мутации гена CALR более благоприятны по прогнозу по сравнению с теми больными ПМФ, которые имеют мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Кроме того, мутации в любом из генов ASXL1, EZH2, LDH1/LDH2 и SRF2 при ПМФ относятся к категории высокого молекулярного риска с худшей выживаемостью больных [9,32].
Обнаружение мутаций в генах JAK2 (V617F), CALR или MPL способствовало пересмотру диагностических критериев и тактики лечения заболевания.
Создание международных унифицированных систем (IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS) позволило определить факторы прогноза и алгоритм терапевтической тактики ведения больных при ПМФ. Стратификация пациентов с определением групп низкого, промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска способствует наряду со стандартной циторедуктивной терапией внедрять инновационные средства таргетного лечения -иммуномодуляторы и ингибиторы янускиназ, которые могут быть использованы и в плане подготовки больных к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Такая специальная адаптированная терапия позволяет надеяться на улучшение выживаемости больных с ПМФ.
Литература:
1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза // Вестник гематологии. 2013. 9(3). С. 44-78.
2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкеевич И.С. Первичный миелофиброз: Собственный опыт и новое в диагностике и лечении // Онкогематология. 2015.10 (2). С. 26-36.
3. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитопения, первичный миелофиброз) // Гематология и трансфузиология. 2014. 9(4). С. 31-56.
4. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных заболеваний // Клиническая онкогематология. 2016. 9(3). С. 314-325.
5. Меликян АЛ, Суборцева И.Н., Судариков АБ. и т.д. Клинические особенности эссенциальной тромбоцитопении и первичного миелофиброза в зависимости от молекулярных характеристик заболевания http://doi.org/10.17116/terarkh20178974-9.
6. Arber D.A., Orazi A, Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia // Blood. 2016. 127. p. 2391-2405.
7. Barbui T, Thiele J., Gisslinger H. et al. Diagnostic impact of the 2016 revised who criteria for polycythemia vera // Am J Hematol. 2017. 92. p.417-419.
8. Barbui T, Thiele J., Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for
myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion // Blood Cancer J. 2018.-8.-15.-p1-11
9. Guglielmelli P., Lasho T.L., Rotunno G., et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: An international study of 797 patients // Leukemia 2014. Prepublished on 2014/02/20 as doi 10.1038 / leu.2014.76.
10. Guglielmelli P., Vannucchi A.M. et al. The prognostic impact of bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis // Am. J. Hematol. 2016. 91. p. E454-E455.
11. Guglielmelli P., Pacilli A., Rotunno G. et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and over primary myelofibrosis // Blood. 2017. 129. p.3227-3236.
12. Guglielmelli P., Lasho T.L., Rotunno G. et al. MIPSS70: mutation-enhanced international prognostic score system for transplantation-age patients with primary myelofibrosis // J Clin. Oncol. 2018. 36. p. 310-318.
13. Kennedy J.A. Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms // Blood. 2013. 121(14). p. 2715-33. doi: 10.1182/blood-2012-10-464248.
14. Mudireddy M., Shah S., Lasho T. et al. Prefibrotic versus overtly fibrotic primary myelofibrosis: clinical, cytogenetic, molecular and prognostic comparisons. // Br. J. Haematol. https://doi.org/10.1111/bjh.14838 (2017).
15. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J. et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2 // N. Engl. J. Med. 2013. 69(25). p. 2391-405.doi: 10.1056/NEJ Moa 1312542.
16. Samuelson-Bannow B.T., Salit R.B, Storer B.E. et al. Hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis: the dynamic International Prognostic Scoring System plus risk predicts posttransplant outcomes // Biol. Blood. Marrow Transplant. 2018. 24. p.386-392.
17. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification and management // Am J Hematol. 2013. 88(2). p. 141-50.
18. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A.M., Barbui T. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myelopriliferative neoplasms // Leukemia. 2014. 28(7). p.1407-13.
19. Tefferi A., Guglielmellis, Larson D.R. et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis // Blood, 2014. 124(16). p. 2507-2513.
20. Tefferi A., Guglielmelli P., Lasho T.L, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: An international study of 570 patients // Leukemia 2014. DOI 10 .1038 /leu.2014.57.
21. Tefferi A. CME Information: Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification and management // Am. J. Hematol. 2014. 89(9). p. 915-925.
22. Tefferi A, Pardanani A. Myeloproliferative neoplasms: a contemporary review // JAMA Oncol. 2015. 1. p.97-105.
23. Tefferi A., Lasho T.L, Finke C.M. et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis // Blood Adv. 2016. 1. p.105-111.
24. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management // Am. J. Hematol. 2016. 91. p.1262-1271.
25. Tefferi A., Nicolosi M., Mudireddy M. et al. Driver mutations and prognosis in primary myelofibrosis: Mayo-Careggi MPN alliance study of 1,095 patients // Am. J. Hematol. 2018. 93. p. 348-355.
26. Tefferi A., Nicolosi M., Mudireddy M., et al. Revised cytogenetic risk stratification in primary myelofibrosis: analysis based on 1002 informative patients // Leukemia. 2018. 32. p.1189-1199.
27. Tefferi A., Guglielmelli P., Lasho T.L., et al. MIPSS70 + version 2.0: mutation and karyotype-enhanced international prognostic scoring system for primary myelofibrosis // J Clin Oncol. 2018. 36. p. 1769-1770.
28. Tefferi A., Guglielmelli P., Nicolosi M., et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis // Leukemia. 2018. 32. p. 1631-1642.
29. Tefferi A., Partian D.R., Palmer J.M. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant overcomes theadverse survival effect of very high risk and unfavorable karyotype in myelofibrosis // Am. J. Hematol. 2018. 93. p.649-654.
30. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management // Am.J.Hematol. 2018. 93. p.1551-1560.
31. Tefferi A., Guglielmelli P., Pardanani A., Vannucchi A.M. Myelofibrosis Treatment Algorithm 2018 // Blood Cancer Journal. 2018. 8(72).p.1-7.
32. Vannucchi A.M., Lasho T.L., Guglielmelli P., et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis // Leukemia. 2013.27. p.1861-1869.
33. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Rotunno G. et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG- MRT project. 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San-Francisco, December 6-9, 2014 // Blood 2014. 405 p.
References:
1. Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Pervichnyi mielophibroz: Sobstvennyi opyt i novoe v diagnostike i lechenii [Primary myelofibrosis: Our own experience and new in the diagnosis and treatment]. Oncogematologiya [Oncohematology]. 2015. 10 (2). pp.2636. [in Russian]
2. Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Kriterii diagnostiki i sovremennye metody lecheniya pervichnogo mielofibroza [Diagnostic criteria and modern methods of treatment of primary myelofibrosis]. Vestnik gematologii [Bulletin of Hematology]. 2013. 9(3). pp. 44-78. [in Russian]
3. Melikyan A.L., Turkina A.G., Abdulkadyrov K.M. et al. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i terapii Ph-negativnykh mieloproliferativnykh zabolevanii (istinnaya politsitemiya, essentsial'naya trombotsitopeniya, pervichnyij mielofibroz) [Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocytopenia, primary myelofibrosis)]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and transfusiology]. 2014. 59(4). pp.31-56. [in Russian]
4. Melikyan A.L., Subortseva I.N. Biologiya mieloproliferativnykh zabolevanii [Biology of myeloproliferative diseases]. Klinicheskaya onkogematologiya [Clinical oncohematology]. 2016.-9 (3).- pp.314-325. [in Russian]
5. Melikyan A.L., Subortseva I.N., Sudarikov A.B. et al. Klinicheskie osobennosti essentsial'noi trombotsitopenii i pervichnogo mielofibroza v zavisimosti ot molekulyarnykh kharakteristik zabolevaniya [Clinical features of essential thrombocytopenia and primary myelofibrosis depending on the molecular characteristics of the disease]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and transfusiology]. 2014. 59 (4). pp. 31-56. http://doi.org/10.17116/terarkh20178974-9 [in Russian].
6. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016. 127. p. 2391-2405.
7. Barbui T., Thiele J., Gisslinger H. et al. Diagnostic impact of the 2016 revised who criteria for polycythemia vera. Am J Hematol. 2017. 92. p.417-419.
8. Barbui T., Thiele J., Gisslinger H., et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018. 8. 15. P.1-11
9. Guglielmelli P., Lasho T.L., Rotunno G., et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: An international study of 797 patients. Leukemia 2014. Prepublished on 2014/02/20 as doi 10.1038 / leu.2014.76.
10. Guglielmelli P., Vannucchi A.M. et al. The prognostic impact of bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis. Am. J. Hematol. 2016. 91. p. E454-E455.
11. Guglielmelli P., Pacilli A., Rotunno G. et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and over primary myelofibrosis. Blood. 2017. 129. p.3227-3236.
12. Guglielmelli P., Lasho T.L., Rotunno G. et al. MIPSS70: mutation-enhanced international prognostic score system for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin. Oncol. 2018. 36. p. 310-318.
13. Kennedy J.A. Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2013. 121(14). p. 2715-33.doi: 10.1182/blood-2012-10-464248.
14. Mudireddy M., Shah S., Lasho T. et al. Prefibrotic versus overtly fibrotic primary myelofibrosis: clinical, cytogenetic, molecular and prognostic comparisons. Br. J. Haematol. https://doi.org/10.1111/bjh.14838 (2017).
15. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J. et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N. Engl. J. Med. 2013. 69(25). p. 2391-405.doi: 10.1056/NEJ Moa 1312542.
16. Samuelson-Bannow B.T., Salit R.B, Storer B.E. et al. Hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis: the dynamic International Prognostic Scoring System plus risk predicts posttransplant outcomes. Biol. Blood. Marrow Transplant. 2018. 24. p.386-392.
17. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2013. 88(2). p. 141-50.
18. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A.M., Barbui T. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myelopriliferative neoplasms. Leukemia. 2014. 28(7). p.1407-13.
19. Tefferi A., Guglielmellis, Larson D.R. et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood, 2014. 124(16). p. 2507-2513.
20. Tefferi A., Guglielmelli P., Lasho T.L, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: An international study of 570 patients. Leukemia 2014. as DOI 10 .1038 /leu.2014.57.
21. Tefferi A. CME Information: Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am. J. Hematol. 2014. 89(9). p. 915-925.
22. Tefferi A., Pardanani A. Myeloproliferative neoplasms: a contemporary review. JAMA Oncol. 2015. 1. p.97-105.
23. Tefferi A., Lasho T.L, Finke C.M. et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016. 1. p.105-111.
24. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 2016. 91. p.1262-1271.
25. Tefferi A., Nicolosi M., Mudireddy M. et al. Driver mutations and prognosis in primary myelofibrosis: Mayo-Careggi MPN alliance study of 1,095 patients. Am. J. Hematol. 2018. 93. p. 348-355.
26. Tefferi A., Nicolosi M., Mudireddy M., et al. Revised cytogenetic risk stratification in primary myelofibrosis: analysis based on 1002 informative patients. Leukemia. 2018. 32. p.1189-1199.
27. Tefferi A., Guglielmelli P., Lasho T.L., et al. MIPSS70 + version 2.0: mutation and karyotype-enhanced international prognostic scoring system for primary myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018. 36. p. 1769-1770.
28. Tefferi A., Guglielmelli P., Nicolosi M., et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018. 32. p. 1631-1642.
29. Tefferi A., Partian D.R., Palmer J.M. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant overcomes theadverse survival effect of very high risk and unfavorable karyotype in myelofibrosis. Am. J. Hematol. 2018. 93. p.649-654.
30. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am.J.Hematol. 2018. 93. p.1551-1560.
31. Tefferi A., Guglielmelli P., Pardanani A., Vannucchi A.M. Myelofibrosis Treatment Algorithm 2018. Blood Cancer Journal. 2018. 8(72).p.1-7.
32. Vannucchi A.M., Lasho T.L., Guglielmelli P., et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia. 2013.27. p.1861-1869.
33. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Rotunno G. et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG- MRT project. 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San-Francisco, December 6-9, 2014. Blood, 2014. 405 p.
Контактная информация:
Байдурин Серик Амангельдинович - д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней №3 НАО «Медицинский университет Астана», г.Нур-Султан, Республика Казахстан.
Почтовый адрес: Республика Казахстан, г.Нур-Султан, 010000, ул. Керей Жанибек хандар 14/2, кв. 5. E-mail: baidurin_s@inbox.ru Телефон: +77015124220
