Научная статья на тему 'Клинико-генетические аспекты дифференциальной диагностики наследственного неполипозного колоректального рака'

Клинико-генетические аспекты дифференциальной диагностики наследственного неполипозного колоректального рака Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
255
44
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
СИНДРОМ ЛИНЧА / ЛИНЧ-ПОДОБНЫЙ СИНДРОМ / НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕПОЛИПОЗНЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК / РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / LYNCH SYNDROME / LYNCH-LIKE SYNDROME / COLORECTAL CANCER / HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Семьянихина А.В., Расулов А.О., Любченко Л.Н.

Синдром Линча продолжительное время являлся синонимом наследственного неполипозного колоректального рака, однако после картирования генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) и выделения синдрома Линча в самостоятельную единицу в группе наследственного неполипозного колоректального рака определился ряд схожих синдромов, фенотипически мимикрирующих с наиболее частым наследственным вариантом рака толстой кишки, но генетически представляющих собой гетерогенную группу. В настоящей статье описаны современные представления о клинических и генетических характеристиках синдрома Линча и подобных ему состояний.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Clinical and genetic aspects of differential diagnostics of hereditary non-polyposis colorectal cancer

Lynch syndrome was synonymous with hereditary non-polyposis colorectal cancer for a long time, however, mapping of the DNA mismatch repair (MMR) genes has led to distinguish Lynch syndrome as an independent syndromic unit from a number of Lynch-like syndromes that phenotypically mimic with the most frequent hereditary variant of colon cancer but genetically representing quite a heterogeneous group. This article presents up to date clinical and genetic characteristics of Lynch syndrome and Lynch-like conditions.

Текст научной работы на тему «Клинико-генетические аспекты дифференциальной диагностики наследственного неполипозного колоректального рака»

Клинико-генетические аспекты дифференциальной диагностики наследственного неполипозного колоректального рака

CV CV

А.В. Семьянихина1, А.О. Расулов2, Л.Н. Любченко1, 3 ев

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; о

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2

2Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ в

«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; St

Россия, 105425 Москва, ул. 3-я Парковая, 51, стр. 1; э

3ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России £3

(Сеченовский университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2 о

S

Контакты: Александра Владимировна Семьянихина alexandra_silina@mail.ru

С/9

Синдром Линча продолжительное время являлся синонимом наследственного неполипозного колоректального рака, однако после са

картирования генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) и выделения синдрома Линча в самостоятельную Jt

единицу в группе наследственного неполипозного колоректального рака определился ряд схожих синдромов, фенотипически ми- §

микрирующих с наиболее частым наследственным вариантом рака толстой кишки, но генетически представляющих собой ге- ^ терогенную группу. В настоящей статье описаны современные представления о клинических и генетических характеристиках синдрома Линча и подобных ему состояний.

Ключевые слова: синдром Линча, Линч-подобный синдром, наследственный неполипозный колоректальный рак, рак толстой кишки ®

Для цитирования: Семьянихина А.В., Расулов А.О., Любченко Л.Н. Клинико-генетические аспекты дифференциальной диагно- ас стики наследственного неполипозного колоректального рака. Успехи молекулярной онкологии 2019;6(2):21—7. в

DOI: 10.17650/2313-805X-2019-6-2-21-27 £

а»

Clinical and genetic aspects of differential diagnostics of hereditary non-polyposis colorectal cancer ш

A. V. Semyanikhina1, A.O. Rasulov2, L.N. Lyubchenko1,3 Ц

N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;

2N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Radiological;

Center, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 51 3rdParkovaya St., Moscow 105425, Russia;

3Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia

Lynch syndrome was synonymous with hereditary non-polyposis colorectal cancer for a long time, however, mapping of the DNA mismatch repair (MMR) genes has led to distinguish Lynch syndrome as an independent syndromic unit from a number of Lynch-like syndromes that phenotypically mimic with the mostfrequent hereditary variant of colon cancer but genetically representing quite a heterogeneous group. This article presents up to date clinical and genetic characteristics of Lynch syndrome and Lynch-like conditions.

Key words: Lynch syndrome, Lynch-like syndrome, colorectal cancer, hereditary non-polyposis colorectal cancer

For citation: Semyanikhina A. V., Rasulov A.O., Lyubchenko L.N. Clinical and genetic aspects of differential diagnostics of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2019;6(2):21—7.

x ш

и

В подавляющем большинстве случаев (~70 %) рак толстой кишки (РТК) является спорадическим, т. е. обусловленным чередой молекулярно-генетических изменений в клетках эпителия толстой кишки [1, 2]. Примерно у трети больных РТК удается проследить отягощенный онкологический семейный анамнез, но лишь у 2—3 % диагностируют терминальный дефект, ассоциированный с наследственным вариантом колоректального рака, самым частым из которых является синдром Линча (СЛ), составляющий 2—4 % всех случаев РТК [2, 3].

В целом наследственный неполипозный колоректальный рак можно условно подразделить на 2 группы:

вариант с микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability, MSI) и терминальными мутациями в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) и наследственный рак с интактной системой репарации, т. е. с отсутствием MSI [4]. В 1-ю группу входят СЛ и синдром конститутивного дефицита в системе репарации (биаллельная терминальная инактивация генов системы MMR). Вторая группа включает синдром, ассоциированный с мутациями в генах POLE, POLD1, и семейный колоректальный рак типа X (СКРТХ).

Подтверждение генетического диагноза позволяет определить стратегию клинического наблюдения

CV CV

us

и ш U

X ш

и

и профилактики, лечения и прогнозирования течения заболевания у больных наследственным неполипозным колоректальным раком и их родственников.

Синдром Линча (OMIM 120435)

Синдром Линча — высокопенетрантный аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, ассоциированный с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО) желудочно-кишечного тракта, в первую очередь РТК, а также рака эндометрия у женщин [5]. Впервые синдром описан в 1966 г. Генри Линчем и соавт. [6]. Позднее был предложен термин «неполипозный колоректальный рак» в целях дифференцирования данного состояния и полипозных вариантов РТК. В 1984 г. название «синдром Линча» было окончательно закреплено и используется по настоящее время в клинической практике [7]. Ежегодно в мире диагностируется около 36—60 тыс. случаев РТК, ассоциированных с СЛ [8]. По данным популяционных исследований, СЛ диагностируют в 1 из 35 и в 1 из 56 вновь зарегистрированных случаев РТК и рака тела матки (РТМ) соответственно [9, 10].

Риск развития РТК в составе СЛ составляет 52—82 % по сравнению с общепопуляционным, где данный показатель составляет около 5 % [11, 12]. РТМ является 2-й самой частой злокачественной опухолью с 40—60 % риском манифестации у женщин [11]. В структуре общей заболеваемости РТМ у женщин на долю Линч-ассоциированных форм приходится около 2—3 % [10, 13]. Другие ЗНО, встречающиеся в составе СЛ, а также риски их развития представлены в таблице.

С внедрением в научную клиническую практику технологий секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) спектр ЗНО, ассоциированных с СЛ, продолжает расширяться. Так, в исследовании L.A. Schwark и соавт. представлены данные о соматическом и герминальном профилях более 15 тыс. образцов опухолей различной локализации. Показано, что почти половина ЗНО с высоким уровнем MSI и терминальными мутациями в генах системы MMR не относились к РТК или РТМ, но представляли собой широкий спектр ЗНО, включая опухоли, не относящиеся к СЛ. Среди последних выявлены мягкотканные саркомы, мезотелиомы, герминогенные опухоли, меланома, опухоли центральной нервной системы и др. [14].

Тем не менее новообразования толстой кишки остаются ведущим клиническим проявлением СЛ. Для Линч-ассоциированного РТК характерно классическое развитие злокачественной опухоли из предшествующей аденомы (тубулярной, реже — виллезной или ту-було-виллезной) с интервалом развития около 5 лет. При спорадическом РТК средний временной интервал эволюции аденомы в рак составляет 10 лет [15, 16]. В последнее время теория молекулярного патогенеза РТК у пациентов с СЛ претерпела изменения в пользу феномена dMMR (DNA mismatch repair deficiency) как позднего молекулярно-генетического события, в то

время как на ранних этапах Линч-ассоциированные полипы возникают и развиваются аналогично спорадическим. Биаллельное выключение генов MMR-си-стемы, происходящее на поздних этапах, как отмечено ранее, приводит к накоплению соматических мутаций (в том числе MSI), что, в свою очередь, значительно ускоряет развитие опухоли до инвазивного рака [17].

Рак толстой кишки как компонент СЛ характеризуется рядом клинико-морфологических особенностей [1, 4, 5, 18]:

♦ средний возраст манифестации РТК составляет 45-50 лет;

♦ тенденция к правосторонней локализации опухолевого очага (в более молодом возрасте - поражение дистальных отделов ободочной и прямой кишки);

♦ повышенный риск развития синхронных и ме-тахронных ЗНО толстой кишки (16 и 41 % соответственно к 10 и 20 годам наблюдения после диагностирования первичной опухоли);

♦ наличие единичных полипов толстой кишки (для СЛ нехарактерно множественное полипозное поражение, однако единичные полипы могут встречаться и появляться на протяжении жизни);

♦ морфологически Линч-ассоциированный РТК характеризуется вариабельной гистологической картиной: наряду с классическими аденокарци-номами кишечного типа наблюдается высокая частота муцинозных аденокарцином, медуллярного и перстневидноклеточного рака;

♦ высокий процент образований с низкой степенью дифференцировки;

♦ наличие муцинозного компонента и перстневидных клеток в опухоли;

♦ лимфоцитарная инфильтрация опухоли.

В 1993 г. герминальные мутации в гене MSH2 впервые описаны как этиологический фактор развития СЛ [19]. В последующем были открыты другие ключевые звенья системы MMR: гены MLH1, MSH6, PMS2, наследуемые мутации в которых наряду с утратой экспрессии гена MSH2 вследствие протяженных делеций в гене EPCAM задействованы в канцерогенезе ЗНО у пациентов с СЛ [1, 20, 21]. Примерно в 80-90 % случаев патологические изменения затрагивают гены MLH1 и MSH2, в 6-10 % - MSH6, гораздо реже -PMS2 и EPCAM. В зависимости от генотипа риски развития ЗНО в составе СЛ разнятся. У пациентов-носителей патологического генотипа MLH1 в подавляющем большинстве случаев доминируют опухоли толстой кишки, тогда как МХН2-генотип характеризуется более высокой частотой ЗНО внекишечных локализаций [22]. Герминальные мутации в гене MSH6 ассоциированы с меньшим риском развития РТК и более высоким риском РТМ по сравнению с изменениями в генах MLH1 и MSH2. Наиболее показательны различия для носителей патологического генотипа в PMS2, риск РТК в данном случае не превышает 15-20 %, риск РТМ - 15 %, а средний возраст

Риск развития различных ЗНО в составе синдрома Линча (адаптировано из [18]) Risk of development of various MTs in LS (adapted from [18])

Общепопуля-ционный риск, %

MLH1/MSH2 [11, 12]

Риск, %

Средний возраст манифестации, лет

Mean age of manifestation, years

MSH6 [12, 23]

Риск, %

Средний возраст манифестации, лет

Mean age of manifestation, years

PMS2 [24]

Риск, %

Средний возраст манифестации, лет

Mean age of manifestation, years

52-82 25-60

8-13

<24 [12, 25]

1-4

44-61 48-62

56 43-45

50-57

10-22 16-26 <3 1 [12, 25]

н/i

na

54

55 63 46

н/i

na

15-20

15

+

61-66

49 70-78 42

н/i

na

Рак толстой кишки Colon cancer

Рак тела матки Uterine cancer

Рак желудка Stomach cancer

Рак яичников Ovarian cancer

ЗНО гепатобилиарной системы

MTs of the hepatobiliary system

ЗНО мочевыводящей системы MTs of the urinary system

ЗНО тонкой кишки MTs of the small intestine

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Опухоли головного мозга Brain tumors

Опухоли сальных желез Tumors of the sebaceous glands

Опухоли поджелудочной железы

Pancreatic tumors

Примечание. ЗНО — злокачественное новообразование; н/д — нет данных;«+» — кумулятивный риск развития рака почки, рака желудка, рака яичников, рака тонкой кишки, рака мочеточника и ЗНО головного мозга составляет 6 % к 70-летнему возрасту [24]. Note. MTs — malignant tumor; LS — Lynch syndrome; na — not available; "+" — cumulative risk of renal, stomach, ovarian, intestinal, ureteral cancers and brain tumors is 6 % by the age of 70years [24].

4.5 2,7 <1

1.6

<1

<1 <1 <1 <1

<1

-7 [26] 54-60 <1 65 + н/i na

3-6 47-49 н/i na 54 + 59

1-3 ~50 н/i na н/i na + 45

1-9 н/i н/i н/i н/i н/i

na na na na na

-6 [27] н/i na н/i na н/i na н/i na н/i na

cv cv

us

и

Ш

u

X ш

и

манифестации РТК приходится на 6-7-е десятилетие жизни [24].

Совокупность анамнестических, клинических и морфологических данных позволяет на первичном этапе идентифицировать пациентов с формально-генетическим диагнозом СЛ. Согласно разработанным международным критериям «Амстердам II» СЛ можно предполагать у пациентов с РТК или любым другим/другими ЗНО в составе СЛ (РТМ, рак тонкой кишки, рак мочеточника, рак почки), при наличии не менее 3 родственников со ЗНО из спектра СЛ, а также при соответствии следующим критериям [28]:

♦ наличие 1 пораженного родственника I степени родства;

♦ накопление ЗНО не менее чем в 2 поколениях;

♦ наличие не менее 1 родственника со ЗНО из спектра СЛ с манифестацией заболевания в возрасте до 50 лет;

♦ все ЗНО должны быть верифицированы морфологически;

♦ семейный аденоматозный полипоз должен быть исключен.

Примерно в 50 % случаев у пациентов с подозрением на СЛ при клинико-анамнестическом соответствии критериям «Амстердам II» будет выявлен терминальный дефект в системе генов MMR. Согласно последним представленным статистическим данным 68 % больных с СЛ будут пропущены на додиагности-ческом этапе в связи c их несоответствием критериям «Амстердам II» [29].

Патологические изменения в системе MMR приводят к появлению микросателлитной нестабильности, характеризующейся изменением числа микросателлит-ных повторов в опухолевой ДНК. MSI играет важную роль в регуляции клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза и ответа на специфическое лечение. Более чем в 90 % случаев РТК в составе СЛ характеризуется высоким уровнем MSI (MSI-High), тогда как в спорадических опухолях этот показатель составляет 10-15 % [1]. Диагностическое значение статуса MSI-Low для исключения СЛ

CV CV

us

и ш U

X ш

и

остается неясным, часто этот показатель встречается при соматической инактивации гена MSH3 [30].

Иммуногистохимическая (ИГХ) оценка MSI в образцах РТК позволяет выявлять отсутствие или снижение экспрессии генов системы MMR, при этом часто диагностируют сочетанное «выключение» (отсутствие экспрессии) MSH2 с MSH6 либо MLH1 с PMS2. Изолированная потеря экспрессии одного из генов MSH2, MSH6 и PMS2 специфична для СЛ. Изменение экспрессии гена MLH1 в 12 % спорадических форм РТК может быть обусловлено метилированием его промо-торной области и ассоциировано с CIMP-фенотипом и соматическими мутациями в гене BRAF, наличие которых ставит под сомнение диагноз СЛ у пациента.

Для более эффективного клинического отбора пациентов с подозрением на СЛ были разработаны, а позже пересмотрены и дополнены критерии Бетезда [31]. Согласно этим критериям ИГХ-исследование в целях оценки экспрессии генов системы MMR или анализ статуса MSI при ПЦР-тестировании должны выполняться в случаях:

♦ РТК, диагностированного в возрасте моложе 50 лет;

♦ синхронного, метахронного РТК или сочетания РТК с другими ЗНО из спектра СЛ;

♦ РТК с гистологическими особенностями у пациента в возрасте до 60 лет: с лимфоидной инфильтрацией с фолликулами (кроноподобными изменениями), с муцинозной или перстневидноклеточной дифференцировкой опухоли, с медуллярным подтипом РТК;

♦ если пациент с РТК имеет отягощенный семейный анамнез: родственника, страдавшего ЗНО из спектра СЛ в возрасте до 50 лет, либо 1 родственника с Линч-ассоциированным заболеванием, независимо от возраста манифестации ЗНО. Критерии Бетезда чувствительнее Амстердамских,

однако они не позволят отобрать для дальнейшей диагностики 50 % больных с СЛ [18]. В одном из исследований герминальные мутации в генах MLH1 и MSH2 были выявлены только в 65 % случаев РТК, которые соответствовали критериям Бетезда [32].

Разработаны также статистические модели, определяющие риск диагноза СЛ у пациентов. К ним относятся PREMM5 [33], MMRpredict [34] и MMRpro [35]. Данные программы эффективны и у здоровых лиц из группы риска в случае отягощенного онкологического семейного анамнеза и невозможности оценки MSI на опухолевом материале ввиду его отсутствия.

В 2016 г. в обновленных рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) предложен универсальный скрининг СЛ для всех вновь диагностированных случаев РТК с оценкой статуса MSI либо посредством ПЦР-тестирования, либо ИГХ-исследования [18].

Линч-подобный синдром

К истинному Линч-подобному синдрому (ЛПС) принято относить РТК с биаллельной соматической

инактивацией генов системы MMR при отсутствии герминальных мутаций, метилирования промоторной области гена MLH1 и других признаков зубчатого канцерогенеза (по аналогии с СЛ при ЛПС опухолям толстой кишки предшествуют классические тубуло-вил-лезные аденомы с диким типом гена BRAF) [4]. Существует не менее 4 возможных молекулярных механизмов ЛПС:

♦ герминальные мутации в других генах (не MMR), приводящие к развитию MSI;

♦ герминальные мутации в системе MMR-генов, не определяемые стандартными молекулярно-ге-нетическими методами;

♦ биаллельные соматические мутации в системе MMR-генов;

♦ мозаицизм, не выявляемый в ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови [36].

В среднем на долю ЛПС приходится около 50—60 % всех случаев РТК с MSI-High [37-39]. В работе M. An-telo и соавт. из 14 больных РТК с MSI-High в возрасте до 50 лет СЛ подтвержден только у 43 % пациентов, а в 57 % случаев диагностирован ЛПС [37].

Синдром конститутивного дефицита в системе репарации (синдром биаллельной инактивации генов системы репарации неспаренных оснований, constitutional (biallelic) mismatch repair deficiencß syndrome, C (B) MMRD) (OMIM 276300) Данный синдром является редкой наследственной патологией, обусловленной биаллельной инактивацией генов системы MMR и ассоциированной с повышенным риском развития и манифестацией ЗНО в парадоксально раннем возрасте. Заболевание развивается при наследовании от обоих родителей инактивиру-ющих герминальных мутаций, которые в подавляющем большинстве случаев встречаются в генах MSH6 и PMS2. При этом сами родители зачастую являются «здоровыми» носителями патологического генотипа без проявления признаков СЛ вследствие невысокой пенетрант-ности указанных генов в гетерозиготном состоянии [12, 23, 24]. По данным международного консорциума CMMRD, при анализе 20 родословных больных с синдромом CMMRD в анамнезе ни у одного из родителей пациентов онкологический диагноз за период наблюдения не регистрировали [40].

Клинические проявления синдрома CMMRD включают опухолевые поражения головного мозга, РТК и другие ЗНО желудочно-кишечного тракта, гемобла-стозы (лейкозы и лимфомы — чаще Т-клеточные варианты) с манифестацией ЗНО в раннем детском возрасте при наиболее агрессивном варианте течения указанного синдрома. Другие, реже встречающиеся ЗНО — рабдомиосаркомы, опухоли Вильмса и нейро-бластомы.

В детском возрасте опухоли головного мозга являются самыми частыми проявлениями синдрома CMMRD [41]. Среди гистологических вариантов доминируют глиомы

высокой степени злокачественности, реже нейроэктодер-мальные опухоли и медуллобластомы.

Аденоматозные полипы толстой и тонкой кишки являются характерной чертой данного синдрома. Число полипов варьирует от единичных до 50. Описаны случаи полипозного поражения желудка [42]. По сравнению с синдромом ювенильного полипоза, который проявляется достаточно рано эпизодами безболевых ректальных кровотечений [43], аденоматозные полипы при CMMRD бессимптомны. При этом для таких полипов характерна быстрая опухолевая прогрессия, закономерная для всех dMMR-опухолей [20, 21].

Примерно в 2/3 случаев у пациентов с синдромом CMMRD диагностируют РТК, средний возраст манифестации которого составляет 16 лет [40—42]. В отличие от СЛ РТК у больных с CMMRD чаще диагностируют в левых отделах толстой кишки [44].

Практически все случаи CMMRD сопровождаются кожными проявлениями в виде пятен цвета «кофе с молоком», что может фенотипически имитировать нейрофиброматоз I типа. Пятна при CMMRD имеют характерные черты, позволяющие отличить их от классических факоматозных: на гиперпигментированном фоне отмечаются частые малопигментированные участки, при этом границы пятен нечеткие с диффузным распределением пигмента [40].

Спектр опухолевого поражения CMMRD необходимо дифференцировать с синдромом Ли—Фраумени и семейным аденоматозным полипозом. Так, сочетание опухолевого поражения головного мозга и полипоза толстой кишки составляет «ядро» синдрома Тюрко, впервые описанного J. Turcot и соавт. в 1959 г. [45]. В молекулярном патогенезе данного синдрома можно условно выделить 2 ведущих механизма. Согласно F. Paraf и соавт. синдром Тюрко, или BTP-синдром (Brain Tu-mour-Poliposis), можно классифицировать как ВТР I типа с ранней манифестацией злокачественных глиом и полипов толстой кишки без тотального полипозно-го поражения, обусловленного нарушениями в системе генов MMR, и ВТР II типа, при котором опухоли головного мозга (чаще медуллобластомы) в сочетании с классическими кишечными проявлениями у пациентов являются следствием синдрома семейного аде-номатозного полипоза, ассоциированного с герми-нальными мутациями в гене APC [46].

Аналогично СЛ, для CMMRD характерен высокий уровень MSI ввиду патологических изменений в системе MMR. В ряде исследований было показано, что у пациентов с первично-множественными ЗНО в составе CMMRD выявляется различный статус MSI в зависимости от локализации опухоли [41, 42]. Так, стабильный уровень экспрессии генов системы репарации MMR характерен для опухолей головного мозга и гемобластозов [41]. В аденомах с низкой степенью дисплазии чаще выявляется MSS, а в аденомах с высокой — MSI-High. Низкая информативность оценки MSI с помощью ПЦР-диагно-стики в качестве скринингового метода для исключения

CMMRD позволяет рассматривать ИГХ-оценку экспрессии генов системы MMR в качестве первичного теста при верификации генетического диагноза [40, 41]. При этом ДН^тестирование терминальных мутаций в генах системы MMR не всегда позволяет выявить этиологический молекулярный дефект. Ген PMS2 имеет порядка 20 псевдогенов, и более чем в 30 % случаев диагностируют варианты с неизвестным клиническим значением или VUS (Vriants of Uncertain Significance), что усложняет подтверждение генетического диагноза [14].

Синдром, ассоциированный с мутациями в генах POLE, POLD1

Синдром, ассоциированный с мутациями в генах POLE, POLD1 (Polymerase Proof Reading Associated Polyposis Syndrome, PPAP), — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное герминальными мутациями в экзонукле-азном домене генов POLE или POLD1. Впервые PPAP описан как самостоятельная единица в 2013 г., т. е. это один из новых синдромов наследственного PTK [47].

Для данного синдрома описаны 2 высокопенетрант-ные мутации: в генах POLE (р. Leu424Val) и POLD1 ^.Se^SAsn), реже встречаются другие генетические изменения [47]. Хромосомная нестабильность с драй-верными мутациями в генах APC и RAS является первичным механизмом канцерогенеза при PPAP [47].

У пациентов-носителей герминальных мутаций в гене POLE наблюдаются полипоз толстого кишечника (5—70 полипов, с манифестацией заболевания в возрасте около 20 лет), PTK, а также аденомы и ЗНО двенадцатиперстной кишки. Патологический POLE-фено-тип характеризуется полипозом толстого кишечника (3—50 полипов, с манифестацией заболевания в возрасте около 20 лет), повышенным риском развития PTK, PTM и опухолей головного мозга.

В целом для гена PPAP характерна высокая пене-трантность. В работе C. Palles и соавт. в 3 родословных удалось проанализировать 23 пораженных члена семьи, у 13 из которых был диагностирован PTK, у 19 — по-липоз толстой кишки [47]. Вариабельность клинической картины синдрома, ассоциированного с мутациями в генах POLE, POLD1, определяет необходимость проведения дифференциальной диагностики данного состояния в отношении СЛ, семейного аденоматозно-го полипоза и MUTYH-ассоциированного полипоза.

Несмотря на гипермутабельный статус опухолей при синдроме PPAP, где частота мутаций в 100 раз выше, чем в спорадических опухолях с MSS, при ЗНО в составе PPAP MSI отсутствует [47]. Стабильный статус системы репарации MSS при PPAP является основным критерием для исключения СЛ при совпадении клинических проявлений заболевания.

Семейный колоректальный рак типа X

K С^ТХ относятся случаи PTK, соответствующие Амстердамским критериям для отбора пациентов

CV CV

us

t/i ш U

X ш

и

CV CV

us

и ш U

с подозрением на СЛ, однако при ДНК-диагностике у таких пациентов обнаруживают стабильность системы репарации (MSS/MSI—L) и отсутствие терминальных мутаций в генах системы MMR [2, 33]. Согласно ряду исследований около 50 % пациентов, отвечающих критериям «Амстердам I—II», будут отнесены в последующем в группу СКРТХ [48].

Для РТК в составе синдрома СКРТХ характерны более поздний возраст манифестации по сравнению с СЛ, преимущественно левостороннее поражение толстой кишки, невысокая частота лимфоцитарной инфильтрации опухоли и ее окружения, более высокая степень опухолевой дифференцировки и медленная по сравнению с СЛ опухолевая прогрессия [48]. Риск развития ЗНО толстой кишки у пациентов с СКРТХ повышен в 2 раза по сравнению с общепопуляционным [49].

При СКРТХ частота вторых и последующих первичных опухолей другой локализации не превышает аналогичный показатель при спорадическом РТК [49].

Этиология СКРТХ остается пока неясной. Для описания патогенеза этого генетически гетерогенного синдрома предложен ряд локусов и генов: PLA2G2A, EXO1, DUSP10,

CDC1, TGFBR2, MF12, MYNN, TLR2, PKHD1, EIF3H, PCU5F1P1, DQ515897, MYC, DQ515897, DQ486513, CB104826, PCU5F1, TGFBR1, PTCH, XPA, SYK GALNT12, TLR4, CCND1, CCLCA2, CCLCA1, Cllorf53, PCU2AAF1, LARP4, DIP2B, ATF1, POLE, BRCA2, KLF5, KLF12, LMC7, Cl2orfl7, SPRY2, GPC5, MYCBP2, PCU4F1, BMP4, GCLGA5, GREM1, SCG5, CRAC1, FMN1, H1C1, CDH1, SMAD7, RHPN2, BMP2, LA, MA5, CHEK2 [48].

H 1 -м этапе генетическая диагностика наследственного неполипозного колоректального рака может вызвать затруднения вследствие гетерогенности и перекреста фе-нотипических проявлений в этой группе синдромов. Определение статуса MSI с помощью ПЦР-диагностики и/или ИГХ-тестирования, исключение соматических BRAF-мутаций при подозрении на СЛ и терминальных мутаций в генах APC и MUTYH при олигополипозе, диагностика протяженных мутаций, в том числе в гене EP-CAM, применение мультигенных панелей для таргетного секвенирования позволяют верифицировать диагноз наследственного рака, а также персонифицировать диагностику, лечение и профилактику РТК у больных с подозрением на наследственный неполипозный колорек-тальный рак.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

X ш

и

1. Tiwari A.K., Roy H.K., Lynch H.T. Lynch syndrome in the 21st century: clinical perspectives. QJM 2016;109(3):151-8. DOI: 10.1093/qjmed/hcv137.

2. Lichtenstein P., Holm N.V., Verkasalo P.K. et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. Analyses

of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. Engl J Med 2000;343(2):78-85.

DOI: 10.1016/S0039-6257(00)00165-X.

3. Giardiello F.M., Allen J.I., Axilbund J.E. et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US multi-society task force on colorectal cancer. Gastroenterology 2014;147(2):502-26. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.04.001.

4. Carethers J.M., Stoffel E.M.

Lynch syndrome and Lynch syndrome mimics: the growing complex landscape of hereditary colon cancer. World J Gastroenterol 2015;21(31):9253-61. DOI: 10.3748/wjg.v21.i31.9253.

5. Burt R. Inheritance of colorectal cancer. Drug Discov Today Dis Mech 2007;4(4): 293-300. DOI: 10.1016/j.ddmec.2008.05.004.

6. Lynch H.T., Shaw M.W., Magnuson C.W. et al. Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds. Arch Intern Med 1966;117(2):206-12.

DOI: 10.1001/

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

archinte.1966.03870080050009.

7. Boland C.R., Troncale F.J. Familial colonic cancer without antecedent polyposis. Ann Intern Med

1984;100(5):700-1.

DOI: 10.7326/0003-4819-100-5-700.

8. Recommendations from the EGAPP Working Group: genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Evaluation

of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group. Genet Med 2009;11(1):35-41.

9. Yurgelun M.B., Kulke M.H., Fuchs C.S. et al. Cancer susceptibility gene mutations in individuals with colorectal cancer.

J Clin Oncol 2017;35(10):1086-95. DOI: 10.1200/ JC0.2016.71.0012.

10. Hampel H., Frankel W., Panescu J. et al. Screening for Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) among endometrial cancer patients.Cancer Res 2006;66(15):7810-7.

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1114.

11. Kohlmann W., Gruber S.B. Lynch syndrome. Gene Reviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resourse. University of Washington, Seattle. 1993— 2014. Available at: http://www.genetests.org.

12. Bonadona V., Bonaïti B., Olschwang S.

et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011;305(22): 2304-10. DOI: 10.1001/jama.2011.743.

13. Jasperson K.W, Tuohy T.M., Neklason D.W., Burt R.W. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138(6): 2044-58. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.01.054.

14. Latham Schwark A., Srinivasan P., Kemel Y. et al. Pan-cancer microsatellite instability to predict for presence of Lynch syndrome. J Clin Oncol 2018; 36(Suppl 18):LBA1509. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl. LBA1509.

15. Ballester V., Rashtak S., Boardman L. Clinical and molecular features of young-onset colorectal cancer. World J Gastroenterol 2016;22(5):1736-44. DOI: 10.3748/wjg.v22.i5.1736.

16. Grady W.M., Markowitz S.D.

The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening. Dig Dis Sci 2015;60(3):762-72. DOI: 10.1007/s10620-014-3444-4.

17. Yurgelun M.B., Kastrinos F. Tumor testing for microsatellite instability to identify Lynch syndrome: new insights into

an old diagnostic strategy. J Clin Oncol

2019;37(4):263-5.

DOI: 10.1200/JCO.18.01664.

18. https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf.

19. Fishel R., Lescoe M.K., Rao M.R. et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpoly-posis colon cancer. Cell 1993;75(5):1027-38. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90546-3.

20. Bronner C.E., Baker S.M., Morrison P.T. et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLHl is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature 1994;368(6468):258-61. DOI: 10.1038/368258a0.

21. Nicolaides N.C., Papadopoulos N., Liu B. et al. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature 1994;371(6492):75-80.

DOI: 10.1038/371075a0.

22. Vasen H.F., Stormorken A., Menko F.H. et al. MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 mutation carriers: a study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001;19(20):4074-80.

DOI: 10.1200/jc0.2001.19.20.4074.

23. Baglietto L., Lindor N.M., Dowty J.G. et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2010;102(3):193-201. DOI: 10.1093/jnci/djp473.

24. Senter L., Clendenning M., Sotamaa K. et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology 2008;135(2):419-28.

DOI: 10.1053/j.gastro.2008.04.026.

25. Meller P., Seppala T., Bernstein I. et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 2017;66(3):464-72. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309675.

26. Joost P., Therkildsen C., Dominguez-Valentin M. et al. Urinary tract cancer in Lynch syndrome; increased risk

in carriers of MSH2 mutations. Urology 2015;86(6):1212-7. DOI: 10.1016/j.urology.2015.08.018.

27. Kastrinos F., Mukherjee B., Tayob N. et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA 2009;302(16): 1790-5. DOI: 10.1001/jama.2009.1529.

28. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116(6):1453-6. DOI: 10.1016/S0016-5085(99)70510-X.

29. Barnetson R.A., Tenesa A., Farrington S.M. et al. Identification and survival of carriers of mutations in DNA

mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med 2006;354(26):2751-63. DOI: 10.1056/NEJMoa053493.

30. Haugen A.C., Goel A., Yamada K. et al. Genetic instability caused by loss of MutS homologue 3 in human colorectal cancer. Cancer Res 2008;68(20):8465-72. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0002.

31. Umar A., Boland C.R, Terdiman J.P. et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96(4): 261-8. DOI: 10.1093/jnci/djh034.

32. Raedle J., Trojan J., Brieger A. et al. Bethesda guidelines: relation to microsatellite instability and MLH1 promoter methylation in patients with colorectal cancer. Ann Intern Med 2001; 135(8 Pt 1):566-76. DOI: 10.7326/0003-4819-135-8_Part_1-200110160-00007.

33. http://premm.dfci.harvard.edu/.

34. http://hnpccpredict.hgu. mrc.ac.uk/.

35. http://www4.utsouthwestern.edu/ breasthealth/cagene/.

36. Boland C.R. The mystery of mismatch repair deficiency: Lynch or Lynch-like? Gastroenterology 2013;144(5):868-70. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.03.014.

37. Antelo M., Golubicki M., Roca E. et al. Lynch-like syndrome is as frequent as Lynch syndrome in early-onset non-familial non-polyposis colorectal cancer. Int J Cancer 2019.

DOI: 10.1002/ijc.32160.

38. Haraldsdottir S., Hampel H., Tomsic J. et al. Colon and endometrial cancers with mismatch repair deficiency can arise from somatic, rather than germline, mutations. Gastroenterology 2014;147(6):1308-16e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.08.041.

39. Geurts-Giele W.R., Leenen C.H., Dubbink H.J. et al. Somatic aberrations of mismatch repair genes as a cause of micro-satellite-unstable cancers. J Pathol 2014; 234(4):548-59. DOI: 10.1002/path.4419.

40. Durno C.A., Sherman P.M., Aronson M. et al. Phenotypic and genotypic characterisation of biallelic mismatch repair deficiency (BMMR-D) syndrome.

Eur J Cancer 2015;51(8):977-83. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.02.008.

41. Bakry D., Aronson M., Durno C. Genetic and clinical determinants of constitutional mismatch repair deficiency syndrome: report from the constitutional mismatch repair deficiency consortium. Eur J Cancer 2014;50(5):987-96.

DOI: 10.1016/j.ejca.2013.12.005.

42. Durno C.A., Holter S., Sherman P.M., Gallinger S. The gastrointestinal phenotype of germline biallelic mismatch repair gene mutations. Am J Gastroenterol 2010;105(11):2449-56.

DOI: 10.1038/ajg.2010.215.

43. Durno C.A. Colonic polyps in children and adolescents. Can J Gastroenterol 2007; 21(4):233-9. DOI: 10.1155/2007/401674.

44. Herkert J.C., Niessen R.C., Olderode-Berends M.J. et al. Paediatric intestinal cancer and polyposis due to bi-allelic PMS2 mutations: case series, review and follow-up guidelines. Eur J Cancer 2011;47(7):965-82.

DOI: 10.1016/j.ejca.2011.01.013.

45. Turcot J., Despres J.P., Pierre F. Malignant tumors of the central nervous system associated with familial polyposis of the colon: report of two cases. Dis Colon Rectum 1959;2:465-8. DOI: 10.1007/BF02616938.

46. Paraf F., Jothy S., Van Meir E.G. Brain tumor-polyposis syndrome: two genetic diseases? J Clin Oncol 1997;15:2744-58. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.7.2744.

47. Palles C., Cazier J.B., Howarth K.M. et al. Germline mutations affecting

the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 2013;45(2): 136-44. DOI: 10.1038/ng.2503.

48. Zetner D.B., Bisgaard M.L. Familial colorectal cancer type X. Curr Genomics 2017;18(4):341-59. DOI: 10.2174/ 1389202918666170307161643.

49. Lindor N.M., Rabe K., Petersen G.M. et al. Lower cancer incidence in Amster-dam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 2005;293(16):1979-85. DOI: 10.1001/jama.293.16.1979.

cv cv

us

и

Ш

u

X ш

и

Вклад авторов

А. В. Семьянихина: написание текста рукописи;

О.А. Расулов, Л.Н. Любченко: разработка дизайна исследования.

Authors' contributions

A.V. Semyanikhina: article writing;

A.O. Rasulov, L.N. Lyubchenko: developing the research design. ORCID авторов/ORCID of authors

А.В. Семьянихина/A.V. Semyanikhina: https://orcid.org/0000-0001-8783-8874 А.О. Расулов/A.O. Rasulov: https://orcid.org/0000-0002-5565-615X Л.Н. Любченко/L.N. Lyubchenko: https://orcid.org/0000-0003-4775-3299

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 25.03.2019. Принята к публикации: 28.05.2019. Article received: 25.03.2019. Accepted for publication: 28.05.2019.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.