CC BY
61
JN «t
Индекс ВИЗГ - новый мультипараметрический показатель для рака предстательной железы
Н.С. Сергеева1, 2, Т.Е. Скачкова2, Б.Я. Алексеев1, Е.Ф. Юрков3, м С.А. Пирогов3, В.Г. Гитис3, Н.В. Маршутина1, А.Д. Каприн1
ёэ 1ФГБУ«Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» — филиал
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России; И Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3;
ьэ 2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1; 3ФГБУН «Институт проблем передачи информации им. А.А. Харкевича Российской академии наук»; ^ ' Россия, 127051 Москва, Большой Каретный переулок, 19, стр. 1
Е Контакты: Татьяна Евгеньевна Скачкова adora.wh@gmail.com
В сыворотке крови 336 первичных больных раком предстательной железы (РПЖ) с исходным уровнем общего простатического сЗ специфического антигена (общПСА) < 30,0 нг/мл исследованы показатели свободного ПСА (свПСА), [-2]проПСА, определены %свПСА, %[-2]проПСА, индекс здоровья предстательной железы (ИЗП) и новый показатель ВИЗГ, рассчитанный на базе лабо-сс раторных анализов с учетом возраста, стадии Т и индекса Глисона по результатам биопсии. Полученные данные сопоставлены 1_ со стадией опухолевого процесса (рТЫШ) и степенью злокачественности опухоли по шкале Глисона в соответствии с оконча-е; тельным гистологическим заключением после проведения простатэктомии. Показано, что ВИЗГ имеет статистически досто-® верное преимущество перед ПСА-ассоциированными маркерами в дифференцировке клинически значимых подгрупп РПЖ: * рТ2с/рТ3а/рТ3Ь; локализованный индолентный РПЖ/локализованный агрессивный/местно-распространенный/РПЖс регионарна ными метастазами; сумма баллов по шкале Глисона 5—6/7(3 + 4)/7(4 + 3).
Ключевые слова: индолентный и агрессивный рак предстательной железы, простатический специфический антиген, общПСА, свПСА, [-2]проПСА, индекс здоровья предстательной железы
DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-4-94-103
APHIG: a new multiparameter index for prostate cancer N.S. Sergeeva1,2, T.E. Skachkova2, B.Ya. Alekseev1, E.F. Yurkov3, S.A. Pirogov3, V.G. Gitis3, N.V. Marshutina1, A.D. Kaprin1
1P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; 2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanovа St., Moscow 117997, Russia; 3Institute for Information Transmission Problems (Kharkevich Institute), Russian Academy of Sciences; Build 1, 19 Bol'shoy Karetnyy Pereulok, Moscow 127051, Russia
Serum of 336 patients with primary prostate cancer (PC) with baseline total prostate-specific antigen level (totPSA) < 30.0 ng/ml was tested for free PSA (freePSA) and [-2]proPSA; %freePSA, %[-2]proPSA, prostate health index (phi), and a new index APHIG calculated using lab tests and taking into account age, T stage and Gleason score from biopsy were evaluated. Obtained data was compared to tumor stage (pTNM) and malignancy grade according to the Gleason score based on the final histological report after prostatectomy. APHIG has statistically significant benefits compared to PSA-associated markers for differentiation of clinically significant subgroups of PC: pT2c/pT3a/pT3b; local indolent PC/local aggressive/locally advanced/PC with regional metastases; total Gleason score 5—6/7(3 + 4)/7(4 + 3).
Key words: indolent and aggressive prostate cancer, prostate-specific antigen, totPSA, freePSA, [-2]proPSA, prostate health index
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний у мужчин в мире. После введения в клиническую практику серологических анализов на общий проста-
тический специфический антиген (общПСА) и его изо-форм (свободный ПСА (свПСА) и [-2]проПСА) и индекса здоровья предстательной железы (ИЗП) на их базе выявляемость РПЖ значительно возросла, причем на ранних стадиях опухолевого процесса [1, 2]. Однако
сформировался ряд проблем в диагностике РПЖ, в частности оценка стадии опухолевого процесса.
По итогам ретроспективных исследований доопера-ционная гипердиагностика (когда выставленная до операции стадия РПЖ выше, чем идентифицированная по окончательному гистологическому заключению) встречается в 30—45 % случаев [3], гиподиагностика — в 10—15 % [4, 5]. Соответственно больные с индолент-ными формами РПЖ получали избыточное лечение с затруднением последующей трудовой и социальной реабилитации и потерей качества жизни в целом. При дооперационной недооценке степени агрессивности опухолевого процесса объем первичных лечебных мероприятий, в том числе оперативного вмешательства, был недостаточен, с высокой вероятностью развития рецидива заболевания. Таким образом, правильное до-операционное стадирование РПЖ является одной из важнейших и актуальных задач в современной онкоурологии. Перспективным в решении этой проблемы остается дальнейшее изучение различных изоформ ПСА и разработка новых диагностических алгоритмов на их основе.
Цель исследования — разработка мультипараметри-ческого алгоритма, основанного на клинико-лабора-торных данных (включая различные изоформы ПСА) и направленного на улучшение дооперационного ста-дирования РПЖ.
Материалы и методы
В исследование были включены 344 первичных больных с верифицированным диагнозом РПЖ и с уровнями ПСА < 30 нг/мл по калибровке Всемирной организации здравоохранения (ARCHITECT i1000SR, Abbott, США), которым в МНИОИ им. П. А. Герцена была выполнена радикальная простатэктомия. Средний возраст пациентов составил 62,6 ± 0,4 (41—85) года. Большинство больных РПЖ были в возрасте 61 — 70 лет — 53,8 % и 51—60 лет — 29,4 %; мужчин в возрасте < 50 лет оказалось 4,7 %, > 70 лет — 12,2 %.
Дооперационные данные о пациентах включали: степень дифференцировки опухолевой ткани по результатам биопсии (6—12 точек) согласно шкале Гли-сона, лабораторные параметры (сывороточные уровни общПСА, свПСА, [-2]проПСА), классификацию опухоли TNM по результатам клинического обследования, возраст. После операции пациенты были охарактеризованы по pTNM-классификации опухолевого процесса [6], включая оценку агрессивности опухоли по шкале Глисона в соответствии с патоморфологиче-ским заключением после простатэктомии.
Стадию T1 имели 40 (12 %) пациентов, T2 — 237 (69 %), T3 — 67 (19 %). После операции стадия T1—Т2 оказалась недостаточной в 30 % наблюдений (у 84 больных из 277 стадия была изменена на pT3), стадия T3 — избыточной в 25 % случаях (у 17 пациентов из 67 была выставлена стадия pT2). После операции до-
Таблица 1. Распределение пациентов по объему поражения опухолевым процессом предстательной железы (ТирТ) Table 1. Patient distribution by stage ofprostate cancer (Т and рТ)
Стадия Т п Число пациентов, n (%) Number of patients, n (%) Стадия рТ pT stage пациентов,
T1 40 (11,6) - -
Т2, в том числе: T2, including: Т2а-Ь Т2с 237 (68,9) 111 (32,3) 126 (36,6) рТ2, в том числе: pT2, including: рТ2а-Ь рТ2с 210 (61,0) 16 (4,6) 194 (56,4)
Т3, в том числе: T3, including: Т3а Т3Ь 67 (19,5) 38 (11,0) 29 (8,5) рТ3, в том числе: pT3, including: рТ3а рТ3Ь 134 (39,0) 67 (19,5) 67 (19,5)
■
Таблица 2. Распределение пациентов по степени злокачественности опухоли по шкале Глисона в соответствии с окончательным гистологическим заключением
Table 2. Patient distribution by tumor malignancy according to the Gleason score based on the final histological report after prostatectomy
Сумма 2 показателей по шкале Глисона
Gleason score as a sum of 2 grades
По данным биопсии, n (%)
После операции, n (%)
' I After surgery, n (%)
3 2 (0,6) 1 (0,3)
4 4 (1,2) 3(0,9)
5 33 (9,6) 24 (7,0)
6 169 (49,1) 124 (36,0)
7, в том числе: 110 (32,0) 159 (46,2)
7, including:
7 (3 + 4) 65 (18,9) 95 (27,6)
7(4 + 3) 42 (12,2) 55 (16,0)
8 18 (5,2) 19 (5,5)
9 8 (2,3) 14 (4,1)
ев
u <
u
cv it
минантную группу составили пациенты с РПЖ рТ2 (61,0 %), включая 56,4 % больных с рТ2с. У 134 (39,0 %) больных РПЖ опухоли соответствовали стадии рТ3 (рТ3а - 19,5 %, рТЗЬ - 19,5 %) (табл. 1).
Распределение больных РПЖ по степени злокачественности опухоли по шкале Глисона представлено в табл. 2. Согласно гистологическому исследованию
ев
u
■SI
u
JN it
биопсийного материала из всей выборки 208 (60 %) пациентов имели высокодифференцированный РПЖ (сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) < 6), у 110 (32 %) больных индекс Глисона был равен 7, у 26 (8 %) — > 8. По результатам патоморфологиче-ского исследования доля пациентов с низкой степенью злокачественности опухоли по шкале Глисона (с индексом Глисона < 6) снизилась до 43,9 %. Индекс Глисона 7 зарегистрирован у большего числа больных, чем до операции — в 46,2 % наблюдений. Самой малочисленной (9,6 %) была группа с индексом Гли -сона 8—9. Таким образом, после операции у 43,8 % (91 из 208) пациентов с индексом Глисона по данным биопсии < 6 диагностировали высокую степень злокачественности опухоли (> 7), при этом у 5,1 % (7 из 136) больных с индексом Глисона по данным биопсии > 7 была выставлена более низкая степень злокачественности опухоли (< 6).
Распространенность опухолевого процесса в предстательной железе рТ и степень ее дифференцировки (индекс Глисона по результатам патологоанатомиче-ской экспертизы) были использованы для разделения больных по агрессивности заболевания [7—9] на следующие группы:
♦ индолентный РПЖ (n = 124):
- локализованный: pT2N0, индекс Глисона < 6;
♦ агрессивный РПЖ (n = 220):
- локализованный: pT2N0, индекс Глисона > 7 (n = 85);
- местно-распространенный: pT3N0 (n = 87);
- РПЖ с регионарными метастазами: p^—3N+ (n = 48).
Сывороточные уровни общПСА (нг/мл), свПСА (нг/мл), [-2]проПСА (пг/мл) оценивали хемилюми-несцентным методом с использованием системы им-мунохимического анализа (Access 2, Beckman Coulter, США) по калибровке Hybritech. На их основе были рассчитаны доли свПСА (%свПСА), [-2] проПСА (%[-2]проПСА) и ИЗП по следующим формулам:
%свПСА = (свПСА (нг/мл)/общПСА (нг/мл)) х 100 %,
%[-2]проПСА = ([-2]проПСА (нг/мл)/ свПСА (нг/мл)) х 100 %,
ИЗП = [-2]проПСА свПСА
^общПСА.
Статистический анализ данных проводили с использованием программы SPSS Statistica 17.0. При предоставлении средних (по группам) величин маркеров рассчитывали ошибку среднего. Достоверность различий (р) между клиническими группами больных РПЖ по величине показателей оценивали с примене-
нием критерия Стьюдента. Различия считали достоверными прир < 0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ совокупности полученных клинических и экспериментальных данных был проведен с использованием метода линейной регрессии. В результате был предложен новый показатель — ВИЗГ (Возраст, ИЗП, индекс Глисона), включающий дооперацион-ные данные. ВИЗГ определяли по формуле:
ВИЗГ = 0,025 х возраст + 0,01 х
[-2]проПСА х ^общПСА + гр. ин. Глисона + свПСА
0,6 х гр. Т,
где возраст — число полных лет; общПСА и свПСА измерены в нг/мл по калибровке ЫуЬгИесИ; [-2]проПСА измерены в пг/мл по калибровке ЫуЬгИесИ; гр. ин. Глисона (группа индекса Глисона) имеет ранговое значение «1», если индекс Глисона по результатам биопсии < 6, «2» — если индекс Глисона 7 (3 + 4), «3» — если индекс Глисона 7 (4 + 3) и «4» — если индекс Глисона > 8; гр. Т (группа Т) имеет ранговое значение «1», если по предварительному (дооперационному) обследованию диагностировали ТШ0 или Т2К0, ранговое значение «2» при Т3К0. При стадировании использовали классификацию злокачественных опухолей ТКМ (7-е издание) [6].
В представленных ниже таблицах и рисунках продемонстрировано, что ВИЗГ обладает большей точностью при дискриминировании до операции разных клинических групп больных РПЖ.
В соответствии с объемом опухолевого поражения предстательной железы (рТ) группы пациентов были сопоставлены по основным перечисленным выше числовым показателям, полученным до оперативного вмешательства (табл. 3). Видно, что уровни общПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП и ВИЗГ возрастают, а %свПСА снижается с увеличением объема опухолевого поражения. Статистические различия достигаются для каждого из этих показателей между группами рТ2с и рТ3а, а для показателя ВИЗГ — также между группами рТ3а и рТ3Ь. Значимых различий для групп рТ2а—Ь и рТ2с не получено ни по одному из параметров.
Далее пациенты с РПЖ были разделены на группы с различной степенью злокачественности опухоли по шкале Глисона (в соответствии с окончательным гистологическим заключением) (табл. 4). Очевидно, что уровни общПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, ВИЗГ возрастали, а %свПСА снижался с уменьшением степени дифференцировки опухолевой ткани. Статистические различия между группами были до-
Таблица 3. Сравнение дискриминирующих свойств ВИЗГ с каноническими лабораторными показателями для групп больных раком предстательной железы различных стадий pT
Table 3. Comparison of discriminating abilities ofAPHIG and traditional lab indices for subgroups ofpatients with prostate cancer of different pT stages
Of
, ед.
рТ
ОбщПСА, нг/мл
TotPSA, ng/ml
[-2]проПСА, %[-2]проПСА,
X ± m 8,66 ± 0,96 11,27 ± 1,46 15,90 ± 2,95 2,02 ± 0,28 58,26 ± 8,93 4,21 ± 0,28
pT2a—b Диапазон Range (0,50-17,59) (3,78-28,00) (2,63-54,12) (0,78-5,36) (13,28-151,75) (3,08-6,70)
(n = 16) Медиана Median 7,58 10,20 13,22 1,73 52,39 3,62
р* 0,251 0,827 0,400 0,944 0,847 0,972
X ± m 9,87 ± 0,43 10,94 ± 0,36 18,49 ± 0,86 2,04 ± 0,06 60,02 ± 1,88 4,20 ± 0,07
pT2c Диапазон Range (1,19-35,54) (3,76-28,16) (1,27-72,95) (0,33-4,75) (4,75-141,44) (3,12-7,99)
(n = 194) Медиана Median 8,31 9,88 16,02 1,90 57,89 3,85
р** < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,001 < 0,001 < 0,001
X ± m 15,34 ± 1,04 8,70 ± 0,49 29,20 ± 2,77 2,47 ± 0,12 91,95 ± 5,72 5,16 ± 0,16
pT3a Диапазон Range (0,67-34,79) (2,97-20,90) (3,08-155,22) (0,77-5,13) (18,01-280,62) (3,40-8,59)
(n = 67) Медиана Median 12,96 7,55 24,08 2,23 85,53 4,74
р*** 0,404 0,436 0,213 0,167 0,183 0,003
X ± m 16,59 ± 1,08 9,26 ± 0,52 34,15 ± 2,82 2,73 ± 0,15 103,70 ± 6,64 5,82 ± 0,15
pT3b (n = 67) Диапазон Range (0,53-36,56) (3,06-22,05) (2,25-140,02) (0,78-6,56) (19,98-339,64) (3,42-8,50)
Медиана Median 16,71 8,49 27,84 2,39 97,13 5,88
Примечание. Здесь, в табл. 4—7 и на рис. 1—3: ВИЗГ — возраст, индекс здоровья предстательной железы (ИЗП), сумма баллов по шкале Глисона; ПСА — простатический специфический антиген; общПСА — общий ПСА; %свПСА — доля свободного ПСА; Х — среднее; m — ошибка среднего (SE). Критерий значимости р между группами: *pT2a—b по отношению кpT2c; **pT2c по отношению кpT3a; ***pT3a по отношению кpT3b. Жирным шрифтом выделены значенияp < 0,05. Note. Here, in tables 4—7 and in fig. 1—3: APHIG — age, prostate health index (PHI), Gleason score; PSA — prostate-specific antigen; totPSA — total PSA; %freePSA — fraction of free PSA; Х — average; m — standard error (SE). Significance testр between groups: *pT2a—b versuspT2c; **pT2c versus pT3a; ***pT3a versus pT3b. Values p < 0.05 are presented in bold text.
ев
u <
u
JN it
стигнуты для общПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, ВИЗГ между группами пациентов с индексом Глисона 5—6 и 7 (3 + 4), а также для [-2]проПСА, ИЗП, ВИЗГ для групп с индексом Глисона 7 (3 + 4) и 7 (4 + 3). Для групп с индексом Глисона 7 (4 + 3) и 8—10 статистически достоверные различия достигнуты только для параметра ВИЗГ.
Сходный анализ был осуществлен для групп больных с индолентным и агрессивным РПЖ. Очевидно, что уровни общПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, ВИЗГ возрастали, а %свПСА снижался при
повышении агрессивности опухолевого процесса (табл. 5). Статистические различия между группами были достигнуты по показателям общПСА, ИЗП, ВИЗГ для групп локализованного индолентного и агрессивного РПЖ, по всем представленным показателям — для групп локализованного агрессивного и местно-распространенного РПЖ, по показателям [-2]проПСА, %[-2]проПСА и ВИЗГ — для групп местно-распростра-ненного РПЖ и РПЖ с регионарными метастазами.
Далее для показателя ВИЗГ была составлена диаграмма, на логарифмической шкале которой представ-
Таблица 4. Сравнение дискриминирующих свойств ВИЗГ с каноническими лабораторными показателями для групп больных раком предстательной железы с различным уровнем по шкале Глисона (по данным патологоанатомического заключения)
Table 4. Comparison of discriminating abilities of APHIG and traditional lab indices for subgroups ofpatients with prostate cancer with different Gleason scores (according to pathological-anatomical report)
es
u <
u
JN it
Сумма баллов по шкале Глисона
Параметр
ОбщПСА,
%свПСА, %
[-2]проПСА, пг/мл
%[-2]проПСА,
%
ИЗП, ед.
ВИЗГ, ед. APHIG
X ± m 10,11 ± 0,50 10,56 ± 0,39 18,97 ± 1,10 2,04 ± 0,07 61,73 ± 2,43 3,87 ± 0,04
5-6 Диапазон Range (0,50-29,55) (3,11-28,00) (1,27-72,95) (0,44-5,36) (5,22-151,75) (3,08-5,98)
(n = 152) Медиана Median 8,23 9,77 14,89 1,94 58,22 3,77
р* 0,005 0,229 0,030 0,046 0,001 < 0,001
X ± m 12,64 ± 0,73 9,81 ± 0,49 22,75 ± 1,34 2,27 ± 0,09 75,72 ± 3,57 4,64 ± 0,09
7 (3 + 4) Диапазон Range (0,53-35,81) (2,97-28,04) (2,25-70,96) (0,52-5,86) (18,94-195,53) (3,19-6,90)
(n = 95) Медиана Median 10,65 8,43 20,66 2,03 71,22 4,52
р** 0,082 0,598 0,010 0,053 0,015 < 0,001
X ± m 15,06 ± 1,17 9,41 ± 0,58 30,34 ± 2,60 2,66 ± 0,18 96,23 ± 7,52 5,75 ± 0,15
7(4 + 3) Диапазон Range (1,99-36,56) (3,06-21,13) (3,01-90,66) (0,59-6,56) (10,71-339,64) (3,37-7,41)
(n = 55) Медиана Median 13,72 8,55 24,76 2,28 87,73 5,88
р*** 0,508 0,680 0,279 0,781 0,778 < 0,001
X ± m 16,39 ± 1,63 9,83 ± 0,83 37,28 ± 5,81 2,59 ± 0,18 99,67 ± 9,53 6,71 ± 0,20
8-10 (n = 33) Диапазон Range (1,27-35,54) (3,13-22,05) (5,29-155,22) (1,36-5,19) (34,25-280,62) (3,72-8,59)
Медиана Median 13,48 8,93 27,53 2,30 86,25 6,77
Примечание. Критерий значимости р между группами: *с суммой баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) 5—6по отношению к 7(3 + 4); **с индексом Глисона 7(3 + 4) по отношению к 7(4 + 3); ***с индексом Глисона 7(4 + 3) по отношению к 8—10. Жирным шрифтом выделены значения p < 0,05.
Note. Significance testр between groups: *with Gleason score (Gleason sum) 5—6 versus 7 (3 + 4); **with Gleason score 7 (3 + 4) versus 7 (4 + 3); ***with Gleason score 7 (4 + 3) versus 8—10. Values p < 0.05 are presented in bold text.
лены его значения в группах пациентов с различной степенью агрессивности опухолевого процесса (рис. 1). Очевидно, что существуют области значений ВИЗГ, в которых можно до операции дискриминировать РПЖ различной степени агрессивности. Так, при ВИЗГ < 3,6 пациент, вероятнее всего, имеет индолент-ную форму РПЖ (53 (82 %) пациента из 65 имели ин-долентный РПЖ), при ВИЗГ > 5 опухолевый процесс с высокой вероятностью является агрессивным (113 (98 %) больных из 115 имели агрессивный РПЖ).
Соотношение числа наблюдений индолентного и агрессивного РПЖ при различных значениях ВИЗГ показано на рис. 2. Представленные данные подтверждают, что с увеличением ВИЗГ вероятность иметь агрессивный раковый процесс возрастает.
По результатам ROC-анализа было установлено, что показатель ВИЗГ, помимо прочего, обеспечивает большую, чем канонические параметры, площадь под кривой (area under ROC curve, AUC) для разных клинических групп больных РПЖ. Так, ВИЗГ имеет
Таблица 5. Сравнение дискриминирующих свойств ВИЗГ с каноническими лабораторными показателями для больных различных клинических групп при индолентном и агрессивном РПЖ
Table 5. Comparison of discriminating abilities ofAPHIG and traditional lab indices for patients in different clinical groups of indolent and aggressive PC
Клинический статус Параметр ОбщПСА, нг/мл %свПСА, % [-2]проПСА, пг/мл %[-2]проПСА, % ИЗП, ед. ВИЗГ, ед.
Parameter %freePSA, % [-2]proPSA, PHI ■н APHIG
Clinical status ■ TotPSA, ng/ml pg/ml proPSA, %
Локализованный индолентный РПЖ X ± m 9,06 ± 0,48 11,02 ± 0,44 17,17 ± 1,15 1,96 ± 0,07 55,85 ± 2,35 3,77 ± 0,04
Диапазон Range (0,50-27,88) (3,77-28,00) (1,27-72,95) (0,44-5,36) (5,22-151,75) (3,08-5,64)
(n = 124) Local indolent PC (n = 124) Медиана Median 7,81 10,37 13,18 1,85 52,00 3,69
р* 0,034 0,912 0,087 0,160 0,012 < 0,001
Локализованный агрессивный РПЖ X ± m 10,85 ± 0,68 10,94 ± 0,58 19,95 ± 1,13 2,13 ± 0,10 65,41 ± 2,96 4,80 ± 0,12
Диапазон Range (1,19-35,54) (3,76-28,16) (1,92-53,23) (0,33-4,75) (4,75-134,88) (3,19-7,99)
(n = 85) Local aggressive PC (n = 85) Медиана Median 9,94 9,14 17,82 1,96 61,74 4,63
р** < 0,001 0,002 < 0,001 0,015 < 0,001 0,036
Местно-распро- страненный РПЖ X ± m 15,42 ± 0,83 8,64 ± 0,42 27,99 ± 1,69 2,45 ± 0,09 91,32 ± 3,84 5,17 ± 0,13
Диапазон Range (0,53-31,66) (2,97-21,13) (2,25-76,27) (0,77-5,25) (18,01-186,52) (3,40-8,26)
(n = 87) Locally advanced PC (n = 87) Медиана Median 14,77 7,48 24,82 2,36 92,12 4,98
р*** 0,423 0,243 0,039 0,046 0,091 < 0,001
РПЖ с регио- X ± m 16,77 ± 1,46 9,55 ± 0,65 38,04 ± 4,50 2,90 ± 0,21 109,46 ± 9,94 6,09 ± 0,18
нарными метастазами (n = 48) PC with regional metastases (n = 48) Диапазон Range (1,05-36,56) (3,06-22,05) (2,34-155,22) (0,85-6,56) (19,98-339,64) (3,72-8,59)
Медиана Median 16,82 8,30 29,67 2,35 90,69 6,22
Примечание. Здесь, в табл. 6, 7 и на рис. 1, 2: РПЖ — рак предстательной железы. Критерий значимости р между группами: Локализованный индолентный по отношению к локализованному агрессивному РПЖ; **локализованный агрессивный по отношению к местно-распространенному РПЖ; ***местно-распространенный по отношению к РПЖ с регионарными метастазами. Жирным шрифтом выделены значения p < 0,05.
Note. Here, in tables 6, 7 and in fig. 1, 2: PC — prostate cancer. Significance test р between groups: *local indolent PC versus local aggressive PC; **local aggressive PC versus locally advanced PC; ***locally advanced PC versus PC with regional metastases. Values p < 0.05 are presented in bold text.
CS
U
u
JN it
преимущества перед ИЗП для дискриминации индо-лентных и агрессивных типов РПЖ (ЛИС ВИЗГ 0,87 уз ИЗП 0,72 для уровней общПСА 0-40,0 нг/мл и 0,82 уз 0,67 для уровней общПСА 2,5-10,0 нг/мл) и для дискриминации РПЖ с индексом Глисона < 7 и > 7 (ЛИС ВИЗГ 0,86 уз ИЗП 0,66 для уровней общПСА 0-40,0 нг/мл и 0,85 уз 0,66 для уровней общПСА 2,510,0 нг/мл). Графическое выражение преимуществ показателя ВИЗГ перед ИЗП и общПСА для 2 диапазонов ПСА (0-40,0 и 2,5-10,0 нг/мл) по результатам ЯОС-анализа продемонстрировано на рис. 3 и в табл. 6.
Диапазон общПСА 2,5-10,0 нг/мл считается общепринятой «серой зоной» в ПСА-скрининге РПЖ, поэтому высокий показатель ЛИС (> 0,8 у ВИЗГ уз < 0,6 у общПСА) для этих наблюдений является клинически значимым.
В табл. 7 представлены данные, демонстрирующие преимущества ВИЗГ перед ИЗП в дискриминации следующих состояний: локализованный индолентный уз агрессивного РПЖ (ЛИС ВИЗГ 0,80 уз ИЗП 0,61); местно-распространенный РПЖ уз РПЖ с регионарными метастазами (ЛИС ВИЗГ 0,71 уз ИЗП 0,54);
ев
u
СХ U
< 3,6 3,08 > 5 5,64 > 6
Локализованный индолентный РПЖ / Local indolent PC 3,19 7,99
I 1 i 1 1 \ 3,4 Локализованный агрессивный РПЖ / Local : aggressive PC 8,26
Местно-распространенный РПЖ / Locally advanced PC 3,72 8,59
11 1 : Г^-"-™- II 1 1 1 tjl 1 ; 1 M 1 | 1 РПЖ с регионарными метастазами ВИЗГ / PC with regional metastases 1 1 1 ВИЗГ / APHIG
10
JN it
Рис. 1. Распределение пациентов по уровням ВИЗГ в различных клинических группах при индолентном и агрессивном РПЖ Fig. 1. Distribution ofpatients by APHIG in different clinical groups of indolent and aggressive PC
S I 00
! 3 I 80
i 60
1 40 12
2
I 20 i 0
v
4
Индолентный РПЖ / Indolent PC ■ Агрессивный РПЖ / Aggressive PC
ВИЗГ / APHIG
Рис. 2. Соотношение числа наблюдений индолентного и агрессивного РПЖ при различных значениях ВИЗГ. В интервале значений ВИЗГ от 3,6 до 5,0 выделена «серая зона». Цифрами на столбцах указано количество наблюдений каждого типа РПЖ
Fig. 2. Ratio between indolent and aggressive PCs for different APHIG values. In APHIG range between 3.6 and 5.0 a "grey area" was observed. Numbers in bars show total number of each PC type
РПЖ с индексом Глисона < 6 уз 7 (3 + 4) (ЛИС ВИЗГ 0,78 уз ИЗП 0,62); 7 (3 + 4) уз 7 (4 + 3) (ЛИС ВИЗГ 0,78 уз ИЗП 0,62); 7 (4 + 3) уз > 8 (ЛИС ВИЗГ 0,73 уз ИЗП 0,50). Таким образом, ЛИС у показателя ВИЗГ больше, чем у ИЗП для всех клинических групп больных.
Заключение
Исследованы общПСА, свПСА и [-2]проПСА у 344 больных РПЖ различных клинических групп. На основании полученных данных рассчитаны %свПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, а также новый показатель ВИЗГ.
Установлено, что ВИЗГ достоверно лучше других вышеперечисленных параметров дискриминирует клинически значимые группы больных РПЖ (в частности, с разной распространенностью опухоли в предстательной железе, с различным индексом Глисона, индолентных уб агрессивных типов РПЖ). ЛИС у ВИЗГ для всех клинических групп больных больше,
Таблица 6. ROC-анализ и площадь под кривой (AUC) для различных диапазонов общПСА Table 6. ROC analysis and area under curve (AUC) for different ranges of totPSA
Рис. 3
Диапазон общПСА, нг/мл
Индолентный РПЖ
Агрессивный РПЖ, n
Сумма баллов по шкале Глисона < 7, n
Сумма баллов по шкале Глисона > 7, n
AUC
общПСА TotPSA ИЗП PHI ВИЗГ APHIG
а 0-40,0 124 220 0,686 0,719 0,870
б 2,5-10,0 76 69 0,561 0,673 0,822
в 0-40,0 124 220 0,634 0,660 0,860
г 2,5-10,0 84 61 0,550 0,655 0,850
2
3
4
5
6
7
8
9
16
13
11
18
52
61
28
13
25
16
13
4
а
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
общПСА / TotPSA ИЗП / PHI ВИЗГ / APHIG AUC 0,5 / AUC 0.5
-1—
0,2
-Г"
0,4
0,6
—Г"
0,8
1,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
общПСА / TotPSA ИЗП / PHI ВИЗГ / APHIG AUC 0,5 / AUC 0.5
1 - Специфичность / 1 - Specificity
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8
1 - Специфичность / 1 - Specificity
1,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
^---^
• /
/ J / /7 i г г J / / Г/ Г У
JT 1 /
- общПСА / TotPSA
ИЗП / PHI
f / £ у' ВИЗГ / APHIG
AUC 0,5 / AUC 0.5
7 ■'
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1 - Специфичность / 1 - Specificity
г 1,0
0,8
1,0
0,6
0,4
0,2
0,0
,0 /
к г /
X ,/■
8У
общПСА / TotPSA ИЗП / PHI ВИЗГ / APHIG AUC 0,5 / AUC 0.5
0,0
0,2
0,4
0,6
—Г"
0,8
1,0
1 - Специфичность / 1 - Specificity
Рис. 3. ROC-анализ и площадь под кривой (AUC) для показателей общПСА, ИЗП и ВИЗГ для различных диапазонов общПСА: а — индолентный vs агрессивный РПЖ(общПСА 0—40,0нг/мл); б —индолентный vs агрессивный РПЖ(общПСА 2,5—10,0нг/мл); в — РПЖс суммой баллов по шкале Глисона < 6 vs > 7 (общПСА 0—40,0 нг/мл); г — РПЖ с суммой баллов по шкале Глисона < 6 vs > 7 (общПСА 2,5—10,0 нг/мл) Fig. 3. ROC analysis and area under curve for totPSA, PHI and APHIGfor different ranges of totPSA: a — indolent vs aggressive PC (totPSA 0—40.0 ng/ml); б — indolent vs aggressive PC (totPSA 2.5—10.0ng/ml); в — PC with Gleason score < 6vs > 7(totPSA 0—40.0 ng/ml); г — PC with Gleason score < 6 vs > 7(totPSA 2.5-10.0 ng/ml)
в
чем у остальных ПСА-ассоциированных параметров. Так, в диапазоне общПСА 0—40 нг/мл ЛИС у показателя ВИЗГ составляет 0,80 уз ЛИС ИЗП 0,61 для дискриминации локализованного индолентного уб агрессивного РПЖ, 0,87 уб 0,72 для индолентного уб агрессивного РПЖ (0,82 уб 0,67 для уровня общПСА 2,5—10,0 нг/мл), 0,78 уб 0,62 для дискриминации РПЖ
с индексом Глисона < 6 уб 7 (3 + 4), а также 0,86 уб 0,66 для РПЖ с индексом Глисона < 6 уб > 7 (0,85 уб 0,66 для уровня общПСА 2,5—10,0 нг/мл).
Сформулированы общие правила для показателя ВИЗГ, позволяющие по крайней мере для некоторых больных различить клинически значимые стадии заболевания до операции.
Таблица 7. Результаты ROC-анализа (площадь под кривой, AUC) для различных клинических групп больных РПЖ Table 7. ROC analysis (area under curve, AUC) results for different clinical groups ofpatients with PC
GS
U
et и
<N it
Число пациен- AUC
Клинические группы больных РПЖ общПСА TotPSA [-2]проПСА [-2]proPSA %[-2]проПСА %[-2]proPSA ИЗП PHI ВИЗГ APHIG
Clinical groups of patients with PC
Локализованный агрессивный РПЖ vs локализованный индолентный РПЖ Local aggressive PC vs local indolent PC 85/124 0,590 0,621 0,555 0,613 0,801
Местно-распространенный РПЖ vs локализованный агрессивный РПЖ Locally advanced PC vs local aggressive PC 87/85 0,684 0,662 0,637 0,713 0,585
РПЖ с регионарными метастазами vs местно-распространенный РПЖ PC with regional metastases vs locally advanced PC 48/87 0,532 0,576 0,542 0,538 0,705
Местно-распространенный РПЖ vs локализованный РПЖ Locally advanced PC vs local PC 87/209 0,728 0,710 0,664 0,758 0,763
Сумма баллов по шкале Глисона Total Gleason score
7 (3 + 4) vs 5-6 95/152 0,613 0,617 0,574 0,621 0,778
7 (4 + 3) vs 7 (3 + 4) 55/95 0,572 0,616 0,587 0,624 0,778
8-10 vs 7 (4 + 3) 33/55 0,539 0,527 0,499 0,503 0,728
Стадия р1
pT2c vs pT2a-b 194/16 0,523 0,591 0,550 0,555 0,571
pT3a vs pT2c 67/194 0,705 0,678 0,637 0,730 0,749
pT3b vs pT3a 67/67 0,550 0,584 0,555 0,583 0,653
Если ВИЗГ < 3,6, диагностируют локализованный индолентный РПЖ (индекс Глисона < 6).
Если ВИЗГ > 5,0, диагностируют агрессивный РПЖ (индекс Глисона > 7 или стадия > Т3а)
Если ВИЗГ > 6,0, диагностируют агрессивный РПЖ (индекс Глисона > 7 и стадия > Т3а)
Диапазон ВИЗГ 3,6—5,0 является своеобразной «серой зоной», в которую вошли больные из различ-
ных клинических групп. В то же время в соответствии с представленными в таблицах и диаграммах данными с увеличением ВИЗГ вероятность иметь большую стадию опухолевого процесса возрастает.
Полученные результаты дают основание предположить, что использование показателя ВИЗГ в клинической практике будет способствовать выработке оптимальной тактики лечения больных РПЖ.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Catalona W.J., Partin A.W., Sanda M.G. et al. A multi-center study of [-2]Pro-pros-tate-specific antigen (PSA) in combination with PSA and free PSA for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/mL PSA Range. J Urol 2011;185(5): 1650-5.
2. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Старинский В. В., Грецова О. П. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2014;(5):5-10. [Petrova G.V., Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Gretsova O.P. Morbidity
of malignant neoplasms in Russian population. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Hertsena = Oncology P.A. Hertzen Journal 2014;(5): 5-10. (In Russ.)].
3. Sardana G., Dowell B., Diamandis E.P. Emerging biomarkers for the diagnosis and prognosis of prostate cancer. Clin Chem
2008;52(12):1951-60.
DOI: 10.1373/clinchem.2008.110668.
PMID: 18927246.
4. Postma R., Schröder F.H. Screening for prostate cancer. Eur J Cancer 2005;41(6):825—33.
DOI: 10.1016/j.ejca.2004.12.029. PMID: 15808952.
5. Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med 2012;366(11): 981-90. DOI: 10.1056/NEJMoa1113135. PMID: 22417251.
6. Собин Л.Х., Господарович М.К., Виттекинд К. TNM. Классификация злокачественных опухолей. М.: Логосфера, 2011. [Sobin L.Kh., Gospodarovich M.K., Vittekind K. TNM. Classification of malignant tumors. Moscow: Logosfera, 2011.
(In Russ.)].
7. Cantiello F., Russo G.I., Cicione A. et al. PHI and PCA3 improve the prognostic performance of PRIAS and Epstein criteria in predicting insignificant prostate cancer in men eligible for active surveillance. World J Urol 2015 [ahead of print].
8. Kryvenko O.N., Carter H.B., Trock B.J., Epstein J.I. Biopsy criteria for determining appropriateness for active surveillance in the modern era. Urology 2014;83(4):869-74. DOI: 10.1016/j.urology.2013.12.054. PMID: 24680457.
9. Han J.S., Toll A.D., Amin A. et al. Low prostate-specific antigen and no Gleason score upgrade despite more extensive cancer during active surveillance predicts insignificant prostate cancer at radical prostatectomy. Urology 2012;80(4): 883-8. DOI: 10.1016/j.urology.2012.05.045. PMID: 22921697.
CS
U
u
JN it
