Клинико-экономическое исследование даратумумаба в составе комбинированной терапии у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших лечение Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.062-075

Клинико-экономическое исследование даратумумаба в составе комбинированной терапии у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших лечение

Н.А. Авксентьев12, Е.В. Деркач34, А.С. Макаров5

1 Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов РФ, Москва, Россия

2 Институт социального анализа и прогнозирования Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия

3 Институт прикладных экономических исследований Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия

4 Национальный центр по оценке технологий в здравоохранении, Москва, Россия

5 Ассоциация клинических фармакологов, Волгоград, Россия

Применение «новых агентов» для лечения рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы (р/р ММ) в составе леналидомид-содержащих схем: даратумумаба (DRd), карфилзомиба (KRd), иксазомиба (IRd) или элотузумаба (ERd) позволяет улучшить исходы лечения у пациентов по сравнению со стандартной терапией леналидомидом и дексаметазоном (Rd). Доступность леналидомида преимущественно обеспечивается за счет средств программы высокозатратных нозологий. Финансирование «новых агентов» для больных р/р ММ осуществляется за счет средств региональных систем здравоохранения.

Цель исследования. Проведение клинико-экономического исследования применения «новых агентов» в составе леналидомид-содержащих схем с позиции региональных систем здравоохранения РФ.

Материал и методы. На основе данных рандомизированных клинических исследований применения «новых агентов», а также собственного непрямого сравнения рассматриваемых альтернатив была предложена марковская модель прогрессирования р/р ММ, на основе которой было рассчитано среднее количество прожитых лет жизни без прогрессирования, а также прямые медицинские расходы региональных систем здравоохранения на ведение 1 пациента за период 5 лет при применении схем DRd, KRd, IRd, ERd и Rd. На основании полученных данных был проведен анализ «затраты-эффективность», в ходе которого была оценена стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при использовании «новых агентов» по сравнению с комбинацией Rd, а также рассчитан аналогичный показатель для случая применения схемы DRd по сравнению с терапией с использованием каждого из других «новых агентов».

Результаты. По сравнению со схемой Rd стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при применении схемы DRd составила 10 402 613 руб., что на 11,5-62,2% ниже, чем при применении других «новых агентов» по сравнению с Rd. Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при применении схемы DRd по сравнению со схемой IRd оказалась на 72,4% ниже, чем аналогичный показатель, 62 рассчитанный для случая применения IRd по сравнению с Rd, а при применении DRd по сравнению с KRd - на 22,4% ниже, чем в случае при_ менения KRd по сравнению с Rd. Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при применении схемы DRd по сравнению со

схемой ERd не определена, так как схема DRd одновременно дешевле и эффективнее схемы ERd.

Выводы. Терапия р/р ММ схемой DRd более затратно-эффективна по сравнению со схемами IRd и KRd, а также дешевле и более эффективна по сравнению со схемой ERd.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: множественная миелома, даратумумаб, карфилзомиб, иксазомиб, элотузумаб, леналидомид, дексаметазон, фармакоэко-номический анализ, анализ «затраты-эффективность».

Для цитирования: Авксентьев Н.А., Деркач Е.В., Макаров А.С. Клинико-экономическое исследование даратумумаба в составе комбинированной терапии у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших лечение. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2019;(4):62-75. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.062-075

Clinical and Economic Study of Daratumumab in Combination Therapy for Previously Treated Patients with Multiple Myeloma

N.A. Avxentyev12, E.V. Derkach34, A.S. Makarov5

1 Financial Research Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation, Moscow, Russia

2 Institute for Social Analysis and Prognostication of Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia

3 Institute for Applied Economic Research of Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia

4 National Centre for Health Technologies Assessment, Moscow, Russia

5 Association of Clinical Pharmacologists, Volgograd, Russia

Application of "novel agents" for treatment of relapsing and/or refractory multiple myeloma (r/r MM) in lenalidomide-based schemes: daratumumab (DRd), carfilzomib (KRd), ixazomib (IRd) or elutuzumab (ERd) can improve treatment outcomes for patients compared with standard therapy with lenalidomide and dexamethasone (Rd). Access to lenalidomide is generally provided for Russian citizens in the framework of the federal high-cost nosologies program. But expenses for "novel agents" for patients with r/r MM are covered by local regional healthcare systems.

The aim of this work was to conduct a clinical and economical study of "novel agents" in lenalidomide-based schemes from the perspective of regional healthcare systems of Russian Federation.

Material and Methods. Based on data from randomized clinical trials of "novel agents" and our own indirect comparison of considered alternatives we proposed a Markov model for progression of r/r MM. In the model, we compared DRd, KRd, IRd, ERd and Rd schemes by calculating average number of life years without progression and direct medical costs from the perspective of regional healthcare systems per 1 patient over 5-year period. Based on the obtained data we conducted cost-effectiveness analysis and estimated cost of an incremental year of life without progression when using "novel agents" vs Rd combination, as well as for DRd scheme vs each of the other "novel agents".

Results. Cost of an incremental year of life without progression for DRd scheme vs Rd scheme was 10,402,613 rub., which is 11.5-62.2% lower than for other "novel agents" vs Rd. Cost of an incremental life year without progression for DRd scheme vs IRd scheme was 72.4% lower than for IRd vs Rd. The same ratio for DRd vs KRd was 22.4% lower than for KRd vs Rd. Cost of an incremental life year without progression for DRd scheme vs ERd scheme was not identified because DRd scheme was both less costly and more effective than ERd.

Conclusions. Treatment of r/r MM with DRd scheme is more cost-effective compared with IRd and KRd schemes, and less costly and more effective than ERd scheme.

KEYWORDS: multiple myeloma, daratumumab, carfilzomib, ixazomib, elotuzumab, lenalidomide, dexamethasone, pharmacoeconomic analysis, cost-effectiveness analysis.

For citations: Avxentyev NA, Derkach EV, Makarov AS. Clinical and economic study of daratumumab in combination therapy for previously treated patients with multiple myeloma. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2019;(4):62-75. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.062-075

ВВЕДЕНИЕ

Множественная миелома (ММ) является В-клеточ-ной злокачественной опухолью. Плазматические клетки, которые продуцируют моноклональный иммуноглобулин, являются морфологическим субстратом данного злокачественного новообразования. Стандартным вариантом терапии ММ первой линии является применение бортезомиб-содержащих режимов, однако рецидивы при ММ неизбежно наступают у большинства пациентов [1]. В случае, если у пациента ранее не развилась рефрактерность к леналидомиду, в качестве одной из возможных опций может быть рекомендована терапия с включением в схему лечения леналидомида в сочетании с дексаметазоном [1]. Доступность леналидомида обеспечивается за счет средств федеральной программы лекарственного обеспечения дорогостоящими лекарственными препаратами (Двенадцать высокозатратных нозологий)1, в результате чего данная схема лечения пациентов является наиболее распространенным вариантом терапии рефрактерной или рецидивирующей ММ в нашей стране.

Вместе с тем на сегодняшний день в России доступны новые лекарственные препараты, так называемые «новые агенты», для лечения рефрактерной или рецидивирующей ММ: даратумумаб, карфилзомиб, иксазо-миб и элотузумаб, добавление которых к стандартной комбинации леналидомида и дексаметазона позволяет статистически значимо улучшить эффективность лечения с точки зрения выживаемости без прогрессиро-вания [2, 3, 4, 5, 6]. Финансирование «новых агентов» для лечения рефрактерной или рецидивирующей ММ в настоящее время осуществляется за счет средств региональных систем здравоохранения.

1 Распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 г. № 2406-р. URL: http://static.govemment.ru/media/files/K1fPEUszF2gmvwTkw74i POASarj7KggI.pdf

Цель настоящей работы - проведение клинико-эко-номического исследования применения «новых агентов» в составе леналидомид-содержащих схем с позиции региональных систем здравоохранения РФ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Математическая модель исследования

Для проведения исследования была разработана неоднородная Марковская модель динамики прогрессиро- 63

вания рецидивирующей и/или рефрактерной ММ при -

использовании следующих альтернативных вариантов:

1. DRd: даратумумаб (16 мг/кг, с 1 по 8 неделю - раз в неделю, с 9 по 24 неделю - раз в 2 недели, с 25 недели - раз в 4 недели) + леналидомид (25 мг в 1-21 день, цикл 28 дней) + дексаметазон (40 мг в неделю)2;

2. КК((: (20 мг/м2 первые 2 дня, далее 27 мг/м2 на протяжении 2-х последовательных дней каждую неделю в течение 3-х недель с перерывом 12 дней до 12 цикла включительно, начиная с 13 цикла 27 мг/м2 на протяжении 2-х последовательных дней в 1 и 3 неделю цикла, но не более 18-28-дневных циклов) + леналидомид (25 мг в 1-21 день, цикл 28 дней) + дексаметазон (40 мг в неделю)3;

3. ГО(: иксазомиб (4 мг в 1, 8, 15 дни 28-дневного цикла) + леналидомид (25 мг в 1-21 день, цикл 28 дней) + дексаметазон (40 мг в неделю)4;

4. ERd: элотузумаб (10 мг/кг в дни 1, 8, 15, 22 первые 2 цикла (цикл - 28 дней), далее в 1 и 15 дни 28-днев-

2 Инструкция по медицинскому применению препарата Дарзалекс (даратумумаб). https://gris.шsminzdrav.m/GrisJVlew_v2.aspx?шuting Gшd=5c3eaaaa-6781-455a-955e-e56e9fe©eb1&t=

3 Инструкция по медицинскому применению препарата Кипро-лис (карфилзомиб). https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? шutingGшd=4d76a9a6-838c-4761-b387-1b50d7103cd7&t=

4 Инструкция по медицинскому применению препарата Нинларо (иксазомиб). https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid= 46358792-d608-4277-816c-c42948dfb067&t=.

ного цикла) + леналидомид (25 мг в 1-21 день, цикл 28 дней) + дексаметазон (28 мг в неделю приема эло-тузумаба, 40 мг в неделю без приема элотузумаба)5;

5. Rd или SOC: леналидомид (25 мг в 1-21 день, цикл 28 дней) [11] + дексаметазон (40 мг в неделю)6.

Математическая модель (рис. 1) предусматривает следующие последовательные взаимоисключающие состояния, в которых могут находиться пациенты:

1. Стабильное состояние;

2. Прогрессия или смерть.

Прогрессия или смерть Progression or deat

пределения соответственно7. Для моделирования выживаемости без прогрессирования при использовании других рассматриваемых вариантов выживаемость без прогрессирования при применении схемы DRd корректировалась на разницу в эффективности данной схемы по сравнению со схемами КЯЛ, ШЛ и ERd:

PFS = (PFS )

XRd V DRd'

где PFSXRd - выживаемость без прогрессирования при применении схемы с включением «нового агента» X (карфилзомиб, иксазомиб, элотузумаб), PFSDRd - выживаемость без прогрессирования при применении схемы DRd, HRDRdsXrd- отношение угроз прогрессирования или смерти при применении схемы DRd по сравнению со схемой со включением нового агента X, рассчитанное в ходе собственного непрямого сравнения данных альтернатив (см. далее).

На основании построенной математической модели были рассчитаны показатели клинической эффективности лечения для каждого из рассматриваемых вариантов терапии: число прожитых лет жизни без прогрессирования (англ. Progression free life years gained - PF LYG) за пятилетний период моделирования.

Рисунок 1

Figure 1

64

Марковская модель прогрессирования рецидивирующей и/или рефрактерной ММ.

Markov model of progression of relapsing and/or refractory multiple myeloma.

Для целей фармакоэкономического анализа период моделирования составляет 5 лет (60 месяцев), а шаг моделирования - 1 неделю.

В нулевом цикле модели все пациенты находятся в состоянии «Стабильная фаза». По прошествии одного периода моделирования пациенты могут либо остаться в данном состоянии, либо переместиться в состояние «Прогрессия или смерть». Вероятность прогрессии или смерти пациента определялась по формуле:

p/d

= 1 -

PFS

PFS

где PFS, t - оценка выживаемости без прогрессирования в период t при использовании варианта лечения i.

Оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) для вариантов терапии DRd, а также Rd была получена путем аппроксимации ВБП в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) POLLUX [3] с использованием экспоненциального и обобщенного гамма рас-

5 Инструкция по медицинскому применению препарата Эмплисити (элотузумаб). https://gris.rosminzdrav.m/Gris_View_v2.aspx?routmgG uid=b2c012db-8983-495c-b2a4-9e899fa37be6&t=.

6 Инструкция по медицинскому применению препарата Лена-

лидомид (леналидомид). https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=156bfa48-c2c3-4e74-ad7a-9e82e93366d1&t=.

Непрямое сравнение эффективности и безопасности рассматриваемых вариантов терапии рецидивирующей и/или рефрактерной ММ

В ходе систематического поиска научных публикаций по оценке эффективности и безопасности применения рассматриваемых вариантов сравнения были найдены опубликованные результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) применения схем DRd [3, 2], КШ [4], Ш [5] и ERd [6] для лечения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, причем в каждом из указанных исследований применение схемы с включением соответствующего «нового агента» сравнивалось со схемой Rd. Основные результаты оценки эффективности рассматриваемых «новых агентов» по сравнению со схемой Rd по критерию выживаемость без прогрессирования представлены на рис. 2, из которого видно, что медиана времени до прогрессирования заболевания при использовании схемы DRd - 44,5 мес. существенно выше, чем при использовании любого из других «новых агентов»: 16,6 мес. для карфилзомиба, 20,6 мес. для иксазомиба, 19,4 мес, - для элотузумаба.

Вместе с тем «наивное» сравнение результатов разных клинических исследований для целей проведения фармакоэкономического анализа не является корректным в связи с возможным наличием различий в характеристиках пациентов, принимавших участие в рассматриваемых исследованиях, которые могут привести к смещению оценки сравнительной эффективности изучаемых альтернатив.

7 В качестве критериев для выбора распределений использовался информационный критерий Акаике (А1С), а также визуальный анализ исходных графиков Каплан-Мейера и полученных аппроксимаций.

DRd vs Xrd

i, t

DRd vs Rd

IRd vs Rd

100% 75% 50% 25% 0%

100% 75% 50% 25% 0%

0

20

Медиана ВБП:

44,5 мес. DRd

Rd

Месяцев

40

KRd vs Rd

60

0

20

Месяцев

40

80

100% 75% 50% 25% 0%

I

100% 75% 50% 25% 0%

IRd

20,6 мес. 14,7 мес. sll Rd

I I

_I_I_

0

20

Месяцев

40

ERd vs Rd

60

80

0

20

Месяцев

40

60

80

60

80

DRd vs Rd

100% 75% 50% 25% 0%

100% 75% 50% 25% 0%

PFS Median

— — —

17,5 months

44,5 months DRd I

Rd

20

Months

40

KRd vs Rd

60

80

0

20

Months

40

100% 75% 50% 25% 0%

100% 75% 50% 25% 0%

IRd vs Rd

20,6 months

Rd

Months ) 20 40 ч ERd vs Rd 60 80

ЛЛ9,4 months

14,9 monthsER^

1 1 -С4— 1 1 Rd II. . -\—

65

60

80

0

20

Months

40

60

80

0

Рисунок 2 Figure 2

Выживаемость без прогрессирования

(данные исследований POLLUX [3], TOURMALINE-MM [5], ASPIRE [4], ELOQUENT-2 [6]). Progression-free survival

(data from following trials: POLLUX [3], TOURMALINE-MM [5], ASPIRE [4], ELOQUENT-2 [6]).

Следует отметить, что в ходе систематического поиска были найдены опубликованные результаты сетевого мета-анализа [7], в котором было проведено непрямое сравнение эффективности применения рассматриваемых альтернатив для лечения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ с использованием схемы Rd в качестве общего компаратора. Однако результаты данного непрямого сравнения устарели в связи с публикацией обновленных клинических данных по даратумумабу [3]. В результате было принято решение провести собственное непрямое сравнение эффективности и безопасности рассматриваемых альтернатив.

Рассмотренные в ходе собственного непрямого сравнения конечные точки эффективности и безопасности, а также основные результаты непрямого сравнения представлены в табл. 1. Включение даратумумаба в комбинацию леналидомида и дексаметазона статистически значимо эффективнее включения в ту же комбинацию карфилзомиба, иксазомиба или элотузумаба по критерию выживаемости без прогрессирования; включения иксазомиба или элотузумаба - по критерию общего ответа, а также безопаснее включения иксазомиба по частоте возникновения тромбоцитопении 3-4-й ст. тяжести. При этом частота развития нейтропении 3-4-й ст. в схеме

Таблица 1 Table 1

Результаты непрямого сравнения The results of the indirect comparison

Критерий / Criterion DRd vs KRd DRd vs IRd DRd vs ERd

Выживаемость без прогрессирования, ОУ (95% ДИ) / Progression-free survival, HR (95% CI) 0,667 (0,501; 0,887) 0,595 (0,430; 0,823) 0,62 (0,462; 0,832)

Общий ответ, ОШ (95% ДИ) / Overall Response, OR (95% CI) 1,213 (0,638; 2,306) 2,852 (1,517; 5,361) 2,125 (1,122; 4,023)

Все НЯ 3-4-й степени тяжести, ОШ (95% ДИ) / All AEs 3-4 grade of severity, OR (95% CI) 1,760 (0,958; 3,233) 1,832 (1,043; 3,219) 1,477 (0,826; 2,64)

Нейтропения 3-4-й ст., ОШ (95% ДИ) / Neutropenia 3-4 grade, OR (95% CI) 1,467 (0,931; 2,310) 1,873 (1,158; 3,031) 2,566 (1,619; 4,069)

Анемия 3-4-й ст., ОШ (95% ДИ) / Anemia 3-4 grade, OR (95% CI) 0,732 (0,420; 1,274) 1,173 (0,627; 2,194) 0,857 (0,486; 1,511)

Тромбоцитопения 3-4-й ст., ОШ (95% ДИ) / Thrombocytopenia 3-4 grade, OR (95% CI) 0,700 (0,382; 1,283) 0,389 (0,205; 0,738) 0,907 (0,499; 1,650)

Примечание: ОУ - отношение угроз, ДИ - доверительный интервал, ОШ - отношение шансов, НЯ 3-4-й ст. - нежелательные явления 3-4-й степени, DRd - даратумумаб + леналидомид + дексаметазон, KRd - карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон, IRd - иксазомиб + леналидомид + + дексаметазон, ERd - элотузумаб + леналидомид + дексаметазон.

Расчеты авторов на основании данных исследований POLLUX [3] [2], TOURMALINE-MM [5], ASPIRE [4], ELOQUENT-2 [6].

Note: HR - hazard ratio, CI - credence interval, OR - odds ratio, AEs - adverse events, DRd - daratumumab + lenalidomide + dexamethasone,

KRd - carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone, IRd - ixazomib + lenalidomide + dexamethasone, ERd - elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone

Author's calculations based on date from POLLUX [3] [2], TOURMALINE-MM [5], ASPIRE [4], ELOQUENT-2 [6] trials.

66

с включением даратумумаба статистически значимо выше по сравнению с схемами со включением иксазомиба и элотузумаба.

Учитываемые затраты

Все затраты, учитываемые в модели, оценивались в расчете на 1 пациента с позиции региональных систем здравоохранения РФ и дисконтировались по ставке 5% годовых. Учитывались следующие виды затрат:

1. Расходы на основную противоопухолевую лекарственную терапию рецидивирующей и/или рефрактерной ММ с использованием препаратов даратумумаб, карфилзомиб, иксазомиб, элотузумаб и дексаметазон8. Режим применения данных препаратов соответствовал инструкциям по медицинскому применению и детально описан ранее. Расходы на лекарственную терапию учитывались в состоянии «Стабильная фаза», таким образом предполагалось, что пациенты получают рассматриваемые варианты противоопухолевого лечения до момента прогрессирования заболевания, за исключением карфилзомиба, который применяется до момента прогрессирования заболевания, но не более 18 циклов [8].

Для расчета потребности количества активного вещества вес пациента был принят равным 75 кг (средний вес тела мужчин и женщин в РФ в возрасте 60-64 лет [8], взвешенный по гендерной структуре

8 Расходы на леналидомид не учитывались в связи с тем, что его предоставление пациентам с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, в основном, осуществляется за счет средств федеральной программы высокозатратных нозологий, а настоящее исследование проводилось с позиции региональных систем здравоохранения РФ.

пациентов в РКИ POLLUX [2], с округлением до целого числа килограмм), а площадь поверхности тела -1,73 м2 [9].

Разделение упаковок лекарственных препаратов, применяемых в виде в/в инфузий, между пациентами не предполагалось, то есть расходы на такие препараты рассчитывались исходя из минимально необходимого целого количества упаковок, даже если потребность в действующем веществе меньше содержащегося в последней упаковке.

Цены лекарственных препаратов, использованные для расчетов, представлены в таблице 2. Цены корректировались на НДС 10% и средневзвешенное по населению регионов РФ предельное значение оптовой надбавки, рассчитанное авторами по данным ФАС России [10] - 11,84%.

2. Расходы на лечение наиболее тяжелых гематологических нежелательных явлений (НЯ) 3-й и 4-й ст., частота возникновения которых статистически различается между сравниваемыми альтернативами (нейтропе-ния и тромбоцитопения). Частота развития указанных НЯ для вариантов DRd и Rd соответствовала данным РКИ POLLUX [3], а для прочих вариантов терапии рецидивирующей и/или рефрактерной ММ - была рассчитана нами самостоятельно путем корректировки частоты для группы DRd на соответствующее отношение шансов (ОШ), которое было получено ранее в ходе собственного непрямого сравнения (табл. 3).

Коррекция НЯ 3-4-й ст. предполагалась в условиях дневного (50% случаев) и круглосуточного (50% случаев) стационара. Стоимость оказания медицинской помощи для коррекции НЯ оценивалась в соответствии с Программой государственных гарантий бесплатного

Таблица 2 Table 2

Цены лекарственных препаратов (без НДС и оптовой надбавки) Drug prices (without VAT and wholesale allowance)

Международное непатентованное наименование/ International nonproprietary name Цена, руб. / Price, rub. Упаковка/ Package Источник/ Data source

Даратумумаб / 16181,00 20 мг/мл, 5 мл - флаконы / 20 mg/ml, 5 ml - vials

Daratumumab 64725,00 20 мг/мл, 20 мл - флаконы / 20 mg/ml, 20 ml - vials Государственный реестр предельных отпускных цен (медиана) / Median price of the international non-proprietary name from the State Register of Marginal Selling Prices

Дексаметазон / Dexamethasone 5,30 0,5 мг № 10 / 0,5 mg № 10

Иксазомиб / Ixazomib 200000,00 капсулы, 4 мг, 1 шт. - блистеры (3) / capsules, 4 mg, 1 p. - blisters (3)

Карфилзомиб / Carfilzomib 64345,00 60 мг / 60 mg

Элотузумаб / Elotuzumab 73353,30 400 мг / 400 mg Протокол заседания комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по формированию перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи от 23.07.199 / Session Protocol of the Commission of the Ministry of Health of the Russian Federation on the formation of drug lists for medical usage and minimal assortment of drugs required for medical care; from 23.07.199

Таблица 3 Table 3

Частоты развития НЯ 3-4-й степени по вариантам терапии, % 3-4 grade AE incidence for different therapies, %

НЯ / AE DRd (Даратумумаб) / (Daratumumab) KRd (Карфилзомиб) / (Carfilzomib) IRd (Иксазомиб) / (Ixazomib) ERd (Элотузумаб) / (Elotuzumab) Rd (SOC)

Нейтропения Neutropenia 55,5 41,6 39,9 45,9 32,7

Тромбоцитопения Thrombocytopenia 14,8 15,7 31,0 19,9 16,1

67

Примечание: DRd - даратумумаб + леналидомид + дексаметазон, KRd - карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон, IRd - иксазомиб + + леналидомид + дексаметазон, ERd - элотузумаб + леналидомид + дексаметазон.

Note: DRd - daratumumab + lenalidomide + dexamethasone, KRd - carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone, IRd - ixazomib + lenalidomide + + dexamethasone, ERd - elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone.

Данные для схем DRd и Rd - по [3], для остальных схем - расчеты авторов.

Data for DRd and Rd schemes - from [3], for other shemes - author's calculations.

оказания гражданам медицинской помощи (ПГГ) на 2019 год10 и Методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обяза-

9 Протокол заседания комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по формированию перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/10/stranitsa-858/ protokol-zasedaniya-komissii.

10 Постановление Правительства РФ от 10 декабря 2018 г. N1506

«О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов».

тельного медицинского страхования на 2019 год11. Предполагалось, что оплата помощи при нейтропении оплачивается в рамках КСГ ds05.001 (КЗ: 0,91) и st05.004 (КЗ: 1,09), а тромбоцитопении - в рамках КСГ ds05.002 (КЗ: 2,41) и st05.003 (КЗ: 4,5) для дневного и круглосуточного стационара соответственно. Базовая ставка госпитализации в дневной стационар была принята равной 11 559,66 руб. (60% от среднего норматива затрат

11 Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации N11-7/10/2-7543 от 21 ноября 2018 года «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования».

по ПГГ), а в круглосуточный стационар - 20 853,43 руб. (65% от среднего норматива затрат по ПГГ). В итоге стоимость лечения 1 случая нейтропении, взвешенная по вероятностям пребывания в круглосуточном и дневном стационаре, составила 16 625 руб., а тромбоцитопе-нии - 60 850 руб.

Указанные расходы были разделены на среднюю длительность терапии с использованием каждого из вариантов сравнения (в неделях) и каждый цикл модели начислялись на пациентов, продолжающих прием лекарственной терапии с использованием соответствующей схемы лечения.

3. Расходы на амбулаторные посещения онколога с целью мониторинга лечения. Частота амбулаторных посещений онколога с целью мониторинга лечения была принята равной 4 посещениям в год (на основании данных клинических рекомендаций [1]). Стоимость амбулаторного посещения в модели соответствует финансовому нормативу затрат, заложенному в ПГГ на 2019 год: 473,8 руб.12 Затраты на амбулаторные посещения учитывались только до момента прогрессирования заболевания или смерти пациента.

Методика проведения фармакоэкономического анализа

С учетом того, что добавление даратумумаба к комбинации леналидомид + дексаметазон статистически значимо улучшает эффективность терапии, по сравнению с добавлением любого другого из рассматриваемых «новых агентов» по критерию выживаемости без 68 прогрессирования, а добавление каждого из «новых

- агентов» статистически значимо более эффективно по

сравнению со схемой леналидомид + дексаметазон по такому же критерию, в качестве дизайна клинико-эко-номического исследования был выбран метод «затраты-эффективность». При этом сравнение рассматриваемых вариантов терапии осуществлялось в двух сценариях (рис. 3):

- Сравнение схемы DRd со схемами КЯЛ, ГОЛ и ERd, каждая из которых далее сравнивалась со схемой Rd;

- Сравнение схем DRd, КЯЛ, ГОЛ и ERd со схемой Rd.

В первом случае проводилась оценка стоимости дополнительной единицы эффективности - года жизни без прогрессирования заболевания при использовании даратумумаба по сравнению с другими «новыми агентами», для которых далее также оценивалась стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования по сравнению со схемой Rd. Результаты, полученные в данном сценарии, прежде всего, релевантны для тех субъектов РФ, которые уже предоставляют карфилзо-миб, иксазомиб или элотузумаб в рамках своей системы здравоохранения, и позволяют сопоставить стоимость дополнительной единицы эффективности при использовании препарата даратумумаб по сравнению с другими «новыми агентами» со стоимостью дополнительной (к стандартной терапии - Rd) единицы эффективности при использовании уже финансируемых лекарственных препаратов.

Во втором сценарии, который наиболее релевантен для субъектов РФ, пока не осуществлявших закупок «новых агентов», проводится оценка стоимости дополнительного года жизни без прогрессирования при включении одного из рассматриваемых из «новых агентов» в стандартную схему леналидомид + дексаметазон. На основании данного результата для будущих закупок возможно выбрать «новый агент», характеризующийся наименьшей стоимостью дополнительной единицы эффективности.

Во всех случаях стоимость дополнительной единицы эффективности оценивалась по формуле:

ICER

Cost, - Cost„

A B

12 Постановление Правительства РФ от 10 декабря 2018 г. N1506 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов».

A vsB PF LYGa - PF LYG '

A R

где ICERa s - стоимость дополнительной единицы эффективности при использовании варианта A по сравнению с вариантом B, Cost - расходы на одного пациента за период моделирования при использовании варианта X, PF LYGX - среднее число лет жизни без прогрессирования за период моделирования при использовании варианта X.

Сценарий 1 Scenario 1

Ixazomib + Rd

Сценарий 2 Scenario 2

Daratumumab + Rd

Ixazomib + Rd

Daratumumab + Rd

Elotuzumab + Rd

Carfilzomib + Rd

Рисунок 3 Figure 3

Схемы сравнения. Compared schemes.

Elotuzumab + Rd

Carfilzomib + Rd

Следует отметить, что стоимость дополнительной единицы эффективности при использовании варианта А по сравнению с вариантом В определена только в том случае, если вариант А одновременно характеризуется большей стоимостью и большей эффективностью. В противном случае расчет стоимости дополнительной единицы эффективности при использовании варианта А по сравнению с вариантом В невозможен и в таких случаях разница в эффективности и в стоимости между вариантами А и В определялась по отдельности.

Анализ чувствительности

В исследовании был проведен однофакторный анализ чувствительности, в ходе которого изучалось изменение основных результатов моделирования - стоимости дополнительного года жизни для всех изучаемых способов сравнения рассматриваемых альтернатив (представленных ранее на рис. 3) при колебании основных предпосылок модели (табл. 4). При этом если стоимость дополнительного года жизни в базовом сценарии была не определена, изменение разницы в эффективности и разницы в затратах в ходе анализа чувствительности оценивалось по отдельности.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты математического моделирования динамики прогрессирования рецидивирующей и/или рефрактерной ММ при использовании вариантов сравнения

Выживаемость без прогрессирования пациентов в модели при использовании рассматриваемых вариантов сравнения представлена на рис. 4. Выживаемость без прогрессирования при использовании комбинации с включением даратумумаба выше, чем в случае использования леналидомид-содержащих комбинаций с использованием каждого из других «новых агентов». Данные «новые агенты», в свою очередь, превосходят по эффективности стандартную схему терапии лена-лидомид + дексаметазон. При этом эффективность комбинаций, содержащих карфилзомиб, иксазомиб или элотузумаб в модели является практически одинаковой.

Общее количество прожитых лет жизни без про-грессирования за период моделирования при использовании рассматриваемых альтернатив представлено на рис. 5. При применении схемы DRd количество лет

Таблица 4 Table 4

Предпосылки модели, изменение которых оценивалось в ходе анализа чувствительности Model's premises, that impact was estimated in the sensitivity analysis

Параметр / Parameter Значение изменяемого параметра / Value of changeable parameter

Базовое значение/ Base value Нижний предел / Lower limit Верхний предел / Higher limit

Цена на даратумумаб ±15% от базового уровня, % / Daratumumab price ±15% from base level, % 100 85 115

Цена на дексаметазон ±15% от базового уровня, % / Dexamethasone price ±15% from base level, % 100 85 115

Цена на иксазомиб +/-15% от базового уровня, % / Ixazomib price ±15% from base level, % 100 85 115

Цена на элотузумаб ±15% от базового уровня, % / Elotuzumab price ±15% from base level, % 100 85 115

Цена на карфилзомиб ±15% от базового уровня, % / Carfilzomib price ±15% from base level, % 100 85 115

Эффективность DRd* / DRd effectiveness* 1,00 0,90 1,10

Эффективность Rd* / Rd effectiveness* 1,00 0,90 1,10

ОУ DRd vs IRd, 0,47 ... 0,82 HR DRd vs IRd, 0,47 ... 0,82 0,60 0,47 0,82

ОУ DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83 HR DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83 0,62 0,47 0,83

ОУ DRd vs KRd, 0,50 ... 0,89 HR DRd vs KRd, 0,50 ... 0,89 0,67 0,50 0,89

69

Примечание: ОУ - отношение угроз, DRd - даратумумаб + леналидомид + дексаметазон, Rd - леналидомид + дексаметазон, KRd - карфилзомиб + + леналидомид + дексаметазон, I Rd - иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, ERd - элотузумаб + леналидомид + дексаметазон.

Note: HR - hazard ratio, DRd - daratumumab + lenalidomide + dexamethasone, KRd - carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone, IRd - ixazomib + + lenalidomide + dexamethasone, ERd - elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone

Для моделирования изменений эффективности схем DRd и Rd оценка выживаемости без прогрессирования в каждый период моделирования возводилась в степень 0,9 (увеличение эффективности на 10%) или 1,1 (снижение эффективности на 10%).

For modeling the changes in effectiveness of DRd and Rd schemes progression-free survival in every period of modeling was raised to power 0,9 (effectiveness increase by 10%) or 1,1 (effectiveness decrease by 10%).

70

Рисунок 4 Figure 4

Выживаемость без прогрессирования в модели. Progression-free survival in the model.

Рисунок 5 Figure 5

Среднее число лет жизни без прогрессирования заболевания за период моделирования, годы. Average number of life-years without progression through the modelled period, years.

жизни без прогрессирования в среднем составляет 3,2 года, что на 0,56-1,09 лет выше, чем в альтернативных сценариях.

Полученные выводы согласуются с заложенными в модель предпосылками - с точки зрения выживаемости без прогрессирования даратумумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном статистически значимо эффективнее остальных рассмотренных вариантов лечения рецидивирующей и/ или рефрактерной ММ.

Оценка прямых медицинских затрат в расчете на одного пациента

Результат расчета прямых медицинских затрат на одного пациента за 5 лет при использовании рассматриваемых терапевтических альтернатив приведен в табл. 5. В случае применения схемы DRd затраты составляют 11376 429,21 млн руб., что выше, чем в остальных вариантах терапии, за исключением схемы ERd.

Вместе с тем при использовании схемы с даратумума-бом расходы на лечение гематологических НЯ 3-4-й ст., частота возникновения которых статистически значимо

различается между рассматриваемыми вариантами сравнения, оказались наименьшими. Это объясняется тем, что даратумумаб статистически значимо безопаснее других «новых агентов» с точки зрения частоты возникновения одного из наиболее дорогостоящих НЯ -тромбоцитопении.

Схема с использованием даратумумаба также характеризуется наибольшими расходами на мониторинг пациентов в связи с тем, что выживаемость без прогресси-рования в данной схеме выше по сравнению с другими альтернативами.

Во всех вариантах лечения, включающих «новый агент», в структуре затрат доминируют затраты на противоопухолевую лекарственную терапию. При использовании схемы Rd доля расходов на противоопухолевую терапию существенно ниже, так как расходы на ленали-домид в модели не учитывались в связи с иным источником финансирования.

Результаты анализа «затраты-эффективность»

На основании данных об эффективности (рис. 5) и стоимости (табл. 5) рассматриваемых вариантов сравнения возможно рассчитать стоимость дополнительного

года жизни без прогрессирования при попарном сравнении альтернатив по предложенной ранее методике.

Результаты анализа «затраты-эффективность» в сценарии 1 представлены в табл. 6. Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при использовании схемы, содержащей даратумумаб по сравнению со схемой, содержащей карфилзомиб, составляет 9,13 млн руб., что на 22,4% меньше, чем стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при добавлении карфилзомиба к стандартной комбинации леналидомида и дексаметазона - 11,8 млн руб.

Стоимость дополнительного года жизни при использовании даратумумаба вместо иксазомиба составила 5,57 млн руб., что на 72,4% меньше по сравнению со стоимостью дополнительного года жизни без прогресси-рования при добавлении иксазомиба к стандартной комбинации леналидомида и дексаметазона - 20,19 млн руб.

Наконец, применение даратумумаба оказалось одновременно более эффективным и менее затратным вариантом лечения по сравнению со случаем применения элотузумаба, а стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при добавлении последнего к схеме Rd составила 27,56 млн руб.

Таблица 5 Table 5

Дисконтированные прямые медицинские затраты в расчете на 1 пациента, руб. Discounted direct medical cost per 1 patient, rub.

Категория расходов / Category of expenses DRd KRd IRd ERd Rd

Основная лекарственная терапия/ Main drug therapy 11 356 731,22 6 208 447,14 7 280 376,26 11 625 211,94 5264,30

Амбулаторные посещения / Outpatient visits 5475,84 4556,39 4279,93 4380,07 3665,62

НЯ / AE 14 222,16 34 447,73 27 045,41 14 703,07 21 817,49

ИТОГО / TOTAL 11 376 429,21 6 247 451,26 7 311 701,61 11 644 295,08 30 747,41

71

Примечание: НЯ - нежелательные явления, DRd - даратумумаб + леналидомид + дексаметазон, Rd - леналидомид + дексаметазон, KRd -карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон, IRd - иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, ERd - элотузумаб + леналидомид + дексаметазон. Note: AE - Adverse Events, DRd - daratumumab + lenalidomide + dexamethasone, KRd - carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone, IRd - ixazomib + lenalidomide + dexamethasone, ERd - elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone.

Таблица 6 Table 6

Результаты анализа «затраты-эффективность» в сценарии 1 Results of cost-effectiveness analysis for scenario 1

Показатель / Indicator DRd vs KRd DRd vs IRd DRd vs ERd

Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при использовании схемы DRd по сравнению с другими «новыми агентами», руб./год / Cost of an incremental life year without progression for DRd scheme vs other "novel agents", rub./year 9 127 232 5 568 036 Не определен (DRd дешевле и эффективнее) / Not identified (DRd less costly and more effective)

KRd vs Rd IRD vs Rd ERd vs Rd

Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при использовании соответствующего «нового агента» по сравнению со схемой Rd, руб./год / Cost of an incremental life year without progression with a "novel agent" scheme vs Rd scheme, rub./year 11 758 146 20 188 650 27 555 000

Примечание: DRd - даратумумаб + леналидомид + дексаметазон, Rd - леналидомид + дексаметазон, KRd - карфилзомиб + леналидомид + + дексаметазон, IRd - иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, ERd - элотузумаб + леналидомид + дексаметазон. Note: DRd - daratumumab + lenalidomide + dexamethasone, KRd - carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone, IRd - ixazomib + lenalidomide + + dexamethasone, ERd - elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone.

Таблица 7 Table 7

Результаты анализа «затраты-эффективность» в сценарии 2 Results of cost-effectiveness analysis for scenario 2

Показатель / Indicator DRd vs Rd KRd vs Rd Ird vs Rd ERd vs Rd

Стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при использовании соответствующего «нового агента» по сравнению со схемой Rd, руб./год / Cost of an incremental life year without progression for a "novel agent" scheme vs Rd scheme, rub./year 10 402 613 11 758 146 20 188 650 27 555 000

Примечание: DRd - даратумумаб + леналидомид + дексаметазон, Rd - леналидомид + дексаметазон, KRd - карфилзомиб + леналидомид + + дексаметазон, I Rd - иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, ERd - элотузумаб + леналидомид + дексаметазон.

Note: DRd - daratumumab + lenalidomide + dexamethasone, Rd - lenalidomide + dexamethasone, KRd - carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone, IRd - ixazomib + lenalidomide + dexamethasone, ERd - elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone

Таким образом, если в субъекте РФ уже закупаются карфилзомиб или иксазомиб, то стоимость дополнительного, по сравнению с данными лекарственными препаратами, года жизни без прогрессирования при использовании даратумумаба будет ниже, чем стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования при использовании данных препаратов, по сравнению со схемой Rd, то есть ниже «цены», которую платит субъект РФ за дополнительную единицу эффективности при лечении рецидивирующей и/или рефрактерной ММ сегодня.

Если в субъекте РФ закупается элотузумаб, то применение вместо него препарата даратумумаб не только позволит повысить эффективность лечения, но и снизить бюджетные расходы.

Результаты анализа «затраты-эффективность» в 72 сценарии 2 приведены в таблице 7, из которой видно,

- что стоимость дополнительного года жизни без про-

грессирования при добавлении даратумумаба к схеме леналидомид + дексаметазон: 10,40 млн руб., ниже, чем при добавлении любого из других «новых агентов»: карфилзомиба (11,8 млн руб.), иксазомиба (20,19 млн руб.) или элотузумаба (27,56 млн руб.).

Таким образом, если в субъекте РФ в настоящее время «новые агенты» не закупаются, то стоимость дополнительного года жизни по сравнению со стандартной практикой лечения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ: схемой леналидомид + дексаметазон, будет наименьшей в случае добавления в данную схему да-ратумумаба.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты являются в средней степени устойчивыми к колебаниям ключевых предпосылок модели (рис. 6). В сценарии 1 устойчивым является вывод относительно затратной эффективности применения схемы DRd по сравнению со схемой ГОЛ, а также о более высокой эффективности применения даратамумаба по сравнению с элотузумабом. Выводы относительно затратной эффективности даратамумаба по сравнению с карфмлзомибом, а также относительно снижения расходов при применении даратамумаба по сравнению с элотузумабом в значительной степени зависят от предпосылок модели.

В сценарии 2 устойчивыми можно признать выводы относительно затрато-эффективности применения схемы DRd по сравнению со схемами IRd и ERd, в то время как по сравнению с KRd затратная эффективность дара-тумумаба в существенной степени зависит от колебаний цен на лекарственные препараты и параметров, отражающих эффективность терапии.

При интерпретации результатов настоящего исследования необходимо учитывать ограничения предложенного нами подхода. Во-первых, сравнительная эффективность рассматриваемых вариантов терапии рецидивирующей и/или рефрактерной ММ моделировалась на основе результатов собственного непрямого сравнения. Результаты, полученные в ходе непрямого сравнения, характеризуются средней степенью убедительностью доказательств в связи с их возможным систематическим смещением (англ. bias) из-за воздействия внешних факторов, например, различий в исходных характеристиках пациентов, в подходах к ведению больных и другими, между клиническими исследованиями.

ВЫВОДЫ

1. Согласно результатам проведенного непрямого сравнения, применение леналидомид-содержащей схемы с включением даратумумаба для лечения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ статистически значимо более эффективнее схем с включением кар-филзомиба, иксазомиба или элотузумаба по критерию выживаемости без прогрессирования, а также схем с включением иксазомиба или элотузумаба - по критерию достижения общего ответа.

2. Среднее число лет жизни без прогрессирова-ния при 5-летнем горизонте моделирования составило 3,20 года в варианте терапии с использованием дарату-мумаба, 2,64 года - с использованием карфилзомиба, 2,47 лет - с использованием иксазомиба, 2,53 года -с использованием элотузумаба и 2,11 года - в варианте терапии леналидомид + дексаметазон.

3. Терапия рецидивирующей и/или рефрактерной ММ схемой с использованием даратумумаба более затрато-эффективна по сравнению с терапией с использованием карфилзомиба или иксазомиба, а также

■а

И

£

2 ■О

а =

я з

я -э

Я гА

Я

® £ а >

я -а

^

о

ё « & 5

£ _

я Я

»О

а

06 ы

и

я я

»о &

И

ы

и

эг

У *

и М К о

К М

Й и

-

и £

бя^. км

сл о" тз" Р4

ТЗ -о

> >

ТЗ тз

т т

а а

>> т

о я

тз

Я

.г

&13

о ы

о

а

^

р —

^ и

о >

ш и

о —

2 и

я ■ ^

10 ¡3

-Н -н

ю -н

я ~ г нэ

° я

м с

14 о

к N

ЦЙ=

^ а а о Й Ь

я 42

Й и К о

Я РЦ

ш

о —

а. и

^ >

о .2

£ . 2 ш « О Я

-н т

Н -5

2 Й

5 и Ч тз Й £ я 42

й и К о

6 'С

Я РЦ

У о

и ^

К о

¡5 -В

I ^

К -6

К и

О рб

я

2 ■О Л

я ■а 06 О

я 3 я еб

я Э я т

О ю

а > я -а 3 рй « о

ё а

Я М

т

»о ^ Я « Я М

3 У

^ РЙ

и М

а о

кяа У8. яа

-

и £

СО СО

о" о"

о о »п »п

ТЗ -тз

> >

тз тз

Р4 &

а а

>> т

о я

о а

~ :н

й 2

г Е

^ 3

Й 1Я

Й Й

Ч тз

й ¡г

Я Рц

о а

ю

ю -н

я ^

Я Н2

Н о

к «

Е2 .13

5 'а

И и

О р£

О ы

к

Й Й

а о

й ^

¡в 42

й и

К о

» '!= Я Р^

■э И я

я ■о л я -э

ЕЗ

(Я я

Я IX

а > Я * и ^

ш ГЧ

Я М

ю

»о ^ я №

3 У

эг

и М

<Ц (и

£

я Я

»о а 06 и

с^

сз сз

г- г-

сз сз

ТЗ ТЗ

р^ р^

> >

ТЗ ТЗ

р^ р^

а а

>> ЗЙ

о X

сл : о"

а

о

о —

а и

^ >

И м

и

и

И и О р£

я 5

£1 о ы

о ^ К

о Е "" о

Й

к

8.0

Ярц

-н и

Е Й

^ О

Я й 2

я й

й и К о

Я Рц

■э

Й

я

я ■о а Я -э И

£5

«

я м

о г а >

я -а %%

Я М

т

ш СЪ »о ^

Я «

§ М

3 и

и М

а о

-

и £

о -

я я

»о

а

Р? ы

и

ТЗ тз Р4 Р^

(Я -О

> >

ТЗ тз

Р^ Р^

а а

>> р^

о я

^ з

^^^

Й Й Ч тз й ^ ¡я 42

й и К о » '!3 Я Рц

о а

¡2 -о » п й о

о

н я

О

К

я 42

й и К о »'С Я Рц

а тз

л

^ а

и я Н и

£ я

О Ы

&

М О

эг

Й о

О &

ш о.

ш ее

(О

о

я

>

и

о.

-О- ^

§

с?

3 =

!5 ' О

<0 >

я с

я >

сс ш

о

(О

а> ^

я го

I

5 ш 5 «

73

Разница в расходах DRd против ERd Difference in expenses DRd vs ERd

-2 500 000 -1 500 000 -500 000 500 000 1 500 000

Цена на элотузумаб ±15% от ... Price for elotuzumab ±15% ...

Цена на даратумумаб ±15% ... Price for daratumumab ± 15% ...

ОУ DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83 HR DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83

Эффективность DRd, 0,9 ... 1,1 Effectiveness DRd, 0,9 ... 1,1

Снижение ICER Reduction ICER

Увеличение ICER Increase ICER

ICER, руб. на год жизни без прогрессирования, ERd против Rd ICER PF LYG ERd vs Rd

20 0 00 000

40 000 000

ОУ DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83 HR DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83

Эффективность Rd, 0,9 ... 1,1 Effectiveness Rd, 0,9 ... 1,1

Цена на элотузумаб ± 15% от базового уровня Price for elotuzumab ± 15% of basic level

Цена на дексаметазон ± 15% от базового уровня Price for dexamethasone ± 15% of basic level

Снижение ICER Reduction ICER

Увеличение ICER Increase ICER

Разница в эффективности DRd против ERd Difference in efficiency DRd vs ERd

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

ОУ DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83 HR DRd vs ERd, 0,47 ... 0,83

Эффективность DRd, 0,9 ... 1,1 Effectiveness DRd. 0.9 ... 1.1

Снижение ICER Reduction ICER

Увеличение ICER Increase ICER

ICER, руб. на год жизни без прогрессирования, DRd против Rd ICER PF LYG DRd vs Rd

8 000 000 10000 000 12000 000 // 25 000 000

Цена на даратумумаб ± 15% от базового уровня Price for daratumumab ± 15% of basic level

Эффективность Rd, 0,9 ... 1,1 Effectiveness Rd, 0,9 ... 1,1

Эффективность DRd, 0,9 ... 1,1 Effectiveness DRd, 0,9 ... 1,1 Цена на дексаметазон ±15% от базового уровня Price for dexamethasone ± 15% of basic level

Снижение ICER ■ Увеличение ICER

Reduction ICER Increase ICER

10

w 00

Рисунок 6 Figure 6

Результаты анализа чувствительности (продолжение). Results of sensitivity analysis (continued).

ю о

CO

одновременно дешевле и более эффективна по сравнению с терапией с использованием элотузумаба.

4. Стоимость дополнительного года жизни без про-грессирования при добавлении даратумумаба к схеме леналидомид + дексаметазон меньше, чем при добавлении других «новых агентов»: карфилзомиба, иксазоми-ба или элотузумаба.

Дополнительная информация

Конфликт интересов: исследование было проведено при финансовой поддержке ООО «Джонсон & Джонсон». Статья поступила: 22.10.2019 г. Принято к публикации: 18.11.2019 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации. Множественная миелома. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/122.

2. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, San-Miguel J, Bahlis NJ, Usmani SZ, et al.; POLLUX Investigators. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14):1319-1331. DOI: 10.1056/NEJMoa1607751

3. Bahlis N, Dimopoulos MA, White D, Benboubker L, Cook G, Lieba M, et al. Three-year follow up of the phase 3 pollux study of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone (D-Rd) versus lenalidomide and dexamethasone (rd) alone in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood. 2018;132(Supplement 1):1996-1996. D0I:10.1182/blood-2018-99-112697.

4. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T, Spicka I, Oriol A, et al.; ASPIRE Investigators. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372:142-152. DOI: 10.1056/NEJMoa1411321

5. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, Bahlis NJ, Hansson M, Pour L, et al.; TOURMALINE-MM1 Study Group. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. Engl J Med 2016; 374:1621-1634. DOI: 10.1056/NEJMoa1516282

6. Dimopoulos MA, Lonial S, Betts KA, Chen C, Zichlin ML, et al. Elotuzumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/ refractory multiple myeloma: Extended 4 year follow up and analysis of relative progression free survival from the randomized ELOQUENT 2 trial. Cancer. 2018;124(20):4032-4043. DOI: 10.1002/cncr.31680

7. Maiese EM, Ainsworth C, Le Moine JG, Ahdesmaki O, Bell J, Hawe E. Comparative efficacy of treatments for previously treated multiple myeloma: a systematic literature review and network meta-analysis. Clin Ther. 2018;40(3):480-494.e23. doi: 10.1016/j. clinthera.2018.01.014

8. Максимова Т., Лушкина Н. Российские пенсионеры и их зарубежные сверстники. Демоскоп weekly. №№ 435-436 от 20.09.-3.10.2010.

Доступно по адресу: http://www.demoscope.ru/weekly/2010/0435/ tema01.php.

9. Sparreboom A, Verweij J. Paclitaxel pharmacokinetics, threshold models, and dosing strategies. J Clin Oncol. 2003;21(14): 2803-4; author reply 2805-6. DOI: 10.1200/Jm.2003.99.038

10. Данные о предельных размерах оптовых надбавок и предельных размерах розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты, установленные в субъектах Российской Федерации (данные за 1 квартал 2019 г.) ФАС России. Доступно по адресу: https://fas.gov.ru/documents/684978.

REFERENCES

1. Clinical guidlines. Multiple myeloma (MM) in adults. URL: http:// cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/122. (In Russ.).

2. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, San-Migual J., Bahlis NJ, Usmani SZ, et al.: POLLUX Investigators. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016 Oct 6;375(14):1319-1331. DOI: 10.1056/NEJMoa1607751.

3. Bahlis N, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T, Spicka I, Oriol A, et al.: ASPIRE Investiagators Three-year follow up of the phase 3 pollux study of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone (D-Rd) versus lenalidomide and dexamethasone (rd) alone in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood. 2018;132(Supple-ment 1):1996-1996. DOI:10.1182/blood-2018-99-112697.

4. Stewart AK et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015; 372:142-152. DOI: 10.1056/NEJMoa1411321.

5. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, Bahlis NJ, Hansson M, Pour L, et al.: TOURMALINE-MM1 Study Group. Oral ixazomib, lenalido-mide, and dexamethasone for multiple myeloma. Engl J Med 2016; 374:1621-1634. DOI: 10.1056/NEJMoa1516282.

6. Dimopoulos MA, Lonial S, Betts KA, Chen C, Zichlin ML, et al. Elotuzumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: Extended 4 year follow up and analysis of relative progression free survival from the randomized ELOQUENT 2 trial. Cancer. 2018 Oct 15;124(20):4032-4043. DOI: 10.1002/cncr.31680.

7. Maiese EM, Ainsworth C, Le Moine JG, Ahdesmaki O, Bell J, Hawe E. Comparative efficacy of treatments for previously treated multiple myeloma: a systematic literature review and network meta-analysis. Clin Ther. 2018 Mar;40(3):480-494.e23. doi: 10.1016/j. ' 0 clinthera.2018.01.014

8. Maksimova T, Lushkiva N. Russian pensioners and their foreign peers. Demoskop weekly. № 435-436 from 20.09-3.10.2010. URL: http://www.demoscope.ru/weekly/2010/0435/tema01.php (In Russ.)

9. Sparreboom A, Verweij J. Paclitaxel pharmacokinetics, threshold models, and dosing strategies. J Clin Oncol. 2003 21(14): 2803-4; author reply 2805-6. DOI: 10.1200/JCO.2003.99.038.

10.Protocol of a meeting of the Commission of the Ministry of Health of the Russian Federation on the formation of lists of drugs for medical use and the minimum range of drugs required for medical care. URL: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/10/stranitsa-858/protokol-zasedaniya-komissii

Сведения об авторах:

Авксентьев Николай Александрович

советник директора ФГБУ «Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов Российской Федерации», научный сотрудник Института социального анализа и прогнозирования ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации» Деркач Елена Владимировна ведущий научный сотрудник Института прикладных экономических исследований ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации», директор АНО «Национальный центр по оценке технологий в здравоохранении», канд. мед. наук

Макаров Александр Сергеевич

научный сотрудник МОО «Ассоциация клинических фармакологов» Адрес для переписки:

Настасьинский переулок, д. 3, стр. 2, Москва 127006, Российская Федерация Тел.: +7(495) 699-74-14 E-mail: na@nifi.ru

Authors:

Avxentyev Nikolay Alexandrovich

Director Advisor of FSBI "Financial Research Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation", researcher at Institute for Social Analysis and Prognostication of Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Derkach Elena Vladimirovna

Leading researcher at Institute for Applied Economic Research of Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, director of National Centre for Health Technologies Assessment, candidate of medical sciences.

Makarov Alexandr Sergeevich

Researcher at Association of Clinical Pharmacologists

Address for correspondence:

Nastasyinsky lane, 3, bldg.2, Moscow 127006, Russian Federation Tel.: +7(495) 699-74-14 E-mail: na@nifi.ru