CC BY
39
УДК616.65:616.43-018.72/.73-001.18
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КЛЕТОЧНОГО ОБНОВЛЕНИЯ И ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В.М. Попков1, О.И. Братчиков2, Б.И. Блюмберг1
1 Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского, (410012 г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112),
2 Курский государственный медицинский университет (305401 г. Курск, ул. К. Маркса, 3)
Ключевые слова: предстательная железа, доброкачественная гиперплазия, рак, иммуногистохимия.
На основании клинико-морфологического исследования 144 случаев установлено, что развитие рака предстательной железы сопровождается повышением площади экспрессии маркера Ki-67, белков bcl-2 и p53, снижением в предстательной железе количества клеток, продуцирующих мелатонин, и повышением площади экспрессии клеток, продуцирующих эндотелин-1. Доброкачественная гиперплазия и высокодиф-ференцированный рак предстательной железы ассоциированы с гиперэкспрессией рецепторов андрогенов, для рака предстательной железы средней и низкой дифференцировки характерно снижение численности этих рецепторов. Дисбаланс эндокринных клеток, продуцирующих мелатонин и эн-дотелин-1 в простате, может служить андрогеннезависимым фактором регуляции опухолевой прогрессии. Иммуногис-тохимическое исследование показателей Ki-67, bcl-2 и p53 в комплексе с анализом клеток, продуцирующих мелатонин и эндотелин-1, может быть использовано в ранней диагностике рака предстательной железы.
Болезни предстательной железы - хронический простатит, доброкачественная гиперплазия и рак - представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему. В нашей стране сравнительно низка эффективность ранней диагностики рака предстательной железы (РПЖ). Практически у 70% пациентов опухоль впервые диагностируется на 3-4-й стадии [2]. Совершенно очевидно, что заболеваемость РПЖ намного выше данных статистических отчетов, в основном за счет невыявленного локализованного рака [5]. Поздняя диагностика аденокарциномы простаты неминуемо приводит к сохраняющейся на протяжении длительного времени высокой смертности: в 1995 г. летальность от РПЖ в течение года после установки диагноза составляла 31,0%, в 2004 г. - 21,2%, что свидетельствует о сохранении низкой частоты верификации РПЖ на начальных (курабельных) стадиях [8].
Сочетание доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и РПЖ встречается у 10-20% пациентов, что затрудняет диагностику раннего рака [2]. Сходная клиническая картина различных заболеваний предстательной железы также затрудняет диагностику злокачественного процесса. Указанные обстоятельства определяют необходимость разработки и внедрения новых критериев ранней диагностики РПЖ.
В то же время достаточная эффективность малотравматичных методов лечения на ранних стадиях заболевания оправдывает растущий интерес к проблеме скрининга РПЖ [1]. Многочисленными исследованиями
Попков Владимир Михайлович - канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой урологии СГМУ; тел.: 8 (8452) 27-33-70, e-mail: meduniv@ sgmu.ru
подтверждено, что применение программ скрининга, включающих в себя пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование простаты и определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) привело к уменьшению диагностических ошибок, снижению показателей смертности от заболеваний предстательной железы [3, 7]. Необходимо отметить, что ПСА является орга-носпецифичным, а не болезнеспецифичным белком, и повышение его уровня регистрируется при ДГПЖ, хроническом простатите, ишемии и инфаркте простаты, а также после массажа, инвазивных исследований и оперативных вмешательств на органе [3, 4].
Предложен ряд биомаркеров РПЖ, среди которых выделяют неспецифические показатели, свойственные большинству злокачественных опухолей (повышенная экспрессия Е-кадгеринов, металлопротеиназ, маркеров р53 и р63, повышенная активность теломеразы, экспрессия гена ББ3/РСА3 в моче) [9, 10]. Используются и специфические маркеры, свойственные ткани органа, но не имеющие доказанного прогностического значения (повышение активности дипептидилпепти-дазы IV в ткани простаты и др.), а также специфические опухолевые маркеры, участвующие в онкогенезе при РПЖ (повышение экспрессии тимозина в-15) [1, 9, 10]. Возможно, применение в клинической практике перечисленных выше новых биологических маркеров улучшит эффективность диагностики РПЖ, но в настоящее время эти показатели не нашли широкого применения в рутинном диагностическом процессе.
Патоморфогенез гиперпластических процессов в предстательной железе изучен недостаточно. Очевидно, большое значение в этом процессе принадлежит нарушениям пролиферации и апоптоза. Онкогенная трансформация клетки часто сопровождается мутацией в гене р53 и превращением его из индуктора в ингибитор апоптоза [15]. Существует множество других факторов, регулирующих апоптоз. К ним относят семейство белков Ьс1-2, включающее более двух десятков протеинов (Ьс1-2, тс1-1, ВАХ и др.) [9]. Их значимость для прогноза находится на этапе изучения и накопления фактического клинического материала.
В последние годы появились новые данные о роли эндокринных механизмов в генезе заболеваний предстательной железы. Показана корреляция ряда маркеров эндокринной дифференцировки в сыворотке крови с опухолевым ростом и наличием отдаленных метастазов при РПЖ [6].
Целью работы явилось повышение качества диагностики РПЖ на основании анализа экспрессии маркеров пролиферации, апоптоза эпителиальных клеток и нейроэндокринных клеток предстательной железы.
Материал и методы. Обследованы 30 пациентов с ДГПЖ, 34 - с выявленной при биопсии простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) высокой степени и 80 пациентов с РПЖ. Большинство обследованных (54,4%) были в возрасте от 60 до 70 лет. Доля лиц моложе 60 лет составила 28,1%, старше 70 лет - 17,5%.
Критериями включения в исследование служили наличие клинически, инструментально и лабора-торно подтвержденных диагнозов ДГПЖ или РПЖ; информированное согласие пациента. Критерии исключения: тяжелая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью, опухоли другой локализации, отказ больного.
Проводились анализ жалоб, определение общего уровня ПСА сыворотки крови, пальцевое ректальное и трансректальное ультразвуковое исследование простаты и семенных пузырьков с определением объема остаточной мочи, выполнялись магнитно-резонансная томография таза и отдельных органов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости.
Морфологическая верификация заболеваний простаты проведена при помощи полифокальной биопсии под контролем ультразвука. Показаниями к биопсии были уровень ПСА сыворотки крови выше 4 нг/мл, подозрение на рак при пальцевом ректальном или ультразвуковом исследовании. Биопсия простаты выполнялась из 10-16 точек (в среднем из 12 точек) и прицельно из участков, подозрительных на рак.
Группу сравнения составили 30 больных ДГПЖ с нормальным уровнем общего ПСА сыворотки крови, отрицательными данными пальцевого ректального и ультразвукового исследования простаты, которым в связи с неудовлетворительным мочеиспусканием была выполнена трансуретральная резекция железы, а при гистологическом анализе резецированных фрагментов выявлены ПИН низкой степени и/или фиброзно-железисто-мышечная гиперплазия.
Контролем для морфологического исследования послужили простаты от 12 погибших в дорожно-транспортных происшествиях мужчин 43-60 лет, которые не имели заболеваний мочеполовых органов.
Морфологические и иммуногистохимические исследования биоптатов предстательной железы проводили в отделе патоморфологии НИИ акушерства и гинекологии им Д.А. Отта РАМН (г. Санкт-Петербург,) при консультировании зав. отделом, заслуженным деятелем науки РФ, д-ром мед. наук, профессором И.М. Кветным. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилином и эозином. При ДГПЖ морфологически определяли ее форму (железистая, фиброзно-мышечная или смешанная) и наличие ПИН различной степени. При РПЖ анализировали степень дифференцировки по шкале Глисона.
Иммуногистохимический метод использовали для оценки пролиферативной активности клеток предстательной железы по экспрессии белка Ki-67 (1:100, Dako); для определения экспрессии антиапоптозно-го фактора bcl-2 (1:50, Dako), для анализа показателя апоптоза - белка р53 (1:50, Dako), для идентификации рецепторов андрогенов (1:50, Dako) и эндокринных клеток предстательной железы, иммунопозитивных к мелатонину (1:100, CIDtech Res. Comp), эндотелину-1 (1:200, Sigma). Морфометрическое исследование проводили с помощью программы компьютерного анализа изображений «Морфология 5.0» («ВидеоТест», Россия). Определяли относительную площадь и плотность экспрессии указанных выше маркеров.
Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью пакета программ Statistica с использованием критериев достоверности Стьюдента и Манна-Уитни. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.
Результаты исследования. На основании клинико-инструментальных и лабораторных данных локализованный РПЖ диагностирован у 63 (78,8%), экстра-капсулярное распространение опухоли - у 17 (21,2%) пациентов. В 16 случаях (20%) клинических признаков РПЖ выявлено не было, болезнь диагностирована только при морфологическом исследовании (T1b -3,7%, T1c - 16,3%). У 15 больных (18,8%) имело место опухолевое поражение одной доли предстательной железы (Т2а - 6,3%, Т2Ь - 12,5%), у 32 (40%) - поражение обеих долей без распространения опухоли за пределы капсулы органа, в 17 случаях (21,2%) наблюдалось экс-тракапсулярное распространение опухоли (T3a-T3b).
Частота встречаемости клинических симптомов в группах пациентов с ДГПЖ и РПЖ была практически одинаковой. Они проявлялись обструктивным мочеиспусканием (92,2 и 88,8% случаев соответственно). Нередко болезнь манифестировала острой задержкой мочи и дизурией (поллакиурия, странгурия, недержание) - 79,7 и 72,5% случаев соответственно. В группе лиц с РПЖ при пальцевом ректальном исследовании предстательной железы патологические признаки отсутствовали у 31 пациента (38,8%).
По данным ультразвукового исследования, объем предстательной железы был в пределах 30-95 см3, опухолевые очаги визуализировали у 60 человек (75%), у 20 пациентов (25%) опухолевое поражение при сонографии выявлено не было. Представленные данные подтверждают актуальность дальнейшей разработки маркеров ранней диагностики РПЖ.
По результатам морфологического исследования во всех случаях РПЖ верифицирована аденокарци-нома. При дифференцировке опухоли по шкале Гли-сона распределение пациентов было следующим: вы-сокодифференцированные опухоли (2-4 балла) - 13 (16,2%), опухоли средней степени дифференцировки (5-6 баллов) - 52 (65%), низкодифференцированные
Таблица 1
Показатели обновления эпителиальных клеток у пациентов с ДГПЖ и РПЖ
Группа Маркер
Ю-67 р53 Ьс1-2
площадь экспрессии, % частота выявления площадь экспрессии, % частота выявления площадь экспрессии, % частота выявления
абс. % абс. % абс. %
Контроль (п=12) 1,32±0,23 2 16,7 0 0 0,0 2,93±0,22 2 6,7
ДГПЖ (п=30) 4,57±0,381 7 23,3 0 0 0,0 7,45±0,291 8 26,7
ДГПЖ и ПИН высокой степени (п=34) 6,74±0,451> 2 10 29,4 0 0 0,0 13,72±0,691> 2 11 32,3
РПЖ Индекс Глиссона 2-4 балла (п=13) 19,52±0,881>3 11 84,6'- 3 15,85±1,14 7 53,8 29,60±1,851> 3 7 53,81 3
Индекс Глиссона 5-6 баллов (п=52) 26,38±0,7213 4 49 94,2'- 3 24,90±1,224 31 59,6 33,74±1,731> 3 29 55,81 3
Индекс Глиссона 7-10 баллов (п=15) 39,23±1,121> 3 5 15 100,0!' 3 33,59±1,455 11 73,34 30,37±1,261> 3 10 66,71 3
1 Разница с контролем статистически значима.
2 Разница с группой «ДГПЖ» статистически значима.
3 Разница с группами «ДГПЖ» и «ДГПЖ и ПИН» статистически значима.
4 Разница с группой «высокодифференцированный РПЖ» (индекс 2-4 балла) статистически значима.
5 Разница с группой «умеренно-дифференцированный РПЖ» (индекс 5-6 баллов) статистически значима.
>
б
Рис. Маркер пролиферации эпителиоцитов Кь67 в биоптатах простаты: а - повышенная экспрессия в низкодифференцированном РПЖ; б - незначительная экспрессия в ДГПЖ; иммуногистохимия, х40.
опухоли (7-10 баллов) - 15 (18,8%). Средняя доля позитивных биоптатов составила 48,8±3,2% (с колебаниями от 6,2 до 100%).
При анализе пролиферативной активности эпителиальных клеток простаты у пациентов с ДГПЖ и ДГПЖ с ПИН высокой степени отмечено повышение относительной площади экспрессии и частоты встречаемости маркера К1-67 и белка Ьс1-2 (табл. 1). Наиболее значительные изменения пролиферативной активности эпителиальных клеток наблюдали у пациентов с РПЖ, когда диагностировано повышение относительной площади экспрессии маркера Ю-67, белка Ьс1-2 и гена р53 (рис.).
В ходе исследования установлено, что экспрессия Ю-67 при РПЖ коррелировала с увеличением индекса Глисона и распространенностью опухолевого процесса (г=0,622 при р<0,05). Пролиферативная активность по совокупности анализируемых показателей нарастала при экстракапсулярном распространении опухоли. Наиболее высокие значения здесь выявлены в низкодифференцированных аденокарциномах.
Антиген Ю-67 экспрессируется во всех фазах ми-тотического цикла (Ор Б, 02 и М) кроме фазы покоя
(00), что позволяет использовать его в качестве оптимального маркера пролиферации [1]. Белок Ьс1-2 - наиболее изученный ингибитор апоптоза, находящийся на цитоплазматической стороне наружной митохонд-риальной мембраны, на эндоплазматическом ретику-луме и ядерной мембране эпителиоцитов. Онкопроте-ин Ьс1-2 подавляет апоптоз через блокаду кальциевых каналов клеточных мембран [12]. Корреляционных связей между выраженностью экспрессии Ьс1-2, степени дифференцировки и распространенности опухоли, по нашим данным, не установлено.
р53 является ядерным белком, который регулирует клеточный цикл, апоптоз, контролируя целостность генома. В норме ген р53 «дикого типа» может положительно регулировать ген ВАХ и ингибировать экспрессию онкопротеина Ьс1-2, тонко корректируя отношения стимуляторов и ингибиторов апоптоза. Мутация гена р53, наблюдающаяся при многих типах злокачественных опухолей, приводит к нарушению правильного баланса между активаторами и супрессорами апоптоза в сторону последних, что в основном диагностируется по гиперэкспрессии Ьс1-2 [15]. По нашим данным, экспрессия мутантного белка р53 нарастала по мере
Таблица 2
Экспрессия рецепторов андрогенов, клеток, иммунопозитивных к мелатонину и эндотелину-1, у пациентов с ДГПЖ и РПЖ
Площадь экспрессии, %
Группа Рецепторы андрогенов Мелатонинпозитивные клетки Эндотелин-1 -позитивные клетки
Контроль (п=12) 68,35±1,73 2,35±0,21 1,46±0,33
ДГПЖ (п=30) 82,15+2,70' 6,42±0,44> 2,58±0,32>
ДГПЖ и ПИН высокой степени (п=34) 76,54±2,18' 7,12±0,57> 3,94±0,451 2
РПЖ Индекс Глиссона 2-4 балла (п=13) 75,30±1,35> 1,57±0,181> 3 5,39±0,401 3
Индекс Глиссона 5-6 баллов (п=52) 42,90±2,321' 3 4 1,24±0,151' 3 5,68±0,52!' 3
Индекс Глиссона 7-10 баллов (п=15) 45,29±2,441 3 4 0,75±0,111- 3 5 6,88±0,331> 3 4
1 Разница с контролем статистически значима.
2 Разница с группой «ДГПЖ» статистически значима.
3 Разница с группами «ДГПЖ» и «ДГПЖ и ПИН» статистически значима.
снижения степени дифференцировки опухоли и коррелировала со стадией РПЖ (г=0,612).
Увеличение площади экспрессии р53 обнаружено только при РПЖ. На основании этих данных можно заключить, что отсутствие экспрессии этого белка в биоптате или резецированной опухоли предстательной железы может указывать на доброкачественный характер поражения органа.
Эпителиальные клетки предстательной железы экспрессируют рецепторы андрогенов и считаются андрогензависимыми элементами. Андрогены регулируют нормальное развитие, рост и функцию предстательной железы. Признана также ключевая роль андрогенов и в процессе регуляции опухолевого роста органа [14].
Согласно результатам иммуногистохимического исследования, ДГПЖ как с ПИН, так и без таковой характеризовалась достоверным повышением экспрессии рецепторов андрогенов. При РПЖ их экспрессия зависела от степени дифференцировки опухоли: высокая при высокодифференцированном РПЖ и сниженная при умеренной и низкой дифференцировке опухоли (табл. 2).
Механизмы пролиферации клеток РПЖ, минующие андрогеновый сигнальный каскад, включают в себя усиление экспрессии белков-регуляторов апоп-тоза, ингибирование генов-супрессоров клеточного цикла под действием гормонов и медиаторов, продуцируемых эндокринными клетками простаты. В ходе наших исследований установлено, что ДГПЖ и ДГПЖ с ПИН характеризовались статистически значимым повышением числа клеток, иммунопозитивных к ме-латонину и эндотелину-1. РПЖ ассоциирован с увеличением численности клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1 на фоне снижения площади экспрессии мелатонин-иммунопозитивных эндокринных клеток. Указанные изменения достоверно более значимы при низкодифференцированном РПЖ.
При РПЖ также отмечена статистически значимая обратная связь между количественной плотностью клеток, иммунопозитивных к мелатонину, и распространенностью опухолевого процесса по Т-категории
4 Разница с группой «высокодифференцированный РПЖ» (индекс 2-4 балла) статистически значима.
5 Разница с группой «умеренно-дифференцированный РПЖ» (индекс 5-6 баллов) статистически значима.
(г=-0,696), а также наличием метастазов в лимфатических узлах (г=-0,608). Мелатонин является классическим регулятором биоритмов, обладает антипролифератив-ной и антиоксидантной активностью и, благодаря этим свойствам, ингибирует рост и деление клеток многих опухолей, то есть является эндогенным цитостатиком [6]. Можно предположить, что на фоне снижения количественной плотности клеток простаты, продуцирующих мелатонин, формируются условия, способствующие росту опухоли и ее метастазированию.
Эндотелин-1 рассматривают в настоящее время как мощный апоптозсупрессирующий фактор, который может также выступать как паракринный фактор роста для эпителиальных клеток и стимулировать ангио-генез в опухолях [13]. Опубликованы данные о том, что при прогрессировании и метастазировании колорек-тального рака, рака молочной железы и рака легкого наблюдается повышение содержания данного гормона в опухолевой ткани и в периферической крови [11, 13]. В нашем исследовании выявлена прямая зависимость между экспрессией клеток, иммунопозитивных к эн-дотелину-1, размерами опухоли (г=0,672) и гиперэкспрессией маркера пролиферации Ю-67 (г=0,638).
Обсуждение полученных данных. Проведенные исследования показали, что в формировании ДГПЖ с ПИН высокой степени и РПЖ имеет значение повышение активности пролиферативных процессов и антиапоптозных влияний, что во многом согласуется с результатами, полученными другими авторами [10].
Экспрессия маркеров Ю-67 и р53 коррелирует со степенью дифференцировки и распространенностью РПЖ. Повышение экспрессии р53 имеет высокую специфичность в диагностике РПЖ, обнаруживаясь только при злокачественном поражении простаты в отличие от ДГПЖ, но чувствительность этого теста составляет 53,8-73,3%. Это определяет необходимость проведение комплексного анализа маркеров проли-феративной активности Ю-67 и факторов апоптоза Ьс1-2 и р53 в сопоставлении с другими маркерами опухолевой прогрессии.
Установлено, что развитие РПЖ сопровождается снижением числа клеток, продуцирующих мелатонин,
и повышением числа клеток, продуцирующих эндоте-лин-1. Указанные изменения достоверно более значимы при низкодифференцированном РПЖ, усугубляются при экстракапсулярном росте и метастазирова-нии опухоли. Таким образом, в качестве дополнительных маркеров онкогенеза в предстательной железе, наряду с показателями пролиферативной активности, можно рекомендовать исследование количественной плотности эндокринных клеток простаты, иммунопо-зитивных к мелатонину и эндотелину-1.
Полученные нами данные позволили сформулировать новую гипотезу регуляции опухолевой прогрессии при РПЖ. Известно, что РПЖ на ранних стадиях заболевания является андрогензависимым, однако впоследствии возможен переход к андрогеннечувс-твительной форме заболевания [14]. Механизмы ан-дрогеннечувствительности опухолей изучены недостаточно. Иммуногистохимические исследования показали, что гиперэкспрессия рецепторов андрогенов в предстательной железе характерна как для ДГПЖ, так и для высокодифференцированного РПЖ В то же время РПЖ средней и низкой дифференцировки сопровождается снижением численности рецепторов андрогенов. Предположительно андрогеннезависи-мым механизмом регуляции опухолевой прогрессии может выступать дисбаланс эндокринных факторов в простате с гиперэкспрессией эндотелина-1 и снижением антипролиферативного влияния мелатонина.
Выводы
1. Развитие рака предстательной железы сопровождается снижением площади экспрессии клеток предстательной железы, продуцирующих мелатонин, повышением площади экспрессии клеток, продуцирующих эндотелин-1. Указанные изменения достоверно более значимы при низкодифференцированной аде-нокарциноме, усугубляются при экстракапсулярном росте и метастазировании опухоли.
2. Доброкачественная гиперплазия и высокодиф-ференцированный рак предстательной железы ассоциированы с гиперэкспрессией рецепторов андро-генов, а для рака предстательной железы средней и низкой дифференцировки характерно снижение численности этих рецепторов. Дисбаланс эндокринных клеток в простате с гиперэкспрессией эндотелина-1 и снижением экспрессии мелатонина может служить андрогеннезависимым фактором регуляции опухолевой прогрессии.
3. Иммуногистохимическое исследование показателей Ю-67, Ьс1-2 и р53 в комплексе с анализом площади экспрессии клеток, продуцирующих мелатонин и эндотелин-1, может быть использовано в ранней диагностике рака предстательной железы.
Литература
1. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная
патология рака предстательной железы: диагностическая
и прогностическая значимость основных маркеров // Онко-
урология. 2006. № 2. С. 45-53.
2. Лопаткин Н.А., Максимов В.А., Ходырева Л.А., Давыдова Е.Н. Оптимизация ранней диагностики заболеваний предстательной железы в условиях мегаполиса // Урология. 2009. № 5. С. 50-54.
3. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Степенский А.Б. Уровни ПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови и моче в дифференциальной диагностике и мониторинге больных раком предстательной железы // Материалы пленума правления Российского общества урологов. Омск, 1999. С. 54-56.
4. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М.: Вердана, 2003.368 с.
5. Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Бормотин А.В. Скрининг рака предстательной железы // Урология. 2003. № 1. С. 10-15.
6. Роль нейроиммуноэндокринных механизмов в онкогеронтоло-гии предстательной железы и мочевого пузыря / В.Х. Хейфец, А.В. Трофимов, А.Т. Супиев и др. СПб.: Система, 2004. 92 с.
7. Топузов М.Е. Роль плотности простат-специфического антигена транзиторной зоны в ранней диагностике рака предстательной железы // Вопр. онкол. 2007. № 53 (3). С. 295-297.
8. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году. М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2005. С. 1-184.
9. Moul J.W., Merseburger A.S., Srivastava S. Molecular markers in prostate cancer: the role in preoperative staging // Clin. Prostate Cancer. 2002. No. 1. P. 42-50.
10. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L. Molecular markers of prostate cancer outcome // Eur. J. Cancer. 2005. Vol. 41, No. 6. P. 858-887.
11. Simpson R.A., Dickinson T., Porter K.E. et al. Raised levels of plasma big endothelin 1 in patients with colorectal cancer // Br. J. Surg. 2000. Vol. 87, No. 10. P. 1409-1413.
12. Reed J.C. Proapoptotic multidomain Bcl-2/Bax-family proteins: mechanisms, physiological roles, and therapeutic opportunities // Cell Death Differ. 2006. Vol. 13. P. 1378-1386.
13. Takahashi K., Totsune K., Kitamuro T. et al. Three vasoactive peptides, endothelin-1, adrenomedullin and urotensin-II, in human tumour cell lines of different origin: expression and effects on proliferation // Clin. Sci. (Lond). 2002. Vol.103, suppl. 48. P. 35S-38S.
14. Traish A.M., Morgentaler A. Epidermal growth factor receptor expression escapes androgen regulation in prostate cancer: a potential molecular switch for tumour growth // Br. J. Cancer. 2009. Vol. 0, No. 101. P. 1949-1056.
15. Vousden K.H., Lane D.P. p53 in health and disease // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. Vol. 8, No. 4. P. 275-283.
Поступила в редакцию 14.07.2010. CLINICAL AND DIAGNOsTIC ROLE OF CELL RENOvATION
markers and endocrine cells in case of prostate GLAND DIsEAsEs
V.M. Popkov1, O.I. Bratchikov2, B.I. Bloomberg1 1 Saratov State Medical University (112 B. Kazachya St. Saratov 410012 Russia), 2 Kursk State Medical University (3 K. Marx St. Kursk 305401 Russia)
Summary - The clinical and morphological studies of 144 disease cases allowed identifying that the prostate gland progress is characterized by increasing area of the Ki-67 marker expression, bcl-2 and p53 proteins, decreasing number of cells in the prostate gland known to induce melatonin, and increasing area of the expression of endotheline-1-inducing cells. The benign enlargement of the prostate and high-differentiative prostate cancer are caused by hyperexpression of androgen receptors. The mean- and low-differentiated prostate cancers are characterized by decreasing number of these receptors. The imbalance of the endocrine cells known to induce melatonin and endotheline-1 in the prostate gland can be deemed as androgen-independent factor that regulates the cancer growth. The immunohistochemical testing of Ki-67, bcl-2 and p53 indicators associated with the testing of cells responsible for melatonin and endothe-line-1 induction can be applied to early diagnose the prostate cancer. Key words: prostate gland, benign hyperplasia, cancer, immune histochemistry.
Pacific Medical Journal, 2011, No. 1, p. 29-33.
