CC BY
51
Получена: 15 мая 2019 / Принята: 14 июня 2019 / Опубликована online: 30 августа 2019 УДК 616.65-006-079.3
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Ki-67, P53 У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ КОРРЕЛЯЦИЯ СО СТАНДАРТНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ
Ерлан А. Оспанов 1, http://orcid.org/0000-0002-1344-5477 Тасболат А. Адылханов 1, http://orcid.org/0000-0002-9092-5060
1 НАО «Медицинский университет Семей», г. Семей, Республика Казахстан
Резюме
Введение: Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее социально значимых онкологических заболеваний в мире. В США и некоторых странах Европы по показателям заболеваемости РПЖ вышел на первое место в структуре онкологической патологии у мужчин [2]. До 40% мужчин в возрасте от 60 до 70 лет и 70% мужчин старше 80 лет имеют различные стадии рака простаты. Более 50% заболевших обращаются к врачу с уже запущенным заболеванием в Т3-Т4 стадии и метастазами [3].
Последнее десятилетие знаменовалось поиском новых методов диагностики рака предстательной железы. Наиболее активным направлением научного поиска стало исследование ассоциированных молекулярно-биологических маркеров, характеризующих процессы пролиферации, апоптоза и неоангиогенеза опухолевой ткани.
Однако молекулярно-биологические маркеры еще не нашли своего места в повседневной практике врача-онкоуролога по причине недостаточности данных об их влиянии на исходы лечения.
Цель исследования: изучение клинического значения экспрессии иммуногистохимических маркеров (К 67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.
Материалы и методы. Поперечное ретроспективное исследование проводилось на базе поликлиники Регионального онкологического диспансера г. Семей (ныне Центр ядерной медицины и онкологии г. Семей) с 1 января 2017 по 31 декабря 2017 года. Было обследовано 142 пациента с верифицированным диагнозом «рак предстательной железы», которые были разбиты на 2 подгруппы по 71 больному.
Критерием включения пациентов в исследование стало наличие уровня ПСА в сыворотке крови выше 10 нг/мл. Статистическая обработка результатов исследования была проведена при помощи пакета программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), версия 20.0 для Windows (лицензия ГМУ г. Семей).
Коэффициент корреляции Пирсона (r) лег в основу корреляционного анализа, в качестве эквивалента выражения количественной меры силы и направления связи между двумя изучаемыми признаками. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным или меньше 0,05 (р).
Результаты. Установлена статистически значимая положительная корреляция между стадией рака предстательной железы и уровнем экспрессии Ki67, между степенью дифференцировки опухоли и уровнем Ki-67. Отмечалась положительная статистически значимая сильная связь между уровнем экспрессии Ki-67 и присутствием метастазов в регионарных лимфоузлах, а также отдаленных метастазов, положительная корреляционная связь средней силы между уровнем экспрессии Ki-67 и уровнем щелочной фосфатазы, а также сильной положительной корреляционной связи между уровнем экспрессии Ki-67 и концентрацией ПСА.
Доказана статистически значимая сильная положительная связь между уровнем экспрессии р53 и присутствием отдаленных метастазов (r=0,769; р=0,001), между уровнем экспрессии р53 и размером первичной опухоли (r=0,844; р=0,03) и между уровнем экспрессии р53 и наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (r=0,871; р=0,01).
Выводы: В рамках проведенного исследования доказана диагностическая и прогностическая ценность изучения клинического значения экспрессии иммуногистохимических маркеров (К i67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.
Ключевые слова: рак предстательной железы, иммуногистохимические маркеры, Ki-67, P53, ПСА (простатический специфический антиген).
Abstract
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF Ki-67, P53 IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER AND THEIR CORRELATION WITH STANDARD INDICATORS
Erlan А. Ospanov 1, http://orcid.org/0000-0002-1344-5477 Tasbolat А. Adylkhanov 1, http://orcid.org/0000-0002-9092-5060 1 «Semey Medical University» NJSC, Semey city, Republic of Kazakhstan
Background: Prostate cancer is currently one of the most socially significant cancers in the world. In the United States and some European countries in terms of incidence of prostate cancer came in the first place in the structure of cancer pathology in men [2]. Up to 40% of men aged 60 to 70 years and 70% of men over 80 years have different stages of prostate cancer. More than 50% of patients go to a doctor with an already advanced disease in the T3-T4 stage and with metastases [3].
The last decade has been marked by the search for new methods of diagnosis of prostate cancer that can provide a more accurate assessment of its outcomes and minimizite the negative effects and maximize the positive impact of existing treatments. The most active direction of scientific research is the study of associated molecular biological markers characterizing the processes of proliferation, apoptosis and neoangiogenesis of tumor tissue.
However, molecular biological markers have not yet found their place in the daily practice of a oncourologist due to insufficient data on their impact on treatment outcomes.
Aim: The aim of this study was to study the clinical significance of the expression of immunohistochemical markers (Ki67, P53) in patients with prostate cancer in combination with PSA expression, alkaline phosphatase and tumor differentiation on the Gleason scale as prognostic factors.
Materials and methods. Cross-sectional retrospective study was conducted on the basis of the clinic of the Regional Oncology center Semey (now the Center of nuclear medicine and Oncology Semey) from January 1, 2017 to December 31, 2017. The criterion for inclusion of patients in the study was PSA level in blood serum above 10 ng/ml. Statistical processing of the results of the study was carried out with the help of the program SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), version 20.0 for Windows (license of Semey state medical University).
Pearson correlation coefficient (r) was the basis of correlation analysis, as an equivalent expression of the quantitative measure of force and direction of the relationship between the two studied features.
Results: A statistically significant positive correlation between the stage of prostate cancer and the level of Ki67 expression, between the degree of tumor differentiation and the level of Ki-67 was established. There was a positive statistically significant strong relationship between the level of Ki-67 expression and the presence of metastases in regional lymph nodes, as well as distant metastases, a positive correlation between the average strength of Ki-67 expression level and alkaline phosphatase level, as well as a strong positive correlation between the level of Ki-67 expression and PSA concentration.
A statistically significant strong positive relationship between the level of p53 expression and the presence of distant metastases (r=0.769; p=0.001), between the level of p53 expression and the size of the primary tumor (r=0.844; p=0.03) and between the level of p53 expression and the presence of metastases in regional lymph nodes (r=0.871; p=0.01) was proved.
Conclusions: The study proved the diagnostic and prognostic value of the study of the clinical expression of immunohistochemical markers (Ki67, P53) in patients with prostate cancer in combination with PSA expression, alkaline phosphatase and tumor differentiation on the Gleason scale as prognostic factors.
Key words: prostate cancer, immunohistochemical markers, Ki-67, P53, PSA (prostate specific antigen).
Туйшдеме
КУЫ КАСТЫ БЕЗ1 КАТЕРЛ1 1С1Г1МЕН АУЫРАТЫН НАУКАСТАРДА Ki-67, P53 БОЛЖАМАЛЫ МАНЫЗДЫЛЫГЫ ЖЭНЕ ОЛАРДЫН СТАНДАРТТЫ К0РСЕТК1ШТЕРМЕН КОРРЕЛЯЦИЯСЫ
Ерлан А. Оспанов 1, http://orcid.org/0000-0002-1344-5477 Тасболат А. Адылханов 1, http://orcid.org/0000-0002-9092-5060
1 КеАК «Семей медициналык университет», Семей к-, Казахстан Республикасы
Kipicne: ^уьщасты 6e3i катерл1 iciri казрп уакытта элем бойынша еч элеуметш мачызы зор
онкологиялык аурулардыч 6ipi болып табылады. А^Ш-та, Еуропаныч ^6ip елдерЫде ауыру KepceTK^Tepi бойынша КБК1 ерлер арасындагы онкологиялык патология курылымында 6ip^i орынга шыкты [2]. 60 жастан 70 жаска дeйiнгi ерлердщ 40 %-га дeйiнгi мeлшepi жэне 80 жастан жогары ерлердщ 70 %-ы куыкасты бeзi катepлi ютнщ 8pтYpлi сатысымен ауырады. Ауруга шалдыккандардыч 50 %-дан астамы дapiгepгe эбден аскындырып, Т3-Т4 сатыларында жэне метастазаларга жeткiзiп бip-ак каралады [3].
Со^ы онжылдык куыкасты безi катерлi iсiгiн аныктаудыч жача 8дiстерiн iздеумен ерекшелендi. Гылыми iзденiстiи еч бiр белсендi жYргiзiлген багыты катерлi iсiк тiнiнiк пролиферация, апоптоз ж8не неоангиогенез процестерiн сипаттайтын аралас молекулярлык-биологиялык маркерлерiн зерттеу болды.
Алайда молекулярлык-биологиялык маркерлер онкоуролог д8р^ердщ кYнделiктi практикасынан 8лi де ез орнын тапкан жок, себебi олардыч емдеу^ч сочгы н8тижесiне 8серлерi туралы деректер жеткiлiксiз.
Зерттеудщ максаты: куыкасты безiнiи катерлi iсiгiне шалдыккан пациенттердеп иммуногистохимиялык маркерлердiч (Ki 67, Р53) экспрессиясыныч простатага т8н антиген экспрессиясымен, сiлтiлi фосфатазамен ж8не катерлi юктщ Глисон межелiгi бойынша болжамалы факторлар ретще нактылануымен Yйлесiмдiктегi клиникалык мачызын зерттеу.
Материалдары жэне эдiстерi. Келденеч ретроспективтi зерттеу Семей к. ©чщк онкологиялык диспансерiнiи емханасы (казiргi Семей к. Ядролык медицина ж8не онкология орталыгы) базасында 2017 жылгы 1 качтардан бастап 2017 жылгы 31 желтоксанга дейiн жYргiзiлдi. куыкасты безУч катерлi iсiгi аныкталган диагнозымен 142 пациент каралды, олар 71 наукастан туратын 2 косалкы топка белЫдк
Пациенттердi зерттеуге косудыч критериi кан сарысуындагы простатага т8н антиген дечгейУч 10 нг/мл-ден жогары келемде аныкталуы болды. Зерттеу н8тижелерiн статистикалык ечдеу SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) бавдарламалар пакетiнiч кемепмен жYргiзiлген болатын, Windows-ка арналган 20.0 нускасы (Семей к. ММУ лицензиясы).
Пирсон корреляциясыныч коэффициентi (r) ^шщ сандык шамасын ж8не зерттелетiн ею белгiнiч арасындагы байланыстардыч багытын б^репн эквивалент ретiнде корреляциялык талдауга непз болды. Статистикалык талдаудыч барлык процедураларында р мачыздылык дечгейi 0,05 (р) теч немесе одан аз деп кабылданды.
Нэтижелерi. куыкасты безi катерлi iсiгiнiч сатылары мен Ki67 экспрессиясы дечгейi арасындагы, катерлi iсiктiч нактылануы мен Ki-67 дечгейi арасындагы статистикалык мачызды оч корреляция белгiлендi. Ki-67 экспрессиясы дечгейi мен окшауланган лимфа тYЙiндерде метастазалардыч, сондай-ак кашыктагы метастазалардыч болуыныч арасында статистикалык мачызды ^шт оч байланыс, Ki-67 экспрессиясы дечгей мен сiлтiлi фосфатаза дечгейi арасындагы орташа кYштiч оч корреляциялык байланысы, сондай-ак Ki-67 экспрессиясы дечгейi мен простатага т8н антиген концентрациясы арасындагы кYштi оч корреляциялык байланыс аныкталды.
р53 экспрессиясы дечгейi мен кашыктагы метастазалардыч болуы арасындагы (r=0,769; р=0,001), р53 экспрессиясы дечгейi мен бастапкы катерлi iсiктiч келемi арасындагы (r=0,844; р=0,03) ж8не р53 экспрессиясы дечгей мен окшауланган лимфа тYЙiндерiнде метастазалардыч болуы арасындагы статистикалык мачызды ^шт оч байланыс д8лелдендi.
Корытындылар: ЖYргiзiлген зерттеу аясында куыкасты безiнiч катерлi iсiгiне шалдыккан пациенттердегi иммуногистохимиялык маркерлер экспрессиясыныч (Ki67, Р53) простатага т8н антиген экспрессиясымен, сiлтiлi фосфатазамен ж8не катерлi iсiктiч Глисон межелiгi бойынша болжамалы факторлар репндеп нактылануымен YЙлесiмдiктегi клиникалык мачызын зерттеудiч диагностикалык ж8не болжамалы кундылыгы д8лелдендi.
TYurndi свздер: куыкасты без1н1ц катерл! 1с1г1, иммуногистохимиялык маркерлер, Ki-67, P53, ПТА (простатага тэн антиген).
Библиографическая ссылка:
Оспанов Е.А., Адылханов Т.А. Прогностическая значимость Ki-67, P53 у больных раком предстательной железы и их корреляция со стандартными показателями // Наука и Здравоохранение. 2019. 4 (Т.21). С. 80-89.
Ospanov EA, Аdylkhanov Т.А. Prognostic significance of Ki-67, P53 in patients with prostate cancer and their correlation with standard indicators // Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2019, (Vol.21) 4, pp. 80-89.
Оспанов Е.А., Адылханов Т.А. куыкасты безi катерлi юпмен ауыратын наукастарда Ki-67, P53 болжамалы мачыздылыгы ж8не олардыч стандартты керсетюштермен корреляциясы // Гылым ж8не Денсаулык сактау. 2019. 4 (Т.21). Б. 80-89.
Введение
Последнее десятилетие знаменовалось поиском новых методов диагностики рака предстательной железы, способных обеспечить более точную оценку его исходов, тем самым минимизировать негативные эффекты и максимизировать положительное воздействие существующих методов лечения. Диагностическая ценность комплекса рутинных методов обследования пациентов с болезнями предстательной железы в настоящее время преимущественно определяется исследованием уровня простат-специфического антигена (ПСА) и его фракций, ТРУЗИ,
пальцевого ректального исследования и МРТ, обладающих довольно низкой специфичностью [6].
Наиболее активным направлением научного поиска стало исследование ассоциированных молекулярно-биологических маркеров, характеризующих процессы пролиферации, апоптоза и неоангиогенеза опухолевой ткани.
Одним из перспективных направлений иммуногистохимоческих исследований при раке простаты является изучение экспрессии p53 - гена-супрессора опухолевого роста. Р53 локализуется на коротком плече 17 хромосомы, участвуя в регуляции
процессов пролиферации, апоптоза и ангиогенеза. Этот ген отвечает за синтез соответствующего белка, который подавляет синтез фетального фактора роста и индуцирует синтез белка IGFBP3 [4].
Роль Р53 как независимого биомаркера исходов рака предстательной железы изучалась в ряде клинических исследований. Так, Kudahetti S. с соавторами изучали экспрессию этого онкомаркера на когорте 705 пациентов, получавших консервативное лечение по поводу локализованного рака простаты. Гиперэкспрессия Р53 была статистически значима (р<0,001) связана с выживаемостью пациентов с раком предстательной железы, на основании чего авторы делают вывод, что данный биомаркер должен исследоваться у всех пациентов с вновь диагностированным раком для оценки их прогноза [17].
Ritter M.A. с соавторами исследовали способность p53 прогнозировать долговременные исходы лучевой терапии на когорте, состоящей из 53 пациентов с раком простаты. Гиперэкспрессия р53 отмечалась у 40% пациентов. Пациенты с более высокими показателями экспрессии р53 демонстрировали худшие результаты долгосрочного биохимического контроля над заболеванием после проведения лучевой терапии. Аномальные значения p53 могут использоваться в качестве выбора метода лечения в пользу хирургического вмешательства, более высокой дозы лучевой терапии или таргетной для р53 терапии [20].
Ki-67 остается одним из наиболее популярных биомаркеров в диагностике онкозаболеваний. Его прогностическая значимость была наиболее детально изучена у пациентов с раком молочной железы [11, 22, 24]. По сути, Ki-67 представляет собой ядерный белок, который связан с процессом клеточной пролиферации. Ki-67 - это специфический белок, антиген ракового процесса, который является регуляторным. Его появление соответствует вступлению клетки в митоз, что позволяет использовать его в качестве универсального маркера пролиферации при оценке роста злокачественных опухолей, в том числе и РПЖ. Индекс Ki-67, определяемый как отношение количества клеток с интенсивной ядерной реакцией на Ki-67 к общему числу клеток, является независимым показателем прогноза рецидива и выживаемости у больных РПЖ. [1, 21].
Было найдено несколько исследований по оценке перспективности применения Ki-67 в качестве прогностического фактора при раке простаты. В своем исследовании Dunsmuir W.D. с соавторами протестировали ряд биомаркеров, включая MIB-1 (иногда используется в клинической практике для определения индекса Ki-67), на тканях простаты 156 мужчин с установленной стадией рака и степенью дифференцировки.
Borre M. с соавторами оценили прогностическое значение экспрессии BCL-2 и Ki-67 у 114 пациентов с раком предстательной железы, средний срок наблюдения за которыми составил 15 лет. По данным авторов, наиболее благоприятный прогноз отмечался среди пациентов, в отношении которых был продемонстрирован отрицательный результат
окрашивания на В^-2 и низкий уровень экспрессии Ю-67 [10].
Таким образом, на основе анализа доступных литературных источников можно сделать вывод о возрастающей актуальности рака предстательной железы в общей структуре онкологических заболеваний, что, в значительной степени, связано со старением населения и укоренением европейского образа жизни и питания. Поскольку благодаря социальным реформам, проводимым Правительством, в Казахстане отмечается увеличение продолжительности жизни и рост общего благополучия населения, следует ожидать повышения значимости рака простаты как онкопатологии. В связи с этим, поиск высокоточных методов диагностики рака предстательной железы, позволяющих устанавливать диагноз на ранней стадии и прогнозировать исходы заболевания для своевременного назначения эффективных методов лечения, является весьма перспективным [5].
Целью данного исследования явилось изучение клинического значения экспрессии
иммуногистохимических маркеров (Ю67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.
Материалы и методы
По своему дизайну данное исследование было проспективным поперечным. Исследование проводилось на базе поликлиники Регионального онкологического диспансера г. Семей (ныне Центр ядерной медицины и онкологии г. Семей) с 1 января 2017 по 31 декабря 2017 года. Критерием включения пациентов в исследование стало наличие уровня ПСА в сыворотке крови выше 10 нг/мл. Вычисление размера выборки производилось при помощи программы медицинской статистики ЕрПпйо, версия 7. В исследовании участвовали 142 пациента с верифицированным диагнозом рака предстательной железы, которые были разбиты на 2 подгруппы по 71 больных.
Для определения факторов, достоверно влияющих на неблагоприятный прогноз течения заболевания, был выполнен унивариантный анализ для стратифицированных показателей исследования каждого маркера на факторы, определяющие прогноз заболевания. К таким факторам были отнесены:
1) факт поражения опухолью лимфатических узлов;
2) появление отдаленных метастазов;
3) рецидив заболевания;
4) летальный исход по причине прогрессирования основного заболевания.
В первую подгруппу вошел 71 человек, у которых помимо общепринятых методов диагностики (уровень сывороточного ПСА, шкала Глисон, щелочная фосфатаза) определялся и уровень экспрессии №-67. На этом этапе исследования перед нами стояла задача по проверке гипотезы о наличии связей между уровнем экспресии Ю-67 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли по системе Глисон, уровнем
щелочной фосфатазы и сывороточного ПСА, а также стадией заболевания по системе TNM.
По уровню концентрации ПСА в сыворотке крови, пациенты были разделены на три категории:
1) 10-15 нг/мл;
2)16-20 нг/мл;
3) 21 нг/мл и выше.
По степени дифференцировки опухоли по системе Глисон, пациенты были разделены на 4 категории:
(1) Gleason X - дифференцировка не может быть определена;
(2) Gleason scope 2-6 - высокдифференцированная опухоль;
(3) Gleason scope 7 - умеренно-дифференцированная опухоль;
(4) Gleason scope 8-10 -низкодифференцированная опухоль.
Уровень щелочной фосфатазы учитывали, как соответствующий нормальному значению (40-130 МЕ/л) и повышенный (>130 МЕ/л).
Для оценки уровня экспрессии Ki67 в тканях предстательной железы, все случаи рака предстательной железы были разделены на две основные группы: с низким и средним уровнем экспрессии (< 20% пролиферирующих клеток) и высоким уровнем экспрессии (свыше 20% пролиферирующих клеток).
Во вторую группу исследования вошел 71 пациент, у которых помимо общепринятых методов диагностики (уровень сывороточного ПСА, шкала Глисон, щелочная фосфатаза), определялся и уровень экспресии р53. Нашей задачей на этом этапе была проверка гипотезы о наличии связей между уровнем экспресии р53 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли по системе Глисон, уровнем щелочной фосфатазы и сывороточного ПСА, а также стадией заболевания по системе TNM. Мы придерживались тех же критериев по определению уровня сывороточного ПСА, щелочной фосфатазы и степени дифференцировки опухоли по системе Глисон, что и у пациентов первой группы.
Маркер р53 является белком, который отвечает за контроль процессов клеточного цикла и подавляет рост опухоли. Мутация гена р53 приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и угнетению апоптоза. По наличию или отсутсвию уровня экспресии р53 мы разбили все случаи рака предстательной железы на две группы:
1) экспрессия есть;
2) экспрессии нет.
Статистическая обработка результатов исследования была проведена при помощи пакета программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), версия 20.0 для Windows (лицензия ГМУ г. Семей).
Коэффициент корреляции Пирсона (r) лег в основу корреляционного анализа, в качестве эквивалента выражения количественной меры силы и направления связи между двумя изучаемыми признаками. Коэффициент корреляции может принимать значения от -1 до +1. Если значение по модулю находится ближе
к 1, то это означает наличие сильной связи, а если ближе к 0 — связь слабая или вообще отсутствует.
При оценке силы связи коэффициентов корреляции нами была применена шкала Чеддока:
Таблица 1.
Интерпретация результатов корреляционного анализа силы связи между переменными._
Значение коэффициента r Связь между переменными
от 0 до 0,3 очень слабая
от 0,3 до 0,5 слабая
от 0,5 до 0,7 средняя
от 0,7 до 0, 9 сильная
от 0,9 до 1 очень сильная
При наличии положительного коэффициента корреляции делалось заключение, что изменение одной переменной прямо пропорционально связано с изменением второй переменной. При получении в результате анализа отрицательного коэффициента корреляции принимался вывод, что при увеличении одной переменной, вторая переменная снижается прямо пропорционально. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным или меньше 0,05 (р<0,05).
Тема исследования была одобрена Этическим Комитетом Государственного Медицинского Университета г. Семей (Протокол № 4 от 14.10.2015 г.). Имеется информированное согласие пациентов на проведение исследования.
Результаты исследования
Для проверки гипотезы о наличии связей между уровнем экспрессии Ю-67 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли, а также между уровнем экспрессии Ю-67 и стадией заболевания был проведен корреляционный анализ.
Результаты исследования представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, имеется статистически значимая положительная корреляция слабой силы (г=0,472; р=0,002) между стадией рака предстательной железы и уровнем экспрессии №67. Нами была найдена зависимость между степенью дифференцировки опухоли и уровнем Ю-67 в виде наличия отрицательной корреляции средней силы (г=-0,586; р=0,001).
Анализ корреляционных связей между уровнем экспрессии маркера пролиферации №-67 и глубиной прорастания первичной опухоли не было выявлено значимых различий (г=0,211; р=0,30). Однако отмечалась положительная статистически значимая сильная связь между уровнем экспрессии №-67 и присутствием метастазов в регионарных лимфоузлах (г=0,752; р=0,003), а также отдаленных метастазов (г=0,841; р=0,002).
Как видно из таблицы 2, в которой представлены результаты корреляционного анализа, установлено наличие положительной корреляционной связи средней силы между уровнем экспрессии №-67 и уровнем щелочной фосфатазы (г=0,644; р=0,005), а также сильной положительной корреляционной связи между уровнем экспрессии №-67 и концентрацией ПСА (г=0,788; р=0,03).
Таблица 2.
Корреляционный анализ по установлению связей между уровнем экспрессии Ю-67 и стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли предстательной железы по системе Глисон._
Переменные Высокий Средний и низкий Значение r-коэффициент
уровень Ki-67, n=23 N (%) уровень Ki-67, n=48 N (%) р корреляции
Стадия заболевания
I стадия 1 (4,3%) 5 (10,4%) 0,002 0,472
IIA стадия 4 (17.4%) 10 (20,8%)
II В стадия 6 (26,1%) 10 (20,8%)
III стадия 7 (30,4%) 19 (39,6%)
IV стадия 5 (21,8%) 4 (8,4%)
Степень дифференцировки опухоли предстательной железы по Глисон
Высоко-дифференцированная опухоль (Gleason scope 2-6) абс. (%) 7 (30,4%) 13 (27,1%) 0,001 0,586
Умеренно-дифференцированная опухоль (Gleason scope 7) абс. (%) 9 (39,1%) 25 (52,1%)
Низкодифференцированная опухоль (Gleason scope 8-10), абс. (%) 6 (26,2%) 10 (20,8%)
Дифференцировка не может быть определена (Gleason X), абс. (%) 1 (4,3%) 0
Таблица 3.
Результаты корреляционного анализа по установлению связей между уровнем экспрессии №-67 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией ПСА._
Переменные высокий уровень Ki-67, n=23 N (%) средний и низкий уровень Ki-67, n=48 N (%) Значение р r-коэффициент корреляции
Щелочная фосфатаза
в норме 9 (39,1%) 27 (57 %) 0,005 0,644
Повышена 14 (60,9%) 21 (43%)
Концентрация ПСА
10-15 нг/мл 5 (21,7%) 23 (47,9%) 0,03 0,788
16-20 нг/мл 11 (47,8%) 16 (33,3)
более 20 нг/мл. 7 (30,5%) 9 (18,8%)
Таким образом, корреляционный анализ показал зависимость между уровнем экспрессии №-67 и уровнем щелочной фосфатазы, концентрацией ПСА, что может быть использовано как диагностический критерий для определения прогноза.
На следующем этапе исследования (2-я группа) мы решили проверить гипотезу о наличии коррелляционых связей между уровнем экспресии р53 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли, а также между уровнем экспресии р53 и стадией заболевания. Результаты исследования представлены в таблице 4
Как видно из таблицы 4, установлена статистически значимая отрицательная, средняя по силе корреляционная связь (г=-0,548; 0,003). Зависимости экспрессии p53 от стадии заболевания в ходе нашего исследования не было установлено.
Изучение корреляционной связи между экспрессией маркера апоптоза р53 и глубиной прорастания первичной опухоли не позволило установить значимые различия (г=0,008; р=0,30). Однако отмечалась статистически значимая сильная положительная связь между уровнем экспрессии р53 и присутствием отдаленных метастазов (г=0,769; р=0,001), между уровнем экспрессии р53 и размером первичной опухоли (г=0,844; р=0,03) и между уровнем экспрессии р53 и наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (г=0,871; р=0,01).
Таблица 5 представляет результаты корреляционного анализа по установлению связей между уровнем экспрессии р53 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией сывороточного ПСА.
Как видно из таблицы 5, проведение экспрессией р53 и уровнем щелочной фосфатазы корреляционного анализа позволило нам установить (r=0,348; р=0,002), а также концентрацией ПСА (r=0,655; наличие статистически значимой положительной р=0,003). корреляционной связи слабой и средней силы между
Таблица 5.
Изучение корреляционных связей между экспрессией р53 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией ПСА.
Таблица 4.
Изучение корреляционных связей между уровнем экспрессии р53 и стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли предстательной железы по Глисон._
Переменные р53 экспрессия есть, n=17 N (%) р53 экспрессии нет, n=54 N (%) Значение р r-коэффициент корреляции
Стадия заболевания
I стадия 0 6 (11,1%) 0,3 0,008
IIA стадия 3 (17.6%) 11 (20,4%)
II В стадия 4 (23,5%) 13 (24,1%)
III стадия 6 (35,3%) 19 (35,2%)
IV стадия 4 (23,5%) 5 (9,2%)
Степень дифференцировки опухоли предстательной железы по Глисон
Высоко-дифференцированная опухоль (Gleason scope 2-6) абс. (%) 5 (29,4%) 15 (27,8%) 0,003 -0,548
Умеренно- дифференцированная опухоль (Gleason scope 7) абс. (%) 7 (41,2%) 27 (50%)
Низкодифференцированная опухоль (Gleason scope 8-10) абс. (%) 4 (23,5%) 12 (22,2%)
Дифференцировка не может быть определена (Gleason X) абс. (%) 1 (5,9%) 0
Переменные Р53 экспрессия есть, n=17 N (%) Р53 экспрессии нет, n=54 N (%) Значение р r-коэффициент корреляции
Щелочная фосфатаза
в норме 12 (70,6%) 43(79,6 %) 0,002 0,348
повышен 5 (29,4%) 11(20,4%)
Концентрация ПСА
от 10-15 нг/мл 7(41,2%) 22 (40,7%) 0,003 0,655
16-20нг/мл 5 (29,4%) 17 (31,5%)
более 20 нг/мл 5 (29,4%) 15 (27,8)
Обсуждение результатов
Учитывая глобальное постарение населения, в том числе мужского, проблема ранней диагностики и прогноза рака предстательной железы у мужчин старше 40 лет в ближайшем будущем не утратит своей остроты. В рамках проведенного исследования доказана диагностическая и прогностическая ценность изучения клинического значения экспрессии иммуногистохимических маркеров (№67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании
с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.
Полученные результаты открывают перспективы дальнейших исследований в этой области, среди которых оценка диагностической и прогностической ценности других маркеров болезней предстательной железы, выявление взаимосвязи
иммуногистохимических маркеров и эффективности лечения различных болезней предстательной железы.
В нашем исследовании установлена статистически значимая положительная корреляция между стадией РПЖ и экспрессии № 67, также между степенью дифференцировки опухоли и уровнем Ю 67. Аналогичные данные представлены в работах других авторов. Так, исследование Пульбере И.И. с соавторами выявили положительную корреляционную связь между градацией по шкале Глисона и индексом пролиферации клеток по показателю № 67 (^=0,674) [7].
Проведенный нами анализ результатов исследования показал зависимость между уровнем экспрессии №-67 и присутствием метастазов в регионарных лимфоузлах, а также отдаленных метастазов. КИог 1_У с соавторами также изучали возможность использования гиперэкспрессии №-67 для оценки прогрессирования рака предстательной железы. Проведение регрессионного анализа позволило авторам установить, что гиперэкспрессия №-67 значимо связана с развитием отдаленных метастазов (р<0,0001), раково-специфической смертностью (р=0,0007) и общей смертностью (р=0,01) [15].
Наши исследования показали зависимость между уровнем экспрессии №-67 и уровнем щелочной фосфатазы, концентрацией ПСА, что может быть использовано как диагностический критерий для определения прогноза.
Эти данные совпадают с ранее полученными результатами. Так по, по мнению Вап^ с соавторами, экспрессия №-67 в препаратах карциномы предстательной железы достоверно коррелировала с оценкой по шкале Глисон (Р <0,001) и с повышенным уровнем ПСА в сыворотке крови (Р <0,001) [7]. В то время как М^аош с соавторами установили наличие связей между смертностью и повышенной экспрессией №-67 (р = 0,05), но они не выявили связей повышенной экспрессии №-67 с оценкой опухоли по шкале Глисон и уровнем сывороточного ПСА [18]. По данным Verhoven с соавторами, №-67 является независимым предиктором метастазирования и смертности при раке простаты [23].
В целом, прогностическая значимость экспрессии №67 у пациентов с раком простаты была продемонстрирована в ряде других исследований. Так, по данным Вегпеу с соавторами, определение №-67 предоставляет дополнительную информацию к исследованию опухоли по шкале Глисон и определению сывороточного ПСА в плане общей выживаемости больных [9].
Далее, в нашем исследовании установлена статистически значимая отрицательная, средняя по силе корреляционная связь между уровнем экспресии р53 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли, что свидетельствует о закономерности того, что чем выше экспрессия р53, тем меньше вероятность выявления недифференцированной клеточной трансформации ^^оп X). По данным 1поие с соавторами, повышенная экспрессия р53 была ассоциирована с оценкой по шкале Глисон и служила индикатором послеоперационного прогрессирования рака простаты [14].
Отмечалась статистически значимая сильная положительная связь между уровнем экспрессии р53 и
присутствием отдаленных метастазов, между уровнем экспрессии р53 и размером первичной опухоли и между уровнем экспрессии р53 и наличием метастазов в регионарных лимфоузлах. Установлено также наличие статистически значимой положительной
корреляционной связи между экспрессией р53 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией ПСА.
Таким образом, экспрессия р53 имеет важное значение при оценке долгосрочного прогноза рака предстательной железы.
Ряд авторов отмечали, что частота экспрессии p53 значительно коррелирует со стадией опухоли, гормональным статусом, появлением костных метастазов, смертностью от рака, рецидивом опухоли и снижением безрецидивной выживаемости [8, 12, 13, 16] и что данный биомаркер должен исследоваться у всех пациентов с вновь диагностированным раком для оценки их прогноза [17].
Заключение
Таким образом, в ходе проведения исследования отмечалось наличие статистически значимой корреляционной связи между экспрессией Ki-67 и стадией РПЖ (р=0,002), степенью дифференцировки опухоли (р=0,001), присутствием отдаленных метастазов (р=0,02). Была установлена статистически значимая корреляционная связь между экспрессией р53 и степенью дифференцировки опухоли по системе Глисон (р=0,03), присутствием отдаленных метастазов (р=0,01), размером первичной опухоли (р=0,03), наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (р=0,01), уровнем щелочной фосфатазы (р=0,02) и ПСА (р=0,03).
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, а также, что ни одна часть данной статьи не была опубликована в открытой печати и не находится на рассмотрении в других издательствах.
Вклад авторов: Е. Оспанов - набор материала, обработка данных, написание статьи. Т. Адылханов -научное руководство, осуществлял общий контроль за ходом исследования и корректировка окончательной версии статьи.
Финансирование: Авторы не получали никакого финансирования для проведения данного исследования. Данное исследование выполнено в рамках диссертационной работы Е. Оспанова «Совершенствование методов диагностики рака предстательной железы на основе изучения его эпидемиологических и иммуногистохимических особенностей» на соискание степени доктора PhD.
Литература:
1. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Котельникова Е.В. Прогностическое значениеэкспрессии иммуногистохимических маркеров Ki 67, MMP 9 и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря // Онкоурология. 2011, №3. P. 66-70.
2. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Роль ПСА в диагностике рака предстательной железы в условиях урологической клиники. Анализ 10-летнего опыта применения маркера // Медицинский вестник Башкортостана. 2009. Т.4, №2. P. 107-111.
3. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Амосов А.В. и др. Гистосканнинг в ранней диагностике рака
предстательной железы // Медицинский вестник Башкорстана. 2013. №2. P.2612-268.
4. Зезеров Е.Г. Гормональные и молекулярно-биологические факторы патогенеза рака предстательной железы // Вопр. онкол. 2001. Т.47, №2. С. 174-181.
5. Оспанов Е.А., Адылханов Т.А., Токанова Ш.Е., Семенова Ю.М, Кулабухова Н.С., Даулетьярова М.А., Мур М.А. Иммуногистохимические исследования в диагностике рака предстательной железы // Наука и здравоохранение. 2017. №6. С.131-146.
6. Пульбере С.А., Бабиченко И.И., С.В. Котов С.В., Р.И. Гуспанов Р.И. Применение иммуногистохимических методов исследования в диагностике рака предстательной железы // Вестник урологии. 2017, №3. Р.30-38
7. Bantis A., Giannopoulos A., Gonidi M. et al. Expression of p120, Ki-67 and PCNA as proliferation biomarkers in imprint smears of prostate carcinoma and their prognostic value // Cytopathology. 2004. Vol.15, №1. P. 25-31.
8. Bauer J.J., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K. et al. Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer // J Urol. 1996. Vol.156, № 4. P.1511-1516.
9. Berney D.M., Gopalan A., Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C.S., Reuter V., Eastham J. et al. Ki-67 and outcome in clinically localised prostate cancer: analysis of conservatively treated prostate cancer patients from the Trans-Atlantic Prostate Group study // Br J Cancer. 2009.Vol.100, №6. P.888-893.
10. Borre M., Stausbol-Gron B., Nerstrom B., Overgaard J. Immunohistochemical BCL-2 and Ki-67 expression predict survival in prostate cancer patients followed expectantly // Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998. Vol.1. P.268-275.
11. Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholien T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells // J. Cell. Physiol. 2006. Vol. 206, №3. P. 624-635.
12. Concato J., Jain D., Uchio E. et al. Molecular markers and death from prostate cancer // Ann Intern Med.-2009. Vol.150, №9. P.595-603.
13. Fonseca G.N., Srougi M., Leite K.R. et al. The role of HER2/ neu, BCL2, p53 genes and proliferating cell nuclear protein as molecular prognostic parameters in localized prostate carcinoma // Sao Paulo Med J. 2004. Vol. 122, №3. P.124-127.
14. Inoue T., Segawa T., Shiraishi T. et al. Androgen receptor, Ki67, and p53 expression in radical prostatectomy specimens predict treatment failure in Japanese population // Urol. 2005. Vol.66, № 32. P.2-7.
15. Khor L.Y., Bae K., Paulus R., Al-Saleem T, Elizabeth H.M., Grignon D.J., Che M., Venkatesan V. et al. MDM2 and Ki-67 predict for distant metastasis and mortality in men treated with radiotherapy and androgen deprivation for prostate cancer: RTOG 92-02 // Am J Clin Oncol. 2009. Vol.27. P. 3177-3184.
16. Kluth M., Harasimowici S, Burkhardt L, et al. Clinical significance of different types of p53 gene alteration
in surgically treated prostate cancer // Int J Cancer. 2014. Vol.135, №13. P.1369-13805
17. Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C., Reuter V., Eastham J., M0ller H., Kattan M.W. et al. p53 immunochemistry is an independent prognostic marker for outcome in conservatively treated prostate cancer // BJU Int. 2009. Vol.104. P.20-24.
18. Missaoui N., Abdelkarim S.B., Mokni M., Hmissa S. Prognostic Factors of Prostate Cancer in Tunisian Men: Immunohistochemical Study // Asian Pac J Cancer Prev. 2016. Vol.17, №5. P. 26-55.
19. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L. Molecular markers of prostate cancer outcome // Eur J Cancer. 2005. Vol. 41, №8. P. 58-87.
20. Ritter M.A., Gilchrist K.W., Voytovich M., Chappell R.J., Verhoven B.M. The role of p53 in radiation therapy outcomes for favorable-to-intermediate-risk prostate cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. Vol.53. P.574-580.
21. Rubio J., Ramos D., Lopez-Guerrero J.A., Iborra I., Collado A., et al. Immunohistochemical expression of ki-67 antigen, cox-2 and bax/bcl-2 in prostate cancer; prognostic value in biopsies and radical prostatectomy specimens // Eur. Urol. 2005. Vol. 48, №5. P. 745-751.
22. Sonnenblick A., Francis P.A., Azim H.A., de Azambuja E., Nordenskjôld B., Gutiérez J., Quinaux E., Mastropasqua M.G. et al. Final 10-year results of the Breast International Group 2-98 phase III trial and the role of Ki67 in predicting benefit of adjuvant docetaxel in patients with oestrogen receptor positive breast cancer // European Journal of Cancer. 2015. Vol. 51, №12. P. 1481-1489.
23. Verhoven B., Yan Y., Ritter M. et al. Ki-67 is an independent predictor of metastasis and cause-specific mortality for prostate cancer patients treated on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. Vol.86, №3. P.17-23
24. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., Hayes M.M., Gelmon K.A. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential // The Lancet. Oncology. 2010. Vol. 11, №2. P. 174-183.
References:
1. Avdoshin V.P., Babichenko I.I., Kotelnikova E.V. Prognosticheskoe znachenie ekspressii immunogisto-khimicheskikh markerov Ki 67, MMP 9 i kollagena IV u bol'nykh papillyarnym urotelial'nym rakom mochevogo puzyrya [Prognostic value of expression of the immunohistochemical markers Ki 67, MMP 9 and collagen IV in patients with papillary urothelial bladder cancer]. Onkourologiya [Oncourology]. 2011, №3. P. 66-70. [in Russian]
2. Alyaev Yu.G., Bezrukov E.A., Shestiperov P.A. Rol' PSA v diagnostike raka predstatel'noi zhelezy v usloviyakh urologicheskoi kliniki. Analiz 10-letnego opyta primeneniya markera [Role of PSA in the diagnosis of prostate cancer in the urological clinic. Analysis of 10 years of experience in the application of the marker]. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Medical journal of Bashkortostan[. 2009. Vol. 4, №2. P. 107-111. [in Russian]
3. Glybochko P.V., Alyaev Yu.G., Amosov A.V. et al. Gistoskanning v rannei diagnostike raka predstatel'noi zhelezy [Histoscanning in the early diagnosis of prostate cancer]. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Medical
Bulletin of Bashkortostan]. 2013. №2. P.2612-268. [in Russian]
4. Zezerov E.G. Gormonal'nye i molekulyarno-biologicheskie faktory patogeneza raka predstatel'noi zhelezy [Hormonal and molecular biological factors of the pathogenesis of prostate cancer]. Voprosy onkologii [Questions of Oncology]. 2001. Vol. 47, №2. P. 174-181. [in Russian]
5. Ospanov E.A., Adylhanov T.A., Tokanova Sh.E., Semenova Yu.M., Kulabukhova N.S., Dauletyarova M.A., Moore M.A. Immunogistokhimicheskie issledovaniya v diagnostike raka predstatel'noi zhelezy [Immunohistochemical studies in the diagnosis of prostate cancer]. Nauka i zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2017. No. 6. P. 131-146. [in Russian]
6. Pulbere S.A., Babichenko I.I., Kotov S.V., Guspanov R.I. Primenenie immunogistokhimicheskikh metodov issledovaniya v diagnostike raka predstatel'noi zhelezy [Application of immunohistochemical research methods in the diagnosis of prostate cancer]. Vestnik urologii [The journal of urology]. 2017. №3. P. 30-38 [in Russian]
7. Bantis A., Giannopoulos A., Gonidi M. et al. Expression of p120, Ki-67 and PCNA as proliferation biomarkers in imprint smears of prostate carcinoma and their prognostic value. Cytopathology. 2004. Vol.15, №1. P. 25-31.
8. Bauer J.J., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K. et al. Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer. J Urol. 1996. Vol.156, № 4. P.1511-1516.
9. Berney D.M., Gopalan A., Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C.S., Reuter V., Eastham J. et al. Ki-67 and outcome in clinically localised prostate cancer: analysis of conservatively treated prostate cancer patients from the Trans-Atlantic Prostate Group study // Br J Cancer. 2009.Vol.100, №6. P.888-893.
10. Borre M., Stausbol-Gron B., Nerstrom B., Overgaard J. Immunohistochemical BCL-2 and Ki-67 expression predict survival in prostate cancer patients followed expectantly. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998. Vol.1. P.268-275.
11. Bullwinkel J., Baron-Luhr B., Ludemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells. J. Cell. Physiol. 2006. Vol. 206, №3. P. 624-635.
12. Concato J., Jain D., Uchio E. et al. Molecular markers and death from prostate cancer. Ann Intern Med. 2009. Vol.150, №9. P.595-603.
13. Fonseca G.N., Srougi M., Leite K.R. et al. The role of HER2 / neu, BCL2, p53 genes and proliferating cell nuclear protein as molecular prognostic parameters in
localized prostate carcinoma. Sao Paulo Med J. 2004. Vol. 122, №3. P.124-127.
14. Inoue T., Segawa T., Shiraishi T. et al. Androgen receptor, Ki67, and p53 expression in radical prostatectomy specimens predict treatment failure in Japanese population. Urol. 2005. Vol.66, № 32. P.2-7.
15. Khor L.Y., Bae K., Paulus R., Al-Saleem T., Elizabeth H. M., Grignon D.J., Che M., Venkatesan V. et al. MDM2 and Ki-67 predict for distant metastasis and mortality in men treated with radiotherapy and androgen deprivation for prostate cancer: RTOG 92-02. Am J Clin Oncol. 2009. Vol.27. P. 3177-3184.
16. Kluth M., Harasimowicz S, Burkhardt L, et al. Clinical significance of different types of p53 gene alteration in surgically treated prostate cancer. Int J Cancer. 2014. Vol.135, №13. P.1369-13805
17. Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C., Reuter V., Eastham J., M0ller H., Kattan M.W. et al. p53 immunochemistry is an independent prognostic marker for outcome in conservatively treated prostate cancer. BJU Int. 2009. Vol.104. P.20-24.
18. Missaoui N., Abdelkarim S.B., Mokni M., Hmissa S. Prognostic Factors of Prostate Cancer in Tunisian Men: Immunohistochemical Study. Asian Pac J Cancer Prev. 2016. Vol.17, №5. P. 26-55.
19. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L. Molecular markers of prostate cancer outcome. Eur J Cancer. 2005. Vol. 41, №8. P. 58-87.
20. Ritter M.A., Gilchrist K.W., Voytovich M., Chappell R.J., Verhoven B.M. The role of p53 in radiation therapy outcomes for favorable-to-intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. Vol.53. P.574-580.
21. Rubio J., Ramos D., Lopez-Guerrero J.A., Iborra I., Collado A., et al. Immunohistochemical expression of ki-67 antigen, cox-2 and bax/bcl-2 in prostate cancer; prognostic value in biopsies and radical prostatectomy specimens. Eur. Urol. 2005. Vol. 48, №5. P. 745-751.
22. Sonnenblick A., Francis P.A., Azim H.A., de Azambuja E., Nordenskjöld B., Gutiérez J., Quinaux E., Mastropasqua M.G., et al. Final 10-year results of the Breast International Group 2-98 phase III trial and the role of Ki67 in predicting benefit of adjuvant docetaxel in patients with oestrogen receptor positive breast cancer. European Journal of Cancer. 2015. Vol. 51, №12. P. 1481-1489.
23. Verhoven B., Yan Y., Ritter M. et al. Ki-67 is an independent predictor of metastasis and cause-specific mortality for prostate cancer patients treated on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. Vol.86, №3. P.17-23
24. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., Hayes M.M., Gelmon K.A. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. The Lancet. Oncology. 2010. Vol. 11, №2. P. 174-183.
Контактная информация:
Оспанов Ерлан Абеуханович - PhD докторант кафедры онкологии НАО «Медицинский университет Семей». г.Семей, Республика Казахстан.
Почтовый адрес: 071400, Восточно-Казахстанская область, г. Семей, ул. Абая Кунанбаева 103; E-mail: erlan-ospanov-87@mail.ru Телефон: сот: 87470520980
