CC BY
107
52
Клинико-экономический анализ применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у взрослых пациентов
W I W
с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой
Е. А. Пядушкина, Т. В. Боярская
Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия
Цели. 1. Оценка экономической целесообразности применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой (ММ), получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии. 2. Анализ влияния на бюджет здравоохранения РФ внедрения иксазомиба в рамках реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.
Методы. В построенной для Великобритании и заполненной данными для РФ глобальной модели проведен анализ «затраты-полезность» применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном с позиции российского здравоохранения. Рассчитаны различия в прямых медицинских затратах и показатель приращения эффективности затрат на один сохраненный год качественной жизни для каждой из тройных схем (иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон) по сравнению со схемой леналидомид + дексаметазон. В построенной в Microsoft Excel модели оценивалось влияние внедрения иксазомиба на бюджет здравоохранения РФ. Для расчетов использованы данные государственной статистики, экспертного опроса специалистов-гематологов, зарегистрированные цены препаратов из перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП), ориентировочная цена компании-производителя иксазомиба в случае подачи заявки на включение в перечень, цены государственных закупок препаратов и нормативы финансовых затрат на оказание медицинской помощи в РФ в 2017 г.
Результаты. Стоимость дополнительного года качественной жизни у пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, в сравнении с комбинацией леналидомид + дексаметазон для тройной схемы с иксазомибом ниже, чем для схемы с кар-филзомибом: 7,01 и 7,92 млн руб., а в популяции с высоким риском хромосомных аберраций - 2,07 и 9,08 млн руб. соответственно. Результаты анализа влияния на бюджет демонстрируют, что экономия бюджетных средств при внедрении иксазомиба в клиническую практику терапии в течение трех лет составит 992,09 млн руб. (4,18%). Результаты анализа чувствительности показали устойчивость результатов моделирования к изменению входных параметров модели.
Заключение. Стоимость дополнительного года качественной жизни относительно комбинации леналидомида и дексаметазона для схемы с иксазомибом ниже, чем для схемы с карфилзомибом, что позволяет ожидать экономических преимуществ в случае включения иксазомиба в ПЖНВЛП. Внедрение иксазомиба в клиническую практику позволит сократить бремя дополнительных расходов, связанное с применением инновационных лекарственных препаратов при ММ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: множественная миелома (ММ), иксазомиб, карфилзомиб, леналидомид, анализ влияния на бюджет, анализ «затра-ты-полезность».
Библиографическая ссылка: Пядушкина Е. А. Боярская Т. В. Клинико-экономический анализ применения иксазомиба в комбинации с ле-налидомидом и дексаметазоном у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018; 1(31): 52-67.
CL
| Pharmacoeconomic Analysis of Ixazomib
| Combined with Lenalidomide and
yj Dexamethasone in Adult Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
s
s _
l_
0
§ E. A. Pyadushkina, T. V. Boyarskaya
1
* Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia
LLI _
S ^
^ Aims. 1. To assess the economic effectiveness of the use of ixazomib combined with lenalidomide and dexamethasone in patients with multiple myeloma
S (MM), who received at least one line of prior therapy. 2. To analyze the impact of the introduction of ixazomib into the Program of State Guarantees for
S Free Medical Care on the budget of health care system of the Russian Federation.
Methods. The cost-utility analysis of the use of ixazomib with lenalidomide and dexamethasone from the point of Russian health care was performed
^ using a global model created for the United Kingdom and filled with Russian data. The difference between direct medical costs and the incremental cost-
effectiveness for a quality-adjusted life-year was calculated for each of the triple treatment schedules (ixazomib + lenalidomide + dexamethasone, and carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone) compared with lenalidomide + dexamethasone schedule.The model created in Microsoft Excel assessed the impact of the introduction of ixazomib on the Russian health care budget. The data from government statistics; expert survey of hematologists; registered prices of drugs included on the List of Vital and Essential Drugs (LVED); estimated price of ixazomib provided by the manufacturer for the application for the inclusion into LVED; the prices of state procurement of drugs; and standard financial costs of medical care in Russia in 2017 were used. Results. The cost of a quality-adjusted life year in patients with MM, who received at least one line of prior treatment, was lower in case of a triple schedule with ixazomib than in case of the schedule with carfilzomib, compared with the combination of lenalidomide and dexamethasone (7.01 and 7.92 million RUB; and 2.07 and 9,08 million RUB in the population with a high risk of chromosome aberrations, respectively).The results of the budget impact analysis showed that the introduction of ixazomib into the clinical practice would save 992.09 million RUB (4.18%)in the first three years. The sensitivity analysis showed that the results of modelling were robust to the changes of the input parameters.
Conclusion. The cost of a quality-adjusted life year is lower for the schedule with ixazomib than for the schedule with carfilzomib compared to lenalidomide and dexamethasone combination. This suggests that the inclusion of ixazomib into the LVED will be a cost-effective solution. The introduction of ixazomib into the clinical practice will reduce the burden of additional costs connected with the use of novel drugs for the treatment of MM.
KEYWORDS: multiple myeloma (MM), ixazomib, carfilzomib, lenalidomide, budget impact analysis, cost-utility analysis.
For citations: Pyadushkina E. A., Boyarskaya T. V. Pharmacoeconomic Analysis of Ixazomib Combined with Lenalidomide and Dexamethasone in Adult Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2018; 1(31): 52-67.
ВВЕДЕНИЕ
Множественная миелома (ММ) - В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [1].
По данным официальной статистики Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена в 2016 г. в Российской Федерации всего зарегистрировано 3848 впервые выявленных случаев ММ и иммунопролиферативных новообразований (коды по МКБ-10 С88, С90), стандартизированный показатель заболеваемости для обоих полов в 2016 г. составил 1,57 на 100 тыс. населения, «грубый» показатель - 2,62 на 100 тыс. населения. Абсолютное число умерших в РФ в 2016 г. от ММ и плазмоклеточных новообразований (код по МКБ-10 С90) составило 2535 человек, стандартизированный показатель смертности для обоих полов составил 0,98 на 100 тыс. населения, «грубый» показатель - 1,73 на 100 тыс. населения [2].
В настоящее время главная цель лечения ММ заключается в продлении общей выживаемости (ОВ). Данный показатель в разных странах варьирует и зависит от качества оказываемой медицинской помощи. До эры лечения бортезомибом 5-летняя ОВ при ММ не превышала 15-20%, но в период с 2004 по 2011 гг. отмечается ее значимое увеличение. Прогресс особенно очевиден в экономически развитых странах. Это связано с качественными изменениями лечения ММ, включающими использование новой, таргетной терапии, в частности бортезомибом и ле-налидомидом [3].
Тактика ведения больных моложе 65 лет и пожилых больных отличается. Для лечения первичных больных ММ моложе 65 лет без серьезной сопутствующей патологии используют высокодозную химиотерапию (ВХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).
Больным старше 65 лет или молодым больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов (ЛП) без ВХТ с последующей ауто -ТГСК [1, 4, 5]. После 2011 г. возможности терапии пополнились новыми агентами, влияющими на патогенетические механизмы развития ММ и направленными на увеличение выживаемости пациентов с ММ, среди которых следует отметить представителей основных классов противомиеломных препаратов: иксазомиб и карфилзомиб в группе ингибиторов протеасом, помалидомид в группе имму-номодуляторов, даратумумаб и элотузумаб в группе моноклональных антител и ингибитор гистондеаце-тилазы - панобиностат [6].
В конце 2017 г. на территории Российской Федерации зарегистрирован новый обратимый ингибитор протеасом, показанный в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию терапии, иксазомиб, который может применяться в амбулаторных условиях благодаря форме выпуска для приема внутрь.
Согласно современным клиническим рекомендациям Национальной онкологической сети США (англ. National Comprehensive Cancer Network, NCCN) и Европейского сообщества медицинской онкологии (англ. European Society for Medical Oncology, ESMO), опубликованных в 2017 г., иксазомиб, элотузумаб и карфилзомиб (все препараты в комбинации ленали-домидом и дексаметазоном) являются предпочтительными схемами лечения пациентов с ММ, ранее получавших терапию. Иксазомиб в комбинации с ленали-домидом и дексаметазоном и карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном являются методами выбора и рекомендованы для лечения ММ у пациентов, получивших ранее как минимум одну предшествующую линию терапии [7, 8].
53
<
со о d
ш ц,
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
54
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
Согласно рекомендациям Международной рабочей группы по миеломе (англ. International Myeloma Working Group, IMWG) 2016 г. единственной комбинацией, рекомендуемой пациентам с рецидивирующей или рефрактерной ММ при наличии почечной недостаточности (при уровне клиренса креатинина > 30 мл/мин), является комбинация иксазомиба, дек-саметазона и леналидомида [9].
Заключение Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании (англ. National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) по оценке применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, в настоящее время находится в процессе разработки, однако, по предварительной версии данное вмешательство рекомендуется к применению у целевой группы пациентов после 2 или 3 предыдущих линий терапии [10]. Карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дек-саметазоном не рекомендуется для лечения пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, в связи с экономической нецелесообразностью [11]. В настоящее время также находятся в процессе разработки заключения NICE по оценке элотузумаба и даратумумаба у пациентов с ММ [12, 13] и карфилзомиба в комбинации с ленали-домидом и дексаметазоном в терапии рецидивирующей/рефрактерной ММ [14].
В предварительном проекте Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению лимфо-пролиферативных заболеваний в 2016 г. для лечения рецидивов ММ рекомендуются комбинация карфил-зомиба, леналидомида и дексаметазона [5]. В клинических рекомендациях Минздрава России по ММ у взрослых в 2014 г. комбинация карфилзомиба, лена-лидомида и дексаметазона, также как даратумумаба с леналидомидом и дексаметазоном и элотузумаба с леналидомидом и дексаметазоном, рекомендуются для лечения рецидивов ММ [1]. Однако, в настоящий момент в отечественной инструкции даратумумаба не предусмотрено его применение в данной комбинации и он не продается на территории РФ, а данных по цене элотузумаба недостаточно для анализа (имеются данные только по двум незавершенным аукционам в 2017 году). В то же время карфилзомиб в 2017 г. решением комиссии Минздрава РФ рекомендован к включению в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП) на 2018 г., который впоследствии был утвержден распоряжением Правительства РФ от 23.10.2017 г. № 2323-р [15], что и определило выбор этой комбинации альтернативой для сравнения.
В условиях ограниченного финансирования серьезным ограничением является проблема высокой сто-
имости инновационных таргетных препаратов. Таким образом, рациональный выбор технологии здравоохранения, претендующей на включение в ограничительные перечни и программы возмещения, должен основываться на оценке оптимального соотношения затрат и эффективности [16, 17], что определяет необходимость проведения клинико-экономических исследований (КЭИ) новых препаратов.
Анализ «затраты-эффективность», «затраты-по-лезность» и анализ влияния на бюджет (АВБ) являются частью комплексной оценки ЛП и направлены на оценку сравнительной клинической эффективности и безопасности ЛП и финансовых последствий его применения [18-20]. С момента принятия Постановления Правительства РФ от 28.08.2014 г. № 871 «Об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи», анализ «затраты-эффективность», «затраты-полез-ность» и АВБ являются основными видами экономического анализа, результаты которых представляются в Минздрав России в качестве обоснования включения препаратов в перечни ЛП для медицинского применения (ПЖНВЛП, перечень дорогостоящих ЛП, перечень ЛП для обеспечения отдельных категорий граждан) [21].
В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют КЭИ по сравнению иксазомиба с уже применяемыми в текущей практике по данным показаниям и включенными в ПЖНВЛП препаратами, а также последствиям для бюджета системы здравоохранения от его внедрения в клиническую практику.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Актуальность обозначенной проблемы определила цели настоящего исследования:
1. Оценить экономическую целесообразность применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.
2. Оценить влияние внедрения иксазомиба на бюджет системы здравоохранения РФ, как нового подхода к лечению рецидивирующей и/или рефрактерной ММ у взрослого населения, в рамках реализации Программы государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.
Для достижения первой цели были решены следующие задачи:
• анализ доступных литературных источников с целью сбора данных для моделирования клинико-экономической эффективности применения сравниваемых схем терапии (иксазомиб + леналидо-
мид + дексаметазон; карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон; двойная комбинация леналидоми-да и дексаметазона) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ в рамках глобальной фармакоэкономической модели;
• расчет затрат с позиции системы здравоохранения РФ в модели при применении комбинации иксазо-миб + леналидомид + дексаметазон и сравниваемых схем терапии ММ;
• анализ эффективности затрат с расчетом инкре-ментного показателя «затраты/полезность» для рассматриваемых схем комбинированного лекарственного лечения у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, получивших ранее как минимум одну линию терапии. Для достижения второй цели были решены следующие задачи:
• расчет затрат на таргетную лекарственную терапию взрослых пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, в текущей практике российского здравоохранения;
• анализ влияния на бюджет с расчетом ожидаемой разницы в затратах системы здравоохранения РФ на терапию рецидивирующей и/или рефрактерной ММ без иксазомиба и при включении иксазомиба в перечни ЛП для медицинского применения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Методика проведения анализа «затраты-полезность»
КЭИ проводилось с использованием глобальной модели, разработанной на основе пакета Excel для национальной системы здравоохранения Великобритании и адаптированной к условиям здравоохранения РФ, с использованием метода «затраты-полез-ность» тройной комбинации иксазомиб + леналидо-мид + дексаметазон у пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.
Альтернативами сравнения являются схемы, рекомендованные и одобренные для применения в условиях здравоохранения РФ, включающие препараты из ПЖНВЛП:
• леналидомид + дексаметазон;
• карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон. Модель позволяет адаптировать ее для использования в разных странах, что дает возможность провести анализ в соответствии с российской практикой ведения пациентов с ММ.
Описание общей структуры модели
В настоящем исследовании использовалась модель распределенной выживаемости (partitioned survival
model, PSM), также называемая моделью расчета площади под кривой (areaunder the curve model, AUC)1.
Временной горизонт модели включает всю продолжительность жизни больных, определяемую как период, в течение которого ожидается смерть более чем 99% пациентов, принимающих анализируемую двойную схему терапии (леналидомид + дексаметазон) или 25 лет, если 99%-ый порог не достигнут.
В модели используются три состояния, представляющие собой общепринятые показатели в онкологии - это пред-прогрессия, пост-прогрессия и смерть. Структура модели изображена на рисунке 1.
Смертность моделируется как обусловленная заболеванием, поскольку смертность от всех причин считается незначительной вследствие характера (рецидивирующего и рефрактерного) течения ММ.
Показатели клинической эффективности и безопасности, используемые для оценки потребления ресурсов здравоохранения в модели, такие как частота наилучшего общего ответа, частота развития клинически значимых НЯ, частота назначения и состав сопутствующей терапии, риск госпитализаций и данные о качестве жизни, связанном с состоянием здоровья в модели, определены для схем леналидомид + дексаметазон и иксазомиб + леналидомид + дексаметазон главным образом по данным РКИ TOURMALINE-MM1 [23] в двух промежуточных отчетных точках, для схемы кар-филзомиб + леналидомид + дексаметазон - по данным РКИ ASPIRE [24, 25] и непрямого сравнения и сетевого мета-анализа РКИ [26].
В анализе «затраты-полезность» оценивается доля пациентов, у которых не было прогрессирования, у которых отмечена прогрессия (живы) или смерть в любой момент времени. Оценка прогрессирования заболевания используется для выявления различий в использовании ресурсов в периодах пре- и пост-прогрессии (т. е. рутинного ухода, госпитализаций, лечения нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, терапии после прогрессирования) и качества жизни, связанного с состоянием здоровья пациента.
В исследовании TOURMALINE-MM1 прогрессия определялась как время от даты рандомизации
1 Модель распределенной выживаемости является золотым стандартом в случаях, когда естественное течение заболевания может быть смоделировано ограниченным числом состояний здоровья, симуляции последовательных линий лечения не требуется, и функции выживаемости доступны для всех компараторов [22]. Модель не учитывает вероятности перехода между состояниями, оценивая каждый клинический исход, конечную точку (такие как время до выбывания, время до прогрессирования и время до смерти) независимо друг от друга в соответствии с опубликованными клиническими данными, поскольку в РКИ данные по критериям выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), как правило, представлены конкретными цифрами. Этот подход также позволяет включить в модель внешние данные ОВ для анализа чувствительности или в случае, если данных из РКИ по препарату недостаточно.
55
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
56
Рис. 1. Структура модели для оценки клинико-экономической эффективности схем комбинированного лекарственного лечения
рецидивирующей и/или рефрактерной ММ.
CL
О
L0 _ü m
до даты прогрессирования или смерти. Пациенты, которые не прогрессировали или не умирали, подвергались цензурированию, в случае если они были потеряны для наблюдения или выбывали, оценка выживаемости всех пациентов проводилась каждые 12 недель до окончания исследования. Данные ВБП и ОВ были подвергнуты цензурированию, поскольку не все пациенты достигли состояния прогресси-рования или смерти в процессе анализа. Время на терапии в РКИ определяли как время от даты рандомизации до момента последнего приема исследуемой схемы.
Модель включает оценку доли пациентов, которые живы и которые получают лечение в любой момент времени, общая конечная точка выживаемости используется для учета различий в сохраненных годах жизни и сохраненных годах жизни, скорректированных с учетом качества QALY (англ. quality adjusted life years), накопленных до и после прогрессирования
между сравниваемыми схемами терапии, и для учета различий в стоимости лечения.
Во всех случаях для конечных точек ВБП, ОВ и времени на терапии из данных РКИ TOURMALINE-MM1 было выведено уравнение риска для определения коэффициента, используемого для оценки смещения показателей для схемы с иксазомибом и позволяющего обеспечить совместимость с данными мета-анализа [26] с учетом отношения рисков, используемых для определения эффективности других компараторов относительно двойной терапии (леналидомид + дексаметазон).
В таблице 1 представлены результаты РКИ TOURMALINE-MM1 [23] и РКИ ASPIRE [24] по критерию выживаемости без прогрессирования для икса-зомиба и карфилзомиба (оба препарата в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном) у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, ранее получивших как минимум одну линию предшествующей терапии.
х
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
Таблица 1. Результаты РКИ [23, 24] для тройных схем с иксазомибом и карфилзомибом у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, ранее получавших лечение
Вмешательство Препарат сравнения Критерий эффективности Источник ОУ* (95% ДИ**)
Иксазомиб + леналидомид + дексаметазон Плацебо + леналидомид + дексаметазон Выживаемость без прогрессирования Moreau P. et al, 2016 [23] 0,74 (0,59; 0,94)
Карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон Леналидомид + дексаметазон Stewart А. et al, 2015 [24] 0,69 (0,57; 0,83)
* Отношение угроз (ОУ) = 1,0 соответствует отсутствию различий в эффективности; ОУ < 1,0 - комбинация иксазомиб + леналидомид + дексаметазон или комбинация карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон эффективнее комбинации леналидомид + дексаметазон; ОУ > 1,0 - комбинация леналидомид + дексаметазон эффективнее комбинации иксазомиб + леналидомид + дексаметазон или комбинации карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон.
** ДИ - доверительный интервал. Показывает различие вероятностей наступления изучаемого исхода в сравниваемых группах: если ДИ включает 1, то вероятности не различаются, если ДИ не включает 1 - вероятности различаются.
Критериями оценки эффекта в модели являются число сохраненных лет жизни, а также число сохраненных лет жизни с поправкой на качество (QALY). Оценка эффективности затрат на иксазомиб по сравнению с альтернативными стратегиями проводится с позиции системы здравоохранения, таким образом, в модели учитываются только прямые медицинские затраты. Ставка дисконтирования в модели, отражающая снижение ценности отдаленных последствий в настоящий момент, принята равной 5% годовых и используется для дисконтирования как затрат, так и исходов [19].
Основные популяционные характеристики пациентов, указанные в модели, такие как средний возраст, распределение по полу, площадь поверхности тела и средний вес соответствуют характеристикам пациентов, участвовавших в РКИ TOURMALINE-MM1 (иксазомиб, леналидомид и дексаметазон) [23] и ASPIRE (карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон) [24, 25].
Исходы в модели оцениваются для двух целевых групп пациентов из РКИ [23]: 1) всех взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии; и 2) пациентов с наличием хромосомных аберраций (высокий риск). Выбор второй группы связан с тем фактом, что хромосомные аберрации при ММ с помощью стандартного цито-генетического метода выявляют примерно у 20-60% больных. Применение методики флуоресцентной гибридизации insitu (FISH) позволяет обнаружить хромосомные изменения в 89% случаев. Частота этих нарушений нарастает при прогрессировании болезни [27]. В РКИ TOURMALINE-MM1 [23] определялись следующие хромосомные аберрации: делеция 17 хромосомы (del(17p)), транслокация между 4 и 14 хромосомами [t (4; 14)], или транслокация между 14 и 16 хромосомами [t (14; 16)].
Расчет затрат в модели
Модель учитывает следующие виды прямых медицинских затрат:
• на лекарственные препараты и их введение;
• сопутствующую терапию (лечение, не связанное с протоколами ведения пациентов с ММ, но часто применяемое в этой группе пациентов);
• посещения специалистов и диагностические тесты, включая необходимые лабораторные анализы и посещения при назначении новой терапии, и последующее рутинное наблюдение, и анализы крови в процессе терапии;
• госпитализации, связанные с течением заболевания, в том числе пребывание в специализированном отделении стационара, за исключением коррекции НЯ от терапии;
• ресурсы, используемые для коррекции НЯ от терапии, при этом показатели частоты и тяжести НЯ взяты из ключевых РКИ препаратов, включенных в анализ;
• затраты в периоде пост-прогрессии, когда часть пациентов в модели переходит на следующие линии терапии, учитываются затраты на ЛП, введение, наблюдение за пациентами на терапии и прекратившими лечение, коррекцию НЯ и на связанные с течением болезни госпитализации в стационар. Цены ЛП определены на основе реестра предельных зарегистрированных цен на препараты из ПЖНВЛП [28]; предельных оптовых надбавок, утвержденных в регионах РФ и средневзвешенного с учетом численности населения размера предельной оптовой надбавки в РФ [29, 30] с НДС; а также средневзвешенных оптовых цен по данным государственных закупок в регионах РФ в 2017 г. Цена карфилзо-миба, включенного в ПЖНВЛП решением комиссии Минздрава РФ от 30.08.2017 на момент окончания расчетов (январь 2018 г.) еще не была зарегистрирована, поэтому в расчетах использовалась цена упаковки, озвученная в трансляции заседания комиссии, планируемая к регистрации, равная 64 000 руб.2 [31]. С учетом средневзвешенной предельной оптовой надбавки в РФ 12,06% и НДС 10%, а также тем, что на один 28-дневный цикл расходуется 6 флаконов, стоимость 1 цикла терапии карфилзомибом составила 473 932,80 руб.
Цена иксазомиба ввиду отсутствия у препарата зарегистрированной цены представлена компанией-производителем по состоянию на декабрь 2017 г. в случае подачи заявки на включение препарата в ПЖНВЛП с оптовой надбавкой и НДС. Поскольку на цикл требуется 1 упаковка препарата, стоимость цикла составила 246 532 руб. соответственно.
Режим дозирования ЛП определен на основании инструкций по медицинскому применению [32-35] и клинических рекомендаций по лечению ММ [1, 5]. Для карфилзомиба, дозируемого по-разному в разные дни цикла и разные циклы, число введений рассчитывалось в зависимости от цикла терапии. Количество первичных упаковок препаратов (флаконов, шприцев, таблеток), необходимое для каждого введения пациенту определено на основании рекомендуемой схемы терапии с учетом дозировки ЛП в упаковке (табл. 2). Необходимое для одного введения количество препарата, дозируемого по площади поверхности тела (кар-филзомиб), определено из расчета средней площади поверхности тела, равной 1,87 м2, по данным РКИ ТОиРМАЬШЕ-ММ1 [23].
2 На момент публикации цена упаковки карфилзомиба в реестре предельных отпускных цен зарегистрирована в размере 64 345,00 руб., что ниже цены использованной в расчетах.
57
Таблица 2. Цены на ЛП и режим дозирования, используемые в модели
Наименование лекарственного препарата Лекарственная форма, дозировка, упаковка (полная) Режим дозирования Цена упаковки (оптовая с НДС), руб.
Иксазомиб Капсулы по 4 мг, 3 шт. блистеры - пачки картонные 4 мг внутрь 1 раз в неделю в 1-й, 8-й, 15-й дни каждого 28-дневного цикла 246 532,00
Карфилзомиб Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 60 мг -флаконы (1) - пачки картонные 20 мг/м2 в виде в/в инфузии в дни 1 и 2 цикла 1, затем27 мг/м2 в дни 8, 9 и 15, 16 цикла 1. Циклы 2-12: по 27 мг/м2 в 1, 2, 8, 9, 15, 16 дни каждого 28-дневного цикла. С цикла 13: 27 мг/м2 в 1, 2, 15, 16 дни каждого 28-дневного цикла 78 888,61
Леналидомид Капсулы, 25 мг, 21 шт. - флакон (1) - пачки картонные 25 мг внутрь ежедневно в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла 220 135,00
Дексаметазон Таблетки по 10 мг, (контурная ячейковая упаковка 30х2) 60 шт. - пачки картонные 40 мг внутрь 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла 783,96
<
СО О d
ш ^
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
58
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
Затраты на одно введение препарата, связанные не с самим ЛП, а непосредственно с его внутривенной инфузией, для карфилзомиба рассчитывались на основании норматива финансовых затрат на один случай лечения в условиях дневных стационаров за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС) по Программе государственных гарантий (ПГГ) на 2017 г. [36] (11 919,10 руб.) с учетом поправочного коэффициента 0,9, коэффициента затратоем-кости (КЗ) для соответствующей клинико-статистиче-ской группы (КСГ) (0,5 для КСГ 49 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения» по состоянию на 2017 г. [37]) и средней длительности пребывания в дневном стационаре по профилю «Онкология», равной 6,63 дней (рассчитана на основании статистических данных за 2015 г. [38]). Таким образом, стоимость одного внутривенного введения карфилзомиба составила 808,41 руб.
Для иксазомиба, леналидомида и дексаметазона затраты на введение не учитывались, т. к. данные препараты выпускаются в форме для приема внутрь и пациент принимает их самостоятельно.
Стоимость лекарственных препаратов сопутствующей терапии, не связанной с протоколами ведения ММ, определена на основании средневзвешенных оптовых цен по данным государственных закупок в регионах РФ в 2017 г.
Затраты на посещения специалистов - онкологов и онкогематологов, - рассчитывались на основании норматива финансовых затрат за счет средств ОМС по ПГГ на 2017 год [36]. Стоимость диагностических тестов отдельно не учитывалась согласно допущению об оплате всех необходимых тестов в рамках посещения.
Расчет затрат на госпитализации, связанные с течением ММ, в соответствии с ПГГ проводился за законченный случай лечения заболевания, включенного в соответствующую группу заболеваний (в том числе клинико-статистические группы (КСГ) заболеваний)
[36, 37]. Для расчета стоимости законченного случая стационарного лечения ММ был использован соответствующий КЗ (3,46) по КСГ 143 «Лекарственная терапия при других злокачественных новообразованиях лимфоидной и кроветворной тканей, взрослые», таким образом, стоимость госпитализации составила 75 588,30 руб.
Затраты на коррекцию серьезных НЯ 3-4-й степени выраженности на фоне приема ЛП для терапии ММ рассчитывались, исходя из допущения о необходимости оказания пациентам в таком состоянии помощи в условиях круглосуточного стационара. В соответствии с этим расчет затрат производился по законченному случаю лечения на основе КСГ [36, 37]. Частоты таких НЯ для сравниваемых схем терапии определены по результатам РКИ, включенных в мета-анализ [26]: РКИ TOURMALINE-MM1 [23] для схем леналидомид + дексаметазон и иксазомиб + ле-налидомид + дексаметазон и РКИ ASPIRE [24, 25] для схемы карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон, и стоимость их коррекции, представлены в таблице 3.
Результаты сравнительного анализа схем в модели представлены в виде следующих показателей:
• общие затраты;
• общие годы жизни;
• годы жизни с поправкой на качество (QALY);
• инкрементные затраты;
• инкрементные годы жизни;
• инкрементные QALY;
• инкрементные затраты/QALY. Инкрементные показатели ICER (англ. incremental
cost-effectiveness ratio) рассчитаны в сравнении с двойной схемой с наименьшей стоимостью лечения для тройных схем иксазомиб + леналидомид + дексаметазон и карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон. В России отсутствует утвержденный порог готовности платить за QALY, таким образом, итогом анализа затратной эффективности стало сопоставление полученных значений ICER/QALY для тройных схем терапии - новой
Таблица 3. Частота и стоимость коррекции НЯ 3 и 4 степени выраженности при назначении схем леналидомид + дексаметазон, иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон
Нежелательное явление 3-й и 4-й степени при лечении ММ Частота НЯ,% Затраты на законченный случай, руб.
иксазомиб + леналидомид + дексаметазон леналидомид + дексаметазон карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон
Анемия 11,5 16,9 17,9 24 467,89
Диарея 7,8 2,2 3,8 12 889,33
Инфекция верхних дыхательных путей 0,8 0,8 4,1 7646,22
Ишемическая болезнь сердца 0,6 0,8 3,3 46 204,99
Легочная эмболия 2,2 2,2 3,1 46 204,99
Нейтропения 43,3 34,3 29,6 23 812,50
Новая первичная злокачественность 0,3 0,6 1,0 95 905,39
Периферическая нейропатия 0,3 0,8 - 22 283,26
Пневмония 10,1 10,8 12,5 28 181,77
Почечная недостаточность 1,7 4,7 3,3 36 264,91
Рвота 1,1 0,6 - 12 889,33
Сердечная недостаточность 2,5 1,9 3,8 25 341,74
Сыпь 5,6 1,4 1,3 16 166,28
Тромбоз глубоких вен 0,6 0,8 - 18 569,38
Тромбоцитопения 21,2 6,1 16,6 22 720,18
Утомление 3,9 2,5 7,7 13 763,19
«-» означает, что данное НЯ не оценивалось в РКИ и данные по частоте отсутствуют
комбинации иксазомиба с леналидомидом и дексамета-зоном и комбинации карфилзомиба с леналидомидом и дексаметазоном, поскольку схема с карфилзомибом одобрена к применению в условиях здравоохранения РФ и карфилзомиб включен в перечень ЖНВЛП.
Анализ чувствительности
С целью оценки влияния допущений на результаты расчетов, в том числе на величину инкрементного показателя эффективности затрат, проводился вероятностный и однофакторный анализ чувствительности результатов анализа к изменениям значений входных параметров. В результате анализа чувствительности были определены параметры, к изменению которых модель наиболее чувствительна.
Методика проведения анализа влияния на бюджет
Построенная на базе программного обеспечения Microsoft Excel модель предназначена для оценки влияния внедрения иксазомиба на расходы бюджета системы здравоохранения РФ в рамках реализации ПГГ в течение 3 лет на терапию рецидивирующей и/ или рефрактерной ММ леналидомид-содержащими схемами у взрослых пациентов, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.
В модели рассчитываются общие ожидаемые годовые расходы здравоохранения на лекарственную терапию в трехлетний период, включая расходы на закуп-
ку и введение ЛП в составе схем таргетной терапии, а также расходы на терапию НЯ в рамках двух альтернативных сценариев лечения (до и после внедрения иксазомиба в клиническую практику):
• сценарий «без иксазомиба» - базовый; описывает расходы на терапию ММ ЛП, входящими в действующий на момент выполнения исследования ПЖ-НВЛП (леналидомид, дексаметазон, карфилзомиб);
• сценарий «с иксазомибом» - альтернативный; описывает прогнозируемое изменение расходов ПГГ в случае включения в ПЖНВЛП препарата иксазо-миб с постепенным увеличением доли иксазомиб-содержащей схемы в течение 3 лет.
Влияние на бюджет здравоохранения определено как разница в затратах на лекарственное лечение целевой популяции пациентов между базовым и альтернативным сценарием (текущей и ожидаемой практикой) лекарственной терапии за указанный временной период.
Целевая популяция
Расчет целевой группы пациентов проводился исходя из общей численности взрослых пациентов с диагнозом ММ, установленным впервые в жизни, на основании данных государственного статистического наблюдения Московского научно-исследовательского онкологического института имени П. А. Герцена в 2014-2016 гг. и прогнозирования экспоненциальной зависимости на последующие 3 года (табл. 4), доли
59
Таблица 4. Расчет целевой популяции в базовой версии модели по РФ по годам
Показатель Текущий год Последующие годы
Год 1 Год 2 Год 3
Число взрослых пациентов с ММ и лимфопролиферативными новообразованиями (С88, С90) 4195 4515 4891 5281
Доля получающих терапию 98,4%
Доля пациентов, у которых отмечен рецидив на фоне или после приема бортезомиб-содержащих схем первой линии, перешедших на вторую линию терапии 53,0%
Доля пациентов, получающих леналидомид во второй линии терапии 82,5%
Число пациентов с ММ, которым могут быть назначены схемы: леналидомид + дексаметазон, иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон 1805 1943 2104 2272
<
СО О
ч
ш ^
о о
ш 2 х
л
<
о. о
60
о. О ш _0 ш
пациентов, получающих терапию, доли пациентов, у которых отмечен рецидив на фоне или после приема бортезомиб-содержащих схем первой линии, перешедших на вторую линию терапии и доли пациентов, которым могут быть назначены леналидомид-содер-жащие схемы второй линии терапии, определенных по данным экспертного опроса специалистов-гематологов из разных регионов РФ.
Расчет затрат здравоохранения
Затраты на лекарственные препараты в составе схем терапии ММ, введение препаратов и коррекцию НЯ от терапии определены аналогично таковым в анализе «затраты-полезность». В базовом анализе по умолчанию расчет дорогостоящих препаратов (икса-зомиба, карфилзомиба, леналидомида) ведется по ценам ЖНВЛП в расчете на упаковку, для дексаметазо-на, входящего в состав схем - на мг препарата.
Распределение долей пациентов по схемам терапии в базовом и альтернативном сценариях
Распределение долей пациентов, получающих терапию сравниваемыми схемами до внедрения иксазоми-ба, а также прогнозируемое распределение долей при внедрении иксазомиба в течение текущего года и по-
следующих 3 лет в модели определено по данным маркетингового исследования компании Takeda (табл. 5).
Доли перехода на иксазомиб, т. е. «поглощения» иксазомибом препаратов сравнения в модели прописаны следующим образом: по умолчанию на икса-зомиб переходят пациенты с тройной схемы с кар-филзомибом как наиболее дорогостоящей, при этом предполагается, что «поглощения» иксазомибом доли стандартной и наиболее часто назначаемой схемы ле-налидомид + дексаметазон нет.
Анализ чувствительности
На завершающем этапе был проведен анализ чувствительности модели влияния на бюджет, демонстрирующий колебания результатов моделирования при изменении одного входного параметра, в то время как остальные остаются неизменными. Варьируемым параметром была выбрана цена упаковки иксазомиба, которая колебалась в пределах ± 15% отклонений от исходной, после чего оценивалось соответствующее изменение результатов влияния на бюджет - разницы в общих затратах. Дополнительно рассчитывалась цена иксазомиба, при которой сохраняется экономическое преимущество альтернативного сценария над базовым.
х
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
Таблица 5. Доли анализируемых схем терапии рецидивирующей и/или рефрактерной ММ до и после внедрения иксазомиба
Препараты в составе схем Текущий год 1-й год 2-й год 3-й год
Базовый сценарий
Карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон 3% 7% 14% 18%
Леналидомид + дексаметазон 97% 93% 86% 82%
Всего: 100% 100% 100% 100%
Альтернативный сценарий
Иксазомиб + леналидомид + дексаметазон 1% 3% 5% 8%
Карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон 2% 4% 9% 10%
Леналидомид + дексаметазон 97% 93% 86% 82%
Всего: 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ «затраты-полезность»
В сравнении с двойной комбинацией леналидомид + дексаметазон схема с иксазомибом у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, характеризуется большими общими затратами - 7,29 и 5,84 млн руб. соответственно. Основную долю составили затраты на препараты - 6,52 и 5,03 млн руб. соответственно (табл. 6). Помимо этого схема с иксазомибом требует больших затрат на сопутствующую терапию (456,1 и 427,7 тыс. руб.), однако, меньших затрат на ведение пациентов в ходе лечения (280,2 и 335,4 тыс. руб.) и коррекцию НЯ от терапии (35,7 и 41,3 тыс. руб.). В тоже время при сравнении двойной комбинации икомбинации с карфилзомибом наблюдается та же тенденция за счет более высоких затрат на приобретение карфилзомиба (8,86 и 5,03 млн руб.) и на сопутствующую терапию (496,8 и 427,7 тыс. руб.) соответственно. Так, общие затраты на терапию схемой с использованием карфил-зомиба составляют 9,72 млн руб.
Показатель приращения эффективности затрат (ICER) на один сохраненный год качественной жизни (QALY) для иксазомиба в комбинации с леналидоми-дом и дексаметазоном в терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, по сравнению с двойной комбинацией леналидомида и дексаметазона, составил 7 009 926 руб., тогда как
ICER/QALY для карфилзомиба в сравнении с двойной терапией выше и составил 7 919 569 руб. (рис 2).
В группе пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии с высоким риском хромосомных аберраций, в сравнении с двойной комбинацией леналидомид + дексаметазон схемы с ик-сазомибом и карфилзомибом характеризуются большими общими затратами 7,68 и 8,70 vs 4,38 млн руб., соответственно, в наибольшей степени обусловленными затратами на препараты - 6,66 и 7,89 vs 3,63 млн руб. соответственно (табл. 7). Помимо этого, схемы с иксазомибом и карфилзомибом требуют больших затрат на сопутствующую терапию (616,87 и 448,35 vs 378,83 тыс. руб.), на ведение пациентов в ходе лечения (364,63 и 347,47 vs 334,03 тыс. руб.).
Показатель приращения эффективности затрат (ICER) на один сохраненный год качественной жизни (QALY) для иксазомиба в комбинации с леналидоми-дом и дексаметазоном, по сравнению с двойной комбинацией леналидомида и дексаметазона, составил 2 066 402 руб., ICER/QALY для карфилзомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в сравнении с двойной терапией - 9 084 490 руб. (рис.2).
Результаты анализа чувствительности подтверждают полученные результаты и демонстрируют, что ICER для иксазомиба в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном, как у всех пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, так и в группе высокого цитоге-
61
Таблица 6. Результаты клинико-экономического анализа для взрослых пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии
Параметры Леналидомид + дексаметазон Иксазомиб + леналидомид + дексаметазон Карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон
Затраты, руб.
Препараты и их введение 5 030 770 6 521 192 8 857 641
Сопутствующая терапия 427 656 456 055 496 830
Коррекция НЯ 41 332 35 694 21 415
Ведение больных с ММ (госпитализации и посещения специалистов) 335 371 280 177 343 612
Всего 5 835 130 7293118 9 719 498
в т. ч. в пре-прогрессии 5 277 408 6 802 937 9 150 665
в т. ч. в пост-прогрессии 557 722 490 181 568 834
Исходы
Общее число лет жизни 4,256 4,539 4,944
Общее количество QALY 2,803 3,011 3,294
Инкрементные показатели (vs леналидомид + дексаметазон)
Дополнительные затраты, руб. - 1 457 988 3 884 369
Дополнительные годы сохраненной жизни - 0,283 0,688
Дополнительные QALY - 0,208 0,491
Дополнительные затраты/QALY, руб. - 7 009 926 7 919 569
Таблица 7. Результаты клинико-экономического анализа для взрослых пациентов с ММ с высоким риском хромосомных аберраций, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии
Параметры Леналидомид + дексаметазон Иксазомиб + леналидомид + дексаметазон Карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон
Затраты, руб.
Препараты и их введение 3 634 443 6 657 787 7 890 132
Сопутствующая терапия 378 830 616 867 448 354
Коррекция НЯ 29 730 36 447 18 911
Ведение больных с ММ (госпитализации и посещения специалистов) 334 031 364 627 347 472
Общие затраты 4 377 033 7 675 729 8 704 870
в т. ч. в пре-прогрессии 3 813 212 6 935 695 8 105 780
в т. ч. в пост-прогрессии 563 821 740 034 599 090
Исходы
Общее число лет жизни 3,770 6,139 4,462
Общее количество QALY 2,461 4,057 2,937
Инкрементные показатели ^ леналидомид + дексаметазон)
Дополнительные затраты, руб. - 3 298 696 4 327 837
Дополнительные годы сохраненной жизни - 2,369 0,692
Дополнительные QALY - 1,596 0,476
Дополнительные затраты/ QALY, руб. - 2 066 402 9 084 490
62
Вся анализируемая популяция
Карфилзомиб + леналидомид -дексаметазон
Иксазомиб + леналидомид -дексаметазон
7 919 569
-
7 009 92бИ
Нет в ЖНВЛП ЖНВЛП
Пациенты с высоким цитогенетическим риском
Карфилзомиб + леналидомид -дексаметазон
Иксазомиб + леналидомид -дексаметазон
9 084 490
2 066 402
Нет в ЖНВЛП ЖНВЛП
Рис. 2. Инкрементный показатель «затраты/ полезность» (руб./ QALY) для тройных комбинаций в сравнении с комбинацией леналидомид + дексаметазон.
х
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
нетического риска, наиболее чувствителен к неопределенности относительно долгосрочных клинических исходов, общей выживаемости, времени на терапии и выживаемости без прогрессирования.
Анализ влияния на бюджет
Результаты расчета пациентов на терапии для каждого из сценариев в целом по РФ приведены в таблице 8.
Общее количество пациентов с рецидивирующей ММ, получавших ранее как минимум одну линию
терапии, начавшим получать помимо базовых лена-лидомид-содержащих схем комбинацию с иксазоми-бом, при использовании альтернативного сценария составило 58, 105 и 181 человек в первый, второй и третий год соответственно. Показано, что экономия бюджетных средств при внедрении иксазомиба в клиническую практику терапии рецидивов ММ с долями, равными 3%, 5% и 8% составит 174,77; 300,06 и 517,26 млн руб. в первый, второй и третий год соответственно (рис. 3).
Таблица 8. Расчет числа пациентов на терапии в каждом из сценариев
Терапия Схема Число пациентов на терапии
1-й год 2-й год 3-й год
Базовый сценарий Карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон 136 294 408
Леналидомид + дексаметазон 1806 1809 1863
Всего: 1942 2103 2271
Альтернативный сценарий Иксазомиб +леналидомид + дексаметазон 58 105 181
Карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон 77 189 227
Леналидомид + дексаметазон 1806 1809 1863
Всего: 1941 2103 2271
63
Рис. 3. Анализ общих затрат в базовом и альтернативном сценариях с учетом числа пациентов, получающих терапию по схемам.
Таблица 9. Результаты анализа влияния на бюджет за три года, руб.
Терапия Категория затрат 1-й год 2-й год 3-й год 1-3-й год
Базовый сценарий На ЛП 6 506 052 011 7 925 126 094 9 100 908 835 23 532 086 940
На терапию НЯ 44 250 682 48 938 440 53 476 660 146 665 782
На введение ЛП 8 355 712 18 063 083 25 067 135 51 485 929
Общие затраты 6 558 658 405 7 992 127 616 9 179 452 630 23 730 238 651
Альтернативный сценарий На ЛП 6 335 266 469 7 632 104 224 8 595 794 946 22 563 165 639
На терапию НЯ 43 894 363 48 346 324 52 455 966 144 696 653
На введение ЛП 4 730 807 11 611 982 13 946 666 30 289 455
Общие затраты 6 383 891 639 7 692 062 530 8 662 197 577 22 738 151 747
Разница На ЛП 170 785 542 293 021 869 505 113 889 968 921 301
На терапию НЯ 356 319 592 115 1 020 694 1 969 129
На введение ЛП 3 624 904 6 451 101 11 120 469 21 196 475
Общие затраты 174 766 766 300 065 086 517 255 053 992 086 904
<
со о
4
ш ^
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
64
CL
о
LQ _0 Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
о
X
Разница в затратах на лечение целевой группы пациентов с ММ схемами леналидомид + дексаметазон, иксазомиб + леналидомид + дексаметазон и карфилзо-миб + леналидомид + дексаметазон складывается, главным образом, за счет различий в стоимости иксазомиба и карфилзомиба (968,92 млн руб. из 992,09 млн руб. экономии) и в меньшей степени из разницы затрат на коррекцию НЯ и введение ЛП - 1,97 и 21,20 млн руб. соответственно, суммарно за 3 года (табл. 9).
Проведенный анализ чувствительности показал, что при изменении цены упаковки иксазомиба в пределах ±15% новая практика ведения рецидивирующей и/или рефрактерной ММ (альтернативный сценарий с внедрением схемы с иксазомибом) остается экономически более целесообразной относительно текущей (без применения схемы иксазомиб + леналидомид + дексаметазон). Кроме того, показано, что преимущества альтернативного сценария сохраняются вплоть до 87% увеличения цены упаковки препарата, что, по-видимому, обусловлено значительно меньшей его стоимостью относительно карфилзомиба, долю которого оттягивает на себя иксазомиб.
ОБСУЖДЕНИЕ
В результате моделирования клинических эффектов, схемы с иксазомибом и карфилзомибом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ показали более высокий результат по критериям выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, нежели двойная терапия леналидомидом и дексаметазоном. В свою очередь, затраты на лечение пациентов являются достаточно высокими. Для схем с препаратами иксазомиб и карфилзомиб данные расходы, в первую очередь, обусловлены непосредственно высокой стоимостью самих препаратов, при этом прочие расходы, включая сопутствующую терапию, коррекцию НЯ и ведение пациента в ходе лечения, незначительны на фоне стоимости препаратов. При этом стоимость карфилзомиба в расчете на курс лечения в значительной степени превышает таковую для икса-зомиба.
Стоимость дополнительного года качественной жизни (1СЕК/рАЬУ) у пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии, в сравнении с комбинацией леналидомид + дексаметазон для тройной схемы с иксазомибом ниже, чем для схемы с карфилзомибом, 7,01 и 7,92 млн руб., и 2,07 и 9,08 млн руб. в популяции с высоким риском хромосомных аберраций соответственно.
Проведенный анализ влияния на бюджет показал, что внедрение иксазомиба в клиническую практику с постепенным увеличением доли иксазомиб - содержащей схемы в закупках с 3% до 8% в течение 3 лет позволит сократить бремя дополнительных расходов, связанное с применением инновационных лекарст-
венных препаратов в терапии ММ. Так, при назначении его у 3% пациентов в 1-й год, 5% во 2-й год и 8% в 3-й год экономическое преимущество альтернативного сценария (с применением иксазомиба) на расчетную популяцию больных, которым могут быть назначены леналидомид-содержащие схемы второй линии, составит 174,77; 300,06 и 517,26 млн руб., соответственно. Разница в общих затратах бюджета в пользу альтернативного сценария в течение трех лет, обусловленная стоимостью ЛП, затратами на терапию НЯ и на введение ЛП, составит 992,09 млн руб., что демонстрирует снижение расходов на 4,18% от исходного.
Необходимо отметить, что сравнительный анализ эффективности и безопасности рассматриваемых схем тройной терапии обладает рядом объективных ограничений. В частности, непрямое сравнение и сетевой мета-анализ иксазомиба с карфилзомибом (оба препарата в комбинации с леналидомидом и дексаме-тазоном) у взрослых пациентов с рецидивирующей и/ или рефрактерной ММ, ранее получивших от одной до трех линий терапии, используя комбинацию лена-лидомид с дексаметазоном в качестве общего контроля, основаны на допущениях в отношении гетерогенности характеристик популяций, включенных в РКИ [23-25]. Так, в РКИ TOURMALINE-MM1 [23], оценивающем иксазомиб в комбинации с леналидо-мидом и дексаметазоном в сравнении с плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном на величину эффекта оказывал влияние «плацебо-эффект», в то время в РКИ ASPIRE [24] подобного влияния не наблюдалось, что в свою очередь могло бы привести к смещению результатов, которые следовало бы интерпретировать с осторожностью. Таким образом, в настоящем исследовании не оценивался показатель приращения эффективности затрат на один сохраненный год качественной жизни для схемы с иксазоми-бом в сравнении со схемой с карфилзомибом, а были сопоставлены полученные значения ICER/QALY для каждой из тройных схем терапии - новой комбинации иксазомиба с леналидомидом и дексаметазоном и комбинации карфилзомиба с леналидомидом и декса-метазоном, в сравнении с двойной комбинацией лена-лидомида и дексаметазона.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Стоимость дополнительного года качественной жизни в сравнении с комбинацией леналидомида и дексаметазона для тройной схемы с иксазомибом ниже, чем для схемы с карфилзомибом, что дает основания ожидать экономических преимуществ от применения иксазомиба при рецидивирующей или рефрактерной ММ в случае включения его в перечни лекарственных препаратов для медицинского применения. Внедрение иксазомиба в клиническую практику
позволит сократить бремя дополнительных расходов, связанное с применением инновационных лекарственных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации Минздрава России. Множественная миелома (ММ) у взрослых. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/ schema.html?id=122#/text (дата обращения: 05.12.2017).
2. Каприна А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2017: 250 с. ISBN 978-5-85502-227-8.
3. Лучинин А. С., Семочкин С. В., Минаева Н. В., Поздеев Н. М., Парамонов И. В. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология. 2017; 3(12): 50-56. DOI: 10.17650/1818-83462017-12-3-50-56.
4. Менделеева Л. П., Вотякова О. М., Покровская О. С., Рехти-на И. Г., Дарская Е. И., Гальцева И. В., Капланов К. Д., Мото-рин Д. В., Самойлова О. С., Семочкин С. В., Скворцова Н. В., Соловьев М. В., Урнова Е. С., Савченко В. Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016; 61 №1S (2): 1-24. DOI 10.18821/0234-5730-2016-61-1.
5. Абдурахманов Д. Т., Абузарова Г. Р., Аль-Ради Л. С. и др. Предварительный проект Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. 2016 г. URL: http://www.hematology.ru/oncohematology/standarts/ clinical_guidelines-draft.pdf (дата обращения: 15.10.2017).
6. Капланов К. Д., Широкова М. Н. Региональный регистр по множественной миеломе: его значение в эпоху новых препаратов. Современная Онкология. 2016; 18 (5): 10-15.
7. Kumar S. K., Callander N. S., Alsina M., Atanackovic D., Biermann J. S., Chandler J. C., et al. Multiple Myeloma. Version 3. 2017; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2017; 15(2), 230-269. URL: http://www.jnccn.org/content/15/2/230.full.pdf+html (дата обращения: 11.12.2017).
8. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P., Mateos M. V., Zamagni E., Avet-Loiseau H., et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017: mdx096. URL: http://www.esmo.org/Guidelines/Hae-matological-Malignancies/Multiple-Myeloma (дата обращения: 11.12.2017).
9. Dimopoulos, M. A., Sonneveld, P., Leung, N., Merlini, G., Ludwig, H., Kastritis, E., Terpos, E. (2016). International Myeloma working group recommendations for the diagnosis and management of Myeloma-Related Renal Impairment. Journal of Clinical Oncology. 2016; 34(13): 1544-1557. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.0044.
10. National Institute for Health and Clinical Excellence. Appraisal consultation document. Ixazomib with lenalidomide and dexametha-sone for relapsed or refractory multiple myeloma. URL: https:// www.nice.org.uk/guidance/GID-TA10043/documents/appraisal-consultation-document-2 (дата обращения: 15.09.2017).
11. Carfilzomib for previously treated multiple myeloma. Technology appraisal guidance. Published: 19 July 2017. National Institute for Health and Clinical Excellence. URL: nice.org.uk/guidance/ta457 (дата обращения: 15.09.2017).
12. Elotuzumab for multiple myeloma [ID 966]. National Institute for Health and Clinical Excellence. URL: https://www.nice.org.uk/guid-ance/indevelopment/gid-ta10134 (дата обращения: 15.09.2017).
13. Daratumumab for multiple myeloma [ID 933]. National Institute for Health and Clinical Excellence. URL: https://www.nice.org.uk/guid-ance/indevelopment/gid-ta10076 (дата обращения: 15.09.2017).
14. NICE Technology appraisal guidance. Multiple myeloma - carfil-zomib (with lenalidomide and dexamethasone, after prior therapy) [ID677]. In development [GID-TAG511]. URL: https://www.nice. org.uk/guidance/indevelopment/gid-tag511 (дата обращения: 05.12.2017).
15. Распоряжение Правительства РФ от 23.10.2017 N 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
16. Мусина Н. З., Омельяновский В. В., Крашенинникова А. В. Ранняя оценка - новый подход повышения эффективности процесса разработки медицинских технологий. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2016; 9(3): 53-59. DOI: 10.17749/2070-4909.2016.9.3.053-059.
17. Колбин А. С., Прасолов А. В., Максимкина Е. А., Балыкина Ю. Е., Голант З. М., Полушин Ю. С., Курылев А. А., Вилюм И. А. Модели анализа включений лекарственных средств в ограничительные перечни (на примере ЖНВЛП) 2016 г. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2016; 9(1): 34-38. DOI: 10.17749/2070-4909.2016.9.1.034-038.
18. Сура М. В. Ограничительные перечни лекарственных препаратов. Нормативно-правовое регулирование, выполняемые функции, источники финансирования, правила формирования. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2017; 10(1): 46-56. DOI:10.17749/2070-4909.2017.10.1.046-056.
19. Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утвержденные приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. М.: ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава РФ. 2016. URL: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2016/12/MR-KE%60I-23.12.2016.pdf (дата обращения: 06.12.2017).
20. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Приказ ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23.12.2016 № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/ metodicheskie-rekomendacii/ (дата обращения: 28.12.2016).
21. Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 № 871 (ред. от 12.06.2017) «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
22. Minacori R., Bonastre J., Lueza B., Marguet S., Levy P. How to model survival in cost-effectiveness analysis? Differences between Markov and partitioned survival analysis models. ISPOR 18th Annual European Congress Presentation, 11 November 2015, Milan, Italy (PRM 123). URL: https://www.ispor.org/research_pdfs/51/pdf-files/PRM123.pdf (дата обращения: 11.12.2017).
23. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016; 374: 1621-1634. April 28, 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1516282.
24. Stewart K., Rajkumar V., Dimopoulos, M. et al. Carfilzomib, Le-nalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 372: 142-152. January 8, 2015. DOI: 10.1056/ NEJMoa1411321.
25. Dimopoulos M. A., Stewart A. K., Masszi T., Spicka I., Oriol A., Hajek R., Rajnics P. Carfilzomib-lenalidomid-dexamethasone мы lenalidomid-dexamethasone in relapsed multiple myeloma by previous treatment. BloodCancerJournal. 2017; 7(4): e554.
26. Van Beurden-Tan C. H. Y., Franken M. G., Blommestein H. M. et al. Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis of Treatment Outcomes in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2017; Apr 20; 35(12): 1312-1319. DOI: 10.1200/ JCO.2016.71.1663. Epub 2017 Feb 27.
27. Моисеев С. И., Салогуб Г. Н., Степанова Н. В. Современные принципы диагностики и лечения множественной миеломы. Пособие. СПб.: Издательство СПбГМУ, 2006: 39 c. URL: http:// open.ifmo.ru/images/1/1b/94611_metod_mieloma.pdf (дата обращения: 17.12.2017).
28. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (дата обращения: 10.11.2017).
65
<
со о
4
ш ^
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
66
CL
о
LQ _0 Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
о
X
29. Предельные размеры оптовых и розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты, установленные в субъектах РФ. Сайт Федеральной антимонопольной службы России. URL: http://fas.gov.ru/documents/ documentdetails.html?id=14727 (дата обращения: 21.11.2017).
30. Данные Федеральной службы государственной статистики. Оценка численности постоянного населения на 1 января 2017 г. и в среднем за 2016 г. (опубликовано 10.03.2017г.). URL: http:// www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/ population/demography/# (дата обращения: 27.10.2017).
31. Запись трансляции заседания комиссии МЗ РФ ЖНВЛП от 30.08.2017 г. (2:09:00). URL: https://www.youtube.com/ watch?v=leQT57jba1I&t=7761s (дата обращения: 10.12.2017).
32. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Нинларо. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=853b84a0-44d9-46d2-be16-4348f04b6f7e&t=1f596ef3-066c-48aa-82c3-972c9014719a (дата обращения: 15.11.2017).
33. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Кипролис. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1ad34426-4d01-4cb3-aa3e-d07b0e815691&t=b66818a6-9721-4d2e-ac93-9b740decefc4 (дата обращения: 15.11.2017).
34. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Ревлимид. Го -сударственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: http://www.grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=62efe662-6938-46a1-bf1c-7dc9192412c7&t=da69f460-ab89-473a-b414-c292c673db5c (дата обращения: 15.11.2017).
35. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Мегадексан. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: http://www.grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d9c32321-51fd-43de-83e7-0c34da74e711&t=e5efe3ad-7771-4fef-ad40-7222e1d3fd5f (дата обращения: 15.11.2017).
36. Постановление Правительства РФ № 1403 от 19.12.2016 г. «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 гг.».
37. Письмо Минздрава России № 11-8/10/2-8266, ФФОМС N 12578/26/и от 22.12.2016 (ред. от 11.07.2017) «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования».
38. Сборник «Ресурсы и деятельность медицинских организаций здравоохранения. Основные показатели здравоохранения. Часть VI». Министерство здравоохранения Российской Федерации. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения. ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Москва. 2016.
REFERENCES
1. Klinicheskiye rekomendatsii Minzdrava Rossii. Mnozhestvennaya miyeloma (MM) u vzroslykh. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/sche-ma.html?id=122#/text (date of access: 05.12.2017).
2. Kaprina A. D., Starinskiy V. V., Petrova G. V. Zlokachestvennyye novoobrazovaniya v Rossii v 2015 godu (zabolevayemost' i smert-nost'). M.: MNIOI im. P. A. Gertsena - filial FGBU «FMITS im. P. A. Gertsena» Minzdrava Rossii. 2017: 250 s. ISBN 978-5-85502-227-8.
3. Luchinin A. S., Semochkin S. V., Minaeva N. V., Pozdeev N. M., Paramonov I. V. Epidemiology of Multiple Myeloma According to the Kirov Region Population Registers. Oncohematology. 2017; 3(12): 50-56. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-50-56.
4. Mendeleeva L. P., Votyakova O. M., Pokrovskaya O. S., Rekhti-na I. G., Darskaya E. I., Galtseva I. V., Kaplanov K. D., Motorin D. V., Samoylova O. S., Semochkin S. V., Skvortsova N. V., Soloviev M. V., Urnova E. S., Savchenko V. G. National clinical recommendations on diagnosis and treatment of multiple myeloma.
Hematology and Transfusiology. 2016; 61 №1S (2): 1-24. DOI 10.18821/0234-5730-2016-61-1.
5. Abdurakhmanov D. T., Abuzarova G. R., Al'-Radi L. S. i dr. Predvaritel'nyy proyekt Rossiyskikh klinicheskikh rekomendatsiy po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevaniy. 2016 g. URL: http://www.hematology.ru/oncohematology/standarts/clini-cal_guidelines-draft.pdf (date of access: 15.10.2017).
6. Kaplanov K. D., Shirokova M. N. The regional register of multiple myeloma: significance in the era of new drugs. Journal of modern oncology. 2016; 18 (5): 10-15.
7. Kumar S. K., Callander N. S., Alsina M., Atanackovic D., Biermann J. S., Chandler J. C., et al. Multiple Myeloma. Version 3. 2017; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2017; 15(2), 230-269. URL: http://www.jnccn.org/content/15/2/230.full.pdf+html (date of fcctss: 11.12.2017).
8. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P., Mateos M. V., Zamagni E., Avet-Loiseau H., et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017: mdx096. URL: http://www.esmo.org/Guidelines/ Haematological-Malignancies/Multiple-Myeloma (date of access: 11.12.2017).
9. Dimopoulos, M. A., Sonneveld, P., Leung, N., Merlini, G., Ludwig, H., Kastritis, E., Terpos, E. (2016). International Myeloma working group recommendations for the diagnosis and management of Myeloma-Related Renal Impairment. Journal of Clinical Oncology. 2016; 34(13): 1544-1557. DOI: 10.1200/JC0.2015.65.0044.
10. National Institute for Health and Clinical Excellence. Appraisal consultation document. Ixazomib with lenalidomide and dexametha-sone for relapsed or refractory multiple myeloma. URL: https:// www.nice.org.uk/guidance/GID-TA10043/documents/appraisal-consultation-document-2 (date of access: 15.09.2017).
11. Carfilzomib for previously treated multiple myeloma. Technology appraisal guidance. Published: 19 July 2017. National Institute for Health and Clinical Excellence. URL: nice.org.uk/guidance/ta457 (date of access: 15.09.2017).
12. Elotuzumab for multiple myeloma [ID 966]. National Institute for Health and Clinical Excellence. URL: https://www.nice.org.uk/guid-ance/indevelopment/gid-ta10134 (date of access: 15.09.2017).
13. Daratumumab for multiple myeloma [ID 933]. National Institute for Health and Clinical Excellence. URL: https://www.nice.org.uk/guid-ance/indevelopment/gid-ta10076 (date of access: 15.09.2017).
14. NICE Technology appraisal guidance. Multiple myeloma - carfil-zomib (with lenalidomide and dexamethasone, after prior therapy) [ID677]. In development [GID-TAG511]. URL: https://www. nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-tag511 (date of access: 05.12.2017).
15. Rasporyazheniye Pravitel'stva RF ot 23.10.2017 № 2323-r «Ob utverzhdenii perechnya zhiznenno neobkhodimykh i vazhney-shikh lekarstvennykh preparatov na 2018 god, a takzhe perech-ney lekarstvennykh preparatov dlya meditsinskogo primeneniya i minimal'nogo assortimenta lekarstvennykh preparatov, neobkhodi-mykh dlya okazaniya meditsinskoy pomoshchi».
16. Musina N. Z., Omelyanovskiy V. V., Krasheninnikova A. V. Early health technologies assessment - new approach to improving the efficiency of the medical technology development process. PHARMACOECONOMICS. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2016; 3: 53-59. DOI: 10.17749/20704909.2016.9.3.053-059 (in Russian).
17. Kolbin A. S., Prasolov A. V., Maksimkina E. A., Balykina Y. E., Go-lant Z. M., Polushin Y. S., Kurylev A. A., Vilyum I. A. Mathematical Model of Reimbursement Decision Making in Russia. Results of Vim List for 2016. PHARMACOECONOMICS. Modern pharma-coeconomics and pharmacoepidemiology. 2016; 9(1): 34-38. DOI: 10.17749/2070-4909.2016.9.1.034-038
18. Sura M. V. Restrictive Lists of Drugs: Regulations, Functions, Sources of Finance, and Guidelines for Creation. PHARMACOECO-NOMICS. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2017; 10(1):46-56. DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.1.046-056
19. Metodicheskiye rekomendatsii po provedeniyu sravnitel'noy kliniko-ekonomicheskoy otsenki lekarstvennogo preparata. Ut-verzhdennyye prikazom FGBU «TSEKKMP» Minzdrava Rossii
ot 23 dekabrya 2016 g. M.: FGBU «TSEKKMP» Minzdrava RF. 2016. URL: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2016/12/MR-KE%60I-23.12.2016.pdf (date of access: 06.12.2017).
20. Metodicheskiye rekomendatsii po otsenke vliyaniya na byudzhet v ramkakh realizatsii Programmy gosudarstvennykh garantiy besplat-nogo okazaniya grazhdanam meditsinskoy pomoshchi. Prikaz FGBU «TSEKKMP» Minzdrava Rossii ot 23.12.2016 № 145-od. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metod-icheskie-rekomendacii/ (date of access: 28.12.2016).
21. Postanovleniye Pravitel'stva RF ot 28.08.2014 № 871 (red. ot 12.06.2017) «Ob utverzhdenii Pravil formirovaniya perechney lekarstvennykh preparatov dlya meditsinskogo primeneniya i minimal'nogo assortimenta lekarstvennykh preparatov, neobkhodi-mykh dlya okazaniya meditsinskoy pomoshchi».
22. Minacori R., Bonastre J., Lueza B., Marguet S., Levy P. How to model survival in cost-effectiveness analysis? Differences between Markov and partitioned survival analysis models. ISPOR 18th Annual European Congress Presentation, 11 November 2015, Milan, Italy (PRM 123). URL: https://www.ispor.org/research_pdfs/51/pdf-files/PRM123.pdf (date of access: 11.12.2017).
23. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016; 374: 1621-1634. April 28, 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1516282.
24. Stewart K., Rajkumar V., Dimopoulos, M. et al. Carfilzomib, Le-nalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 372: 142-152. January 8, 2015. DOI: 10.1056/ NEJMoa1411321.
25. Dimopoulos M. A., Stewart A. K., Masszi T., Spieka I., Oriol A., Hajek R., Rajnics P. Carfilzomib-lenalidomid-dexamethasone mm lenalidomid-dexamethasone in relapsed multiple myeloma by previous treatment. Blood Cancer Journal. 2017; 7(4): e554.
26. Van Beurden-Tan C. H. Y., Franken M. G., Blommestein H. M. et al. Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis of Treatment Outcomes in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2017; Apr 20; 35(12): 1312-1319. DOI: 10.1200/ JCO.2016.71.1663. Epub 2017 Feb 27.
27. Moiseyev S. I., Salogub G. N., Stepanova N. V. Sovremennyye printsipy diagnostiki i lecheniya mnozhestvennoy miyelomy. Po-sobiye. SPb.: Izdatel'stvo SPbGMU, 2006: 39 c. URL: http://open. ifmo.ru/images/1/1b/94611_metod_mieloma.pdf (date of access: 17.12.2017).
28. Gosudarstvennyy reyestr predel'nykh otpusknykh tsen proiz-voditeley na lekarstvennyye preparaty, vklyuchennyye v perechen' zhiznenno neobkhodimykh i vazhneyshikh lekarstvennykh prepara-tov. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (date of access: 10.11.2017).
29. Predel'nyye razmery optovykh i roznichnykh nadbavok k tsenam na zhiznenno neobkhodimyye i vazhneyshiye lekarstvennyye preparaty, ustanovlennyye v sub»yektakh RF. Sayt Federal'noy antimonopol'noy sluzhby Rossii. URL: http://fas.gov.ru/documents/ documentdetails.html?id=14727 (date of access: 21.11.2017).
30. Dannyye Federal'noy sluzhby gosudarstvennoy statistiki. Otsenka chislennosti postoyannogo naseleniya na 1 yanvarya 2017 g. i v srednem za 2016 g. (opublikovano 10.03.2017g.). URL: http://www. gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/popula-tion/demography/# (date of access: 27.10.2017).
31. Zapis' translyatsii zasedaniya komissii MZ RF ZHNVLP ot 30.08.2017 g. (2:09:00). URL: https://www.youtube.com/ watch?v=leQT57jba1I&t=7761s (date of access: 10.12.2017).
32. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstven-nogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Ninlaro. Gosudarstvennyy reyestr lekarstvennykh sredstv Minister-stva zdravookhraneniya RF. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=853b84a0-44d9-46d2-be16-4348f04b6f7e&t=1f596ef3-066c-48aa-82c3-972c9014719a (date of access: 15.11.2017).
33. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo pre-parata dlya meditsinskogo primeneniya Kiprolis. Gosudarstvennyy reyestr lekarstvennykh sredstv Ministerstva zdravookhraneniya RF. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routing Guid=1ad34426-4d01-4cb3-aa3e-d07b0e815691&t=b66818a6-9721-4d2e-ac93-9b740decefc4 (date of access: 15.11.2017).
34. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Revlimid. Gosudarstvennyy reyestr lekarstvennykh sredstv Ministerstva zdravookhraneniya RF. URL: http:// www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=62efe662-6938-46a1-bf1c-7dc9192412c7&t=da69f460-ab89-473a-b414-c292c673db5c (date of access: 15.11.2017).
35. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Megadeksan. Gosu-darstvennyy reyestr lekarstvennykh sredstv Ministerstva zdra-vookhraneniya RF. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d9c32321-51fd-43de-83e7-0c34da74e711&t=e5efe3ad-7771-4fef-ad40-7222e1d3fd5f (date of access: 15.11.2017).
36. Postanovleniye Pravitel'stva RF № 1403 ot 19.12.2016 g. «O Programme gosudarstvennykh garantiy besplatnogo okazaniya grazh-danam meditsinskoy pomoshchi na 2017 god i na planovyy period 2018 i 2019 gg.».
37. Pis'mo Minzdrava Rossii № 11-8/10/2-8266, FFOMS N 12578/26/i ot 22.12.2016 (red. ot 11.07.2017) «O metodicheskikh rekomen-datsiyakh po sposobam oplaty meditsinskoy pomoshchi za schet sredstv obyazatel'nogo meditsinskogo strakhovaniya».
38. Sbornik «Resursy i deyatel'nost' meditsinskikh organizatsiy zdra-vookhraneniya. Osnovnyye pokazateli zdravookhraneniya. Chast' VI». Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii. De-partament monitoringa, analiza i strategicheskogo razvitiya zdra-vookhraneniya. FGBU «Tsentral'nyy nauchno-issledovatel'skiy institut organizatsii i informatizatsii zdravookhraneniya» Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii. Moskva. 2016.
Сведения об авторах:
Пядушкина Елена Александровна
научный сотрудник лаборатории оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований РАНХиГС
Адрес для переписки:
Пр-т Вернадского, д.82, стр.1, Москва 119571, Российская Федерация Тел.: +7 (499) 956-9526 E-mail: epyadushkina@mail.ru
Боярская Татьяна Валерьевна
научный сотрудник лаборатории оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований РАНХиГС
Адрес для переписки:
Пр-т Вернадского, д.82, стр.1, Москва 119571, Российская Федерация
Тел.: +7 (499) 956-9526
E-mail: tatiana.v.boyarskaya@gmail.com
Authors:
Pyadushkina Elena Aleksandrovna
Researcher at the Laboratory of Health Technology Assessment in the Institute for Applied Economic Research at the Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA)
Address for correspondence:
Prospekt Vernadskogo, 82, str.1, Moscow 119571, Russian Federation Tel.: +7 (499) 956-9526 E-mail: epyadushkina@mail.ru
Boyarskaya Tatyana Valeryevna
Researcher at the Laboratory of Health Technology Assessment in the Institute for Applied Economic Research at the Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA)
Address for correspondence:
Prospekt Vernadskogo, 82, str.1, Moscow 119571, Russian Federation
Tel.: +7 (499) 956-9526
E-mail: tatiana.v.boyarskaya@gmail.com
67
