CC BY
34
114 ^L ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'3 (114) апрель 2018 г.
УДК 617.736-08
A.M. МАЙОРОВА, А.В. ДОГА, Е.К. ПЕДАНОВА
МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова МЗ РФ, 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59а
Клинико-функциональные результаты комбинированной терапии полипоидной хориоидальной васкулопатии
Контактная информация:
Майорова Александра Михайловна — аспирант отдела лазерной хирургии сетчатки, тел. (499) 488-84-30, e-mail: ammayorova@gmail.com Дога Александр Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по научно-клинической работе, тел. (499) 488-89-93, e-mail: alexander_doga@mail.ru
Педанова Елена Константиновна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела лазерной хирургии сетчатки, тел. (499) 488-84-30, e-mail: elenamntk@mail.ru
В статье представлен анализ клинико-функциональных результатов комбинированного лечения пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией (ПХВ), включающего фотодинамическую терапию (ФДТ) с фотосенсибилизатором (ФС) на основе хлорина е6 и интравитреальные инъекции ингибитора ангиогенеза Ранибизумаба в сравнении с монотерапией Ранибизумабом. Проанализированы следующие показатели: максимально корригированная острота зрения, центральная светочувствительность сетчатки, центральная толщина сетчатки, центральная толщина хориоидеи — до лечения, а также на сроках наблюдения 1, 3, 6 и 12 месяцев. Проведенный анализ продемонстрировал, большую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией Ранибизумабом у пациентов с ПХВ на сроках наблюдения 6 и 12 месяцев. Полученные результаты позволяют рекомендовать применение ФДТ с ФС на основе хлорина е6 в комплексном лечении ПХВ.
Ключевые слова: полипоидная хориоидальная васкулопатия, фотодинамическая терапия, хлорин е6, Ранибизу-маб.
А.М. MAYOROVA, A.V. DOGA, E.K. PEDANOVA
The S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, 59a Beskudnikovsky Blvd., Moscow, Russian Federation 127486
Clinical and functional outcome of combined treatment for polypoidal choroidal vasculopathy
Contact information:
Mayorova A.M. — postgraduate student of Laser Retinal Surgery Department, tel. (499) 488-84-30, e-mail: ammayorova@gmail.com Doga A.V. — D. Med. Sc., Professor, Deputy Director General of Scientific and Clinical Work, tel. (499) 488-89-93, e-mail: alexander_doga@mail.ru Pedanova E.K. — Cand. Med. Sc., Researcher of Laser Retinal Surgery Department, tel. (499) 488-84-30, e-mail: elenamntk@mail.ru
The article presents the analysis of the clinical and functional outcomes of combined treatment of patients with polypoidal choroidal vasculopathy (PCV), which includedphotodynamic therapy (PDT) with chlorine e6 photosensitizer (PS) andintravitreal injections of angiogenesis inhibitor Ranibizumab injection in comparison with Ranibizumab monotherapy. The following parameters were analyzed: the best corrected visual acuity, central light sensitivity of the retina, central retinal thickness, central choroidal thickness — before treatment, and at 1, 3, 6 and 12 months after treatment. The analysis showed a greater effectiveness of combination therapy compared to Ranibizumab monotherapy in patients with PCV at 6 and 12 months after treatment. The obtained results determine the use of PDT with chlorine e6 PS in the complex treatment of PCV. Key words: polypoidal choroidal vasculopathy, photodynamic therapy, chlorine e6, Ranibizumab.
| ОФТАЛЬМОЛОГИЯ
Введение
В настоящее время полипоидную тороидальную васкулопатию (ПХВ) относят к редким подтипам возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [1]. Основные методы лечения ПХВ — фотодинамическая терапия (ФДТ), интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза, а также их комбинация друг с другом [2-4]. Согласно результатам многоцентровых исследований EVEREST, EVEREST II комбинированная терапия, включающая ФДТ с фотосенсибилизатором (ФС) Вертепорфином, а также интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза Ранибизумаба, наиболее эффективна в отношении закрытия полипов, улучшения зрительных функций и снижения центральной толщины сетчатки (ЦТС) у пациентов с ПХВ [5, 6]. На сегодняшний день в РФ Вертепор-фин не имеет допуска к применению в клинической практике. Отечественными учеными проводились экспериментальные и клинические исследования, доказавшие эффективность и безопасность применения в офтальмологии ФС на основе хлорина [7]. Единственный доступный в настоящее время ФС — тринатриевая соль хлорина е6 (Фотолон, Белмедпре-параты, Белоруссия) — продемонстрировал высокую эффективность в лечении хориоидальной неоваску-ляризации при типичной ВМД, а также при миопии [8, 9]. Исследований, посвященных применению ФДТ с ФС на основе хлорина е6 в комбинации с ингибиторами ангиогенеза при ПХВ в доступной литературе не найдено.
Цель исследования — анализ клинико-функци-ональных результатов лечения пациентов с полипо-идной хориоидальной васкулопатией методом фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором на основе хлорина е6 в комбинации с интравитреаль-ным введением ингибитора ангиогенеза Ранибизума-бом в сравнении с монотерапией Ранибизумабом.
Материал и методы
В исследование включено 46 глаз 43 пациентов с активной симптоматической ПХВ, среди них 13 мужчин и 30 женщин, средний возраст — 61,6±8,0 лет.
Критерии включения: возраст — 45 лет и более; длина глаза до — 26 мм; отсутствие другой патологии витреоретинального интерфейса, рубцовой ВМД, а также заболеваний, затрудняющих осмотр глазного дна; отсутствие офтальмологических вмешательств в течение 6 месяцев до включения в исследование; аллергических реакций на йод, индоцианин зеленый, хлорин е6 в анамнезе; декомпенсированных соматических заболеваний.
Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование: измерение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) с применением таблиц Сивцева — Головина, тонометрию, периметрию, ультразвуковую эхобиометрию, ультразвуковое В-сканирование, после чего выполняли комплекс специальных офтальмологических методик, включающий оптическую когерентную томографию (ОКТ) сетчатки с модулем улучшенной глубины изображения EDI-ОКТ, ангиографию с красителем индоцианином зеленым (ИЗАГ) (Spectralis HRA+OCT, Heidelberg Engineering, Inc., Германия); ОКТ-ангиографию (ОКТ-А) (RTVue xR Avanti, Optovue, США), компьютерную микропериметрию (МП) (MAIA, CenterVue Inc., США). Все исследования за исключением ИЗАГ проводили до лечения, а также в сроки 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения; ИЗАГ — до лечения и на 6 месяце наблюдения.
Посредством рандомизации все исследуемые были разделены на две группы: основную (26 глаз) и контрольную (20 глаз). Пациентам основной группы проводилось комбинированное лечение: 1 интравитреальная инъекция 0,5 мг ингибитора ангиогнеза Ранибизумаба, а также 1 сеанс ФДТ с ФС на основе хлорина е6. В контрольной группе лечение включало 3 последовательных интравитреальных инъекции 0,5 мг Ранибизума-ба с интервалом в 1 месяц. ФДТ и интравитреальные инъекции Ранибизумаба выполнялись по стандартным протоколам. Повторные курсы лечения проводили в режиме pro re nata, при этом интервал между сеансами ФДТ составлял не менее 3 месяцев, между инъекциями Ранибизумаба — не менее 1 месяца.
Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы Statistica 10.0 для
Рисунок 1.
Изменения функциональных и анатомических показателей у пациентов основной группы (* р<0,05)
П6 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'3 (114) апрель 2018 г.
Рисунок 2.
Изменение ЦТС и ЦТХ пациентки основной группы до и после лечения: А. Карта толщины сетчатки пациентки С. основной группы до лечения — ЦТС составляет 346 мкм. Б. Карта толщины сетчатки через 12 месяцев от начала лечения — уменьшение ЦТС до 274 мкм. В. Динамика ЦТХ той же пациентки до и после лечения: снимок вверху до лечения — ЦТХ составляет 516 мкм, снимок внизу через 12 месяцев от начала лечения — уменьшение ЦТХ до 454 мкм
А
Рисунок 3.
Изменение функциональных и анатомических показателей у пациентов контрольной группы (* р<0,05)
Windows. Выполнен анализ следующих количественных признаков: МКОЗ, центральная светочувствительность (СЧ) сетчатки по данным МП, ЦТС, а также центральная толщина хориоидеи (ЦТХ). Поскольку все количественные данные подчинялись нормальному распределению (тест Колмогорова
— Смирнова), сравнение результатов в пределах одной группы проводилось с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых выборок, между группами
— с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p <0,05.
Результаты и обсуждение
У пациентов основной группы (рис. 1) МКОЗ оставалась относительно стабильной на всем протяжении исследования (0,48±0,26 до лечения, 0,49±0,27 на сроке наблюдения 12 месяцев, р=0,78). Изменения другого функционального показателя — средней центральной СЧ сетчатки были более выраженны-
ми: наблюдалось ее повышение с 20,66±5,73 дБ до 22,34±6,74 дБ (р=0,04) к 6 месяцу, с сохранением стабильного результата до окончания срока наблюдения (22,04±6,57 дБ на сроке наблюдения 12 месяцев, р=0,05). Положительная динамика функциональных показателей сопровождалась изменениями анатомических параметров: снижением ЦТС с 390,35±143,70 до 324,46±122,60 мкм на 12 месяце наблюдения (р<0,01), что объяснялось резорбцией субретинальной жидкости (СРЖ), уменьшением высоты отслоек пигментного эпителия сетчатки (ОПЭ). Аналогичные изменения наблюдались и в отношении ЦТХ: отмечалось ее достоверное снижение с 379,04±70,83 до 311,04±97,44 мкм к окончанию срока наблюдения (р<0,01).
В группе контроля (рис. 2) статистически значимых изменений МКОЗ зафиксировано не было (0,49±0,30 до лечения и 0,48±0,27 на сроке наблюдения 12 месяцев соответственно, р=0,74). Отмечалось достоверное повышение центральной СЧ
| ОФТАЛЬМОЛОГИЯ
Рисунок 4.
Изменение ЦТС и ЦТХ пациента контрольной группы до и после лечения: А. Карта толщины сетчатки пациента С. контрольной группы до лечения — ЦТС составляет 345 мкм. Б. Карта толщины сетчатки через 12 месяцев от начала лечения — ЦТС составляет 353 мкм. В. ЦТХ того же пациента до и после лечения: снимок вверху до лечения — ЦТХ составляет 263 мкм, снимок внизу через 12 месяцев от начала лечения — ЦТХ составляет 261 мкм
сетчатки с 20,46±4,52 до 22,79±5,53 дБ к 1 месяцу (р<0,01) с сохранением показателей стабильными до 3 месяцев наблюдения (22,45±5,27 дБ, р<0,01). В дальнейшем, отмечалась отрицательная динамика показателей: снижение центральной СЧ до первоначальных значений (20,87±4,69 дБ) к окончанию срока наблюдения (р=0,30). Изменения анатомических показателей также имели место на ранних сроках наблюдения: отмечалось статистически значимое снижение ЦТС к 3 месяцу наблюдения (387,55±122,96 и 363,25±118,25 мкм до лечения и на сроке наблюдения 3 месяца соответственно, р<0,01) с последующим возвращением к исходным данным (385,30±113,95 мкм, р=0,72) к 12 месяцу наблюдения. Аналогичные изменения наблюдались и в отношении ЦТХ: снижение на 1 и 3 месяце наблюдения с последующим повышением до первоначальных показателей (383,35±94,87 мкм и 388,70±89,39 мкм на сроках наблюдения 0 и 12 месяцев соответственно, р=0,26). Вероятно, что улучшение анатомо-функци-ональных результатов имело место только на фоне действия так называемой «загрузочной дозы» — 3 интравитреальных инъекций Ранибизумаба с интервалом в 1 месяц, в дальнейшем показатели возвращались к первоначальным.
Стоит отметить, что в ряде случаев у пациентов основной и контрольных групп к 3 месяцу наблюдения отмечались рецидивы заболевания, проявляющиеся снижением центральной СЧ сетчатки, увеличением ЦТС и ЦТХ и потребовавшие повторных курсов лечения.
При сравнении показателей между основной и контрольной группами статистически значимые отличия имели место на 6 и 12 месяцах наблюдения: у пациентов основной группы центральная СЧ сетчатки была более высокой, а ЦТС и ЦТХ — более низкими, чем соответствующие показатели в группе контроля. Следовательно, включение ФДТ с Фс на основе хлорина е6 позволяет добиться улучшения анатомо-функциональных показателей у пациентов с ПХВ к 6 месяцу наблюдения и сохранить эффект стабильным до 12 месяцев наблюдения.
Снижение ЦТХ, совпадающее с улучшением центральной СЧ сетчатки и снижением ЦТС в группе комбинированной терапии, по всей вероятности, свидетельствует о патогенетической обоснованности ФДТ в лечении ПХВ. ФДТ, воздействуя на измененные сосуды хориоидеи, лежащие в основе патологического процесса (ветвящаяся сосудистая сеть, на окончаниях которой и появляются полипы), приво-
дит к уменьшению активности данных сосудов (полного закрытия ВСС ни у одного пациента получено не было, что подтверждено данными ОКТ-А). Ингибиторы ангиогенеза, в свою очередь, усиливают резорбцию уже скопившейся СРЖ. Таким образом, комбинированная терапия позволяет достичь лучших анатомо-функциональных результатов по сравнению с монотерапией Ранибизумабом у пациентов с ПХВ на сроках наблюдения 6 и 12 месяцев.
Заключение
Статистически значимое повышение центральной СЧ сетчатки, ЦТС и ЦТХ в группе комбинированной терапии на сроках наблюдения 6 и 12 месяцев по сравнению с группой монотерапии Ранибизумабом обусловлено резорбцией СРЖ в результате закрытия полипов. Включение ФДТ с ФС на основе хлорина е6 в алгоритм лечения ПХВ позволяет добиться улучшения анатомо-функциональных показателей и снизить частоту рецидивов заболевания у пациентов с ПХВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Takahashi K., Ishibashi T., Ogur Y., Yuzawa M. Classification and diagnostic criteria of age-related macular degeneration // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2008. - №112 (12). - P. 1076-1084.
2. Akaza E., Yuzawa M., Matsumoto Y. Role of photodynamic therapy in polypoidal choroidal vasculopathy // Jpn. J. Ophthalmol. — 2007. — №51. — P. 270-277.
3. Cho H.J., Kim J.W., Lee D.W., Cho S.W. et al. Intravitreal bevacizumab and ranibizumab injections for patients with polypoidal choroidal vasculopathy // Eye (Lond). — 2012. — №26. — P. 426-433.
4. Saito M., Iida T., Kano M., Itaqaki K. Five-year results of photodynamic therapy with and without supplementary antivascular endothelial growth factor treatment for polypoidal choroidal vasculopathy // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 2014. — №252. — P. 227235.
5. Koh A., Lee W.K., Chen L.J., Chen S.J. et al. Everest study: Efficacy and safety of verteporfin photodynamic therapy in combination with ranibizumab or alone versus ranibizumab monotherapy in patients with symptomatic macular polypoidal choroidal vasculopathy // Retina. — 2012. — №32. — P. 1453-1464.
6. Koh A., Lai T.Y.Y, Takahashi K., Wong T.Y. et al. Efficacy and Safety of Ranibizumab With or Without Verteporfin Photodynamic Therapy for Polypoidal Choroidal Vasculopathy A Randomized Clinical Trial // JAMA Ophthalmol. — 2017. — №135 (11). — P. 1206-1213.
7. Володин П.Л. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. ... докт. мед наук. — Обнинск, 2008. — 35 с.
8. Соломин В.А. Современные неинвазивные методы диагностики и комбинированное лечение пациентов с субмакулярной неова-скулярной мембраной: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Москва, 2014. — 23 с.
9. Далидович А.А., Марченко Л.Н., Федулов А.С. и др. Фотодинамическая терапия Фотолоном миопической макулопатии. — Минск: Парадокс, 2012. — 224 с.
