CC BY
20
Денисов Н.Л., Иванова Н.В.
КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ, ИММУННЫЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ, ИММУННЫЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Денисов Н.Л., Иванова Н.В.
Санкт-Петербургский клинический комплекс ФГБУ «Национальный Медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова»
Резюме
Представлены результаты лабораторных исследований определения пируват-киназы кала, анализа кала на дисбиоз, исследование местного иммунитета тонкой кишки при гандроме раздраженного кишечника и язвенном колите.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника (СРК), язвенный колит (ЯК), пируваткиназа кала, анализ кала на дисбиоз, местный иммунитет.
УДК: 616.348-002.44/45
CLINICAL AND BIOCHEMICAL, IMMUNOLOGICAL AND MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF THE DEVELOPMENT AND COURSE OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME AND ULCERATIVE COLITIS
Denisov N.L., Ivanova N.V.
The results of laboratory studies determining the pyruvate kinase feces, fecal dysbiosis, the study of local immunity of the small intestine in syndrome irritable bowel and ulcerative colitis.
Keywords: irritable bowel syndrome (ibs), ulcerative colitis (uc), pyruvate kinase feces, fecal dysbiosis, local immunity.
Актуальность
Адекватно оценить частоту и распространенность ЯК трудно. Дело в том, что при эпидемиологических исследованиях авторы нередко исходят из того, что не у всех больных отмечаются клинические симптомы заболевания и что не все они обращаются к врачу или в медицинское учреждение.
Первые эпидемиологические исследования в России были проведены в Московской области, из которых следует, что распространенность воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в европейской части России соответствует 20,4 на 100 тысяч населения для ЯК [9].
Особенностью заболеваемости в нашей стране является троекратное преобладание тяжелых осложненных форм ВЗК с высокой летальностью,что связано с поздней диагностикой, так, например, диагноз ЯК в течение первого года болезни устанавливают только в 25% случаев, в остальных случаях диагноз устанавливается на протяжении 3-12 лет от начала первых проявлений заболевания. При поздней диагностике ЯК тяжелые осложнения развиваются в 29% случаев [1].
Анализ эпидемиологических исследований в городе Новосибирске [2] показал, что у лиц с ЯК срок установления диагноза с момента дебюта болезни составляет 2,7 года.
Изучение клинико-эпидемиологических характеристик ВЗК в городах и районах Ростовской области проводится с 2002 года. Сбор информации осуществляется путем изучения архивных документов, заполнения унифицированной карты обследования и учета больных ВЗК, разработанной МОНИКИ (город Москва) и опросника по заболеваемости. За 2004-2005 годы было выявлено 1428 больных ВЗК, из них 1135 случаев ЯК. За 2008 год выявлено 182 новых пациента с ЯК [3].
При скрининговом исследовании в Англии, охватившем 37 000 клинически здоровых лиц, было выявлено 10
(0,03%) больных с ВЗК. На основании этого был сделан вывод, что часть пациентов с ВЗК выпадает из эпидемиологических исследований.
В настоящее время заболеваемость ЯК колеблется, по разным данным, от 4 до 20 случаев на 100 000 населения, в среднем - 8-10 случаев. Распространенность ЯК колеблется от 28 до 117 больных на 100 000 населения.
Считается, что около 1% всех жителей европейских стран и Северной Америки могут в течение жизни заболеть ЯК. При этом как в Европе, так и США заболеваемость ЯК различается: в северных регионах она выше, чем в южных.
Пик заболеваемости ЯК приходится на возрастной период от 20 до 40 лет. У мужчин заболевание встречается несколько чаще, чем у женщин (1,4:1), а у жителей городов чаще, чем у проживающих в сельской местности.
В мире частота возникновения синдрома раздраженной толстой кишки (СРК) составляет 5-11%; среди жителей развитых стран Европы - 15-20%.
Этот синдром выявляется у 28% пациентов, обращающихся за помощью к гастроэнтерологам, и у 12% больных, приходящих на прием к врачам общей практики (в США их число достигает ежегодно 2,4-3,5 млн человек).
У женщин заболевание диагностируется в 2 раза чаще, чем у мужчин.
Средний возраст пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки составляет 20-45 лет.
Причины возникновения СРК и ЯК до сих пор остаются невыясненными. В развитии этих заболеваний немаловажную роль играет фактор наследственности в комбинации с нарушением микробиоценоза кишечника (МЦК), усиление агрессивности свойств нормальной флоры кишечника [16, 17].
Денисов Н.Л., Иванова Н.В.
КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ, ИММУННЫЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Ведущим фактором защиты слизистой оболочки, по мнению всех исследователей, служит секреторный иммуноглобулин А (sIgA), основной компонент функции иммунного исключения, иначе первая линия защиты[4, 11, 12]. Этот иммуноглобулин благодаря своим уникальным свойствам обеспечивает защиту эпителия кишечника от агрессивных свойств внутрипросветного содержимого (микробной флоры, ксенобиотов, различных консервантов, антибактериальных средств и т.п.), и обеспечивает развитие феномена иммунной толерантности к пищевым аллергенам.
Нарушения эпителиального барьера, возникающие после острых кишечных заболеваний, антибиотикоас-социированных состояний, использования ксенобиотов в пищу, а также возрастные инволютивные процессы в структуре слизистой оболочки приводят к развитию дистрофических или атрофических изменений в слизистой оболочке кишечника (СОК) с нарушением секреторной функции эпителия. Этот процесс сопровождается снижением концентрации sIgA в кишечном секрете, инициируя нарушения в работе микробно-тканевого блока (МТБ)[4, 10]. В свою очередь, дисбаланс в работе МТБ сопровождается усилением агрессивности микробной флоры кишечника и колонизацией слизистых оболочек микробами [8, 14, 15], повышением потока аллергенов через эпителиальный барьер и, как следствие, повышением нагрузки на «вторую линию» защиты (иммунная элиминация), основную функцию которой выполняют антитела классов иммуноглобулинов А, G и М, мононуклеарные и поли-морфноядерные фагоциты [12, 18]. В морфологическом отношении этот процесс проявляется увеличением плотности лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки кишечника[4, 5, 6, 7, 13] и может трактоваться в качестве своеобразной компенсаторной реакции на несостоятельность «первой линии» защиты. Таким образом, изменения в работе МТБ ведут к компенсации защитных свойств слизистой оболочки за счет активизации первой линии защиты местного иммунитета (функции иммунного исключения), за счет развития гиперпластических процессов в эпителии кишки с целью покрыть возникший дефицит функции иммунного исключения (концентрация sIgA в слизи), а также за счет усиления лимфоплазмокле-точной и нейтрофильной инфильтрации в собственной пластинке слизистой. Современным биохимическим маркером, определяющим активность гиперпластических процессов в эпителиальной выстилке кишечника является пируваткиназа кала (Tumor М2-РК). Это связано с тем, что для обеспечения трофики энтероцитов в их клеточном метаболизме происходит переключение высокозатратных механизмов синтеза АТФ (окисление жирных кислот) с переходом на упрощенный синтез АТФ в биохимических реакциях гликолиза. Маркером этого процесса и является повышенный уровень пируваткиназы кала, он свидетельствует о возникновении в кишечнике высокой пролифе-ративной клеточной активности. Гликолиз протекает в цитоплазме клетки, он не нуждается в участии кислорода для получения клеткой энергии. В ходе гликолиза в двух
реакциях субстратного фосфорилирования образуется четыре молекулы АТФ (в пересчете на молекулу глюкозы), однако, в подготовительной стадии две молекулы АТФ расходуются, таким образом, полезный энергетический выход гликолиза составляет 2 молекулы АТФ. Очевидно, что данной энергетической обеспеченности недостаточно, чтобы поддерживать высокозатратный механизм производства эпителиоцитом в^А, и слизистая оболочка вынуждена компенсировать его дефицит (в^А) количеством энтеро- и колоноцитов для компенсации нарушений в работе МТБ. Чтобы обеспечить необходимое количество в^А в просвете кишечника эпителий СОК вынуждена пролиферировать.
Таким образом, очевидна актуальность исследований, нацеленных на изучение работы МТБ с позиции объединяющих изменения в микробиоценозе кишечника, местном иммунитете и в пролиферативной активности СОК.
Цель исследования - изучить количественные и качественные характеристики в изменениях местного иммунитета, микробиоценоза кишечника и пролиферативной активности эпителия кишечника при СРК и ЯК.
Материалы и методы
Проведено сравнительное статистическое исследование в группе пациентов с СРК, ЯК и в контрольной группе здоровых людей. Диагноз СРК, ЯК устанавливали на основании характерных клинических признаков, данных инструментальных и лабораторных методов исследования. Средний возраст пациентов с СРК 49 лет. Средний возраст пациентов с ЯК 38 лет. Обследовано 97 человек, из них 45 пациентов с СРК, 32 - ЯК. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей. Исследование пируваткиназы кала (ТМ2) выполнено методом иммуно-ферментного анализа.
Материал для исследования местного иммунитета (в^А) в количестве 200-300 мкл получали во время эзо-фагогастродуоденоеюноскопии путем активной прицельной аспирации секрета из проксимального отдела тощей кишки. В качестве зонда была использована канюля для катетеризации Фатерова соска. После извлечения секрета в него для нейтрализации желудочных и кишечных пеп-тидаз добавляли 50 ед. контрикала. Контейнер с секретом погружали в жидкий азот, где и хранили до иммунологического исследования. Концентрацию в^А определяли методом радиальной иммунодиф фузии в геле по G. Мапаш. Постановку реакции осуществляли с помощью моноспецифических сывороток против в^А производства фирмы «Биомед» ЦНИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. В качестве геля использовали агар фирмы <^1x0». Содержание иммуноглобулина выражали в г/л.
Оценка синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) осуществлялась с помощью микробиологических методов исследования кала. Полученные результаты сравнивались с данными параллельно выполняемого анализа кала на дисбиоз.
Денисов Н.Л., Иванова Н.В.
КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ, ИММУННЫЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Математическая обработка полученных данных выполнена посредством электронных таблиц Microsoft Excel (Windows XP 2000), пакеты прикладных программ Statistica 6.0. Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики на персональном компьютере PC/AT Pentium-IV с использованием для определения достоверности отличий между значениями изучаемых показателей. Анализ различия частот при сравнении количественных признаков проведен при помощи определения критерия Стьюдента для параметрического распределения данных, анализ корреляционной зависимости между варьирующими признаками произведен при помощи определения корреляционного отношения. Статистически значимыми признавались различия с уровнем доверительной вероятности не менее 95% (р < 0,05).
Результаты и обсуждения
Получены достоверные различия в исследованных группах пациентов с СРК и ЯК. В контрольной группе ТМ2 = 1,2 ± 0,5 Е/мл. У пациентов с СРК ТМ2 = 5,82 ± 1,17 Е/ мл. Для пациентов, страдающих ЯК, ТМ2 = 20,1 ± 4,55 Е/мл. Сравнительная оценка значений ТМ2 между группами показала наличие высокодостоверных различий (р< 0,01).
Исследование микробиоценоза кишечника при хронических заболеваниях толстой кишки выявило изменения в составе кишечной флоры, дифференцированные по количественным и качественным параметрам.
Изучение микробиоценоза кишечника при ЯК зафиксировало достоверное по сравнению с контролем снижение титров основных представителей микробного пейзажа толстой кишки. Содержание полноценной кишечной палочки в 1 г кала при ЯК составило 2,98-0,62 Lg КОЕ/г, что на 3-4 порядка было ниже, чем в группе больных СРК.
Содержание E.coli в контрольной группе было достоверно выше, чем в группе ЯК 8,18-0,06 Lg КОЕ/г vs 2,98-0,62 Lg КОЕ/г (p < 0,001). В отличие от группы ЯК у пациентов с СРК по сравнению с контролем была отмечена лишь слабовыраженная тенденция к снижению количества полноценной кишечной палочки.
Снижение титра полноценной кишечной палочки во всех группах исследования сопровождалось усилением пролиферации дефектных форм E.coli.
У больных ЯК изменения этой части микробиоценоза кишечника были наиболее выраженными, что проявлялось статистически достоверными различиями при сравнении их с группой контроля (5,46 ± 0,51 Lg КОЕ/г против 2,56 ± 0,56 Lg КОЕ/г). Увеличение концентрации дефектных форм E.coli у больных СРК (3,89 ± 0,63 Lg КОЕ/г) было достаточно заметным, но недостоверным.
Изменение количественных и качественных показателей пролиферации E.coli у части больных хроническими заболеваниями кишечника сопровождалось появлением гемолитической кишечной палочки. Чаще она высевалась у пациентов, страдающих ЯК (44% случаев). Из 45 обследованных больных с СРК гемолитическая кишечная палочка была высеяна только в 3 случаях (6,6%). Средние
значения по группам исследования распределились соответственно - 2,27 ± 0,44 Lg КОЕ/г и 0,38 ± 0,21 Lg КОЕ/г. Достоверно большая концентрация данного микроорганизма наблюдалась у больных ЯК (p < 0,001). В контрольной группе ни у одного из практически здоровых людей не было зафиксировано роста гемолитической E.coli.
Снижение концентрации бифидобактерий было характерным признаком во всех группах больных хроническими заболеваниями кишечника. В сравнении с контролем максимальная депрессия бифидобактерий наблюдалась у пациентов, страдающих ЯК. Концентрация бифидобактерий в этих группах была достоверно ниже как по сравнению с контролем (4,63 ± 0,4 Lg КОЕ/г vs 8,59 ± 0,17 Lg КОЕ/г, p < 0,001), так и с группой СРК - 8,17 ± 0,19 Lg КОЕ/г (p < 0,001). Сравнение количества бифидобактерий у больных СРК с контролем выявило незначительную тенденцию к снижению титра данных микробов соответственно 8,17 ± 0,19 Lg КОЕ/г vs 8,59 ± 0,17 Lg КОЕ/г.
Количество бактероидов в анализах кала больных СРК (7,03 ± 0,36 Lg КОЕ/г vs 8,87 ± 0,31 Lg КОЕ/г; p < 0,001) характеризовалось отсутствием заметных различий с контролем. При сравнении значений данного показателя между группами исследования была выявлена статистически достоверная разница между ЯК и СРК соответственно 7,03 ± 0,36 Lg КОЕ/г vs 8,22 ± 0,4 Lg КОЕ/г (p < 0,05).
Концентрация лактобактерий у обследованных больных достоверно уменьшалась в направлении СРК - ЯК соответственно 7,53 ± 0,18 Lg КОЕ/г и 5,84 ± 0,23 Lg КОЕ/г. Различия с контролем во всех группах были статистически достоверными.
У больных с СРК концентрация энтерококков была близка к нормальным показателям. Отмечалась слабовы-раженная тенденция к усилению пролиферации энтерококков в группе больных ЯК соответственно 5,73 ± 0,27 Lg КОЕ/г и 6,53 ± 0,31 Lg КОЕ/г vs 5,95 ± 0,21 Lg КОЕ/г.
Титр сапрофитных стафилококков в группах СРК и ЯК был близок к контрольным значениям.
Изменения в спектре условно-патогенной кишечной микрофлоры при хронических заболеваниях кишечника были неоднородными и зависели от нозологической формы. При СРК лишь у 2 больных (4,4%) была отмечена пролиферация золотистого стафилококка. Напротив, в группе пациентов, страдающих ЯК, выявление роста данного микроорганизма в микробиологических посевах кала наблюдалось в 53%.Количественно это выражалось следующим образом: СРК - 0,78 ± 0,18 Lg КОЕ/г и ЯК - 2,06 ± 0,33 Lg КОЕ/г, при этом различия были достоверными.
Для пациентов, страдающих СРК и ЯК, оказалось характерным последовательное нарастание титра условно-патогенных бактерий семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter). Сравнительный анализ позволил установить достоверные различия количественных значений концентрации данных микроорганизмов в кале у больных ЯК, как в отношении СРК, так и контроля соответственно 3,7 ± 0,24 Lg КОЕ/г против 1,8 ± 0,23 Lg КОЕ/г и 1,19 ± 0,17 Lg КОЕ/г.
Денисов Н.Л., Иванова Н.В.
КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ, ИММУННЫЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Аналогичная динамика изменений при хронических заболеваниях кишечника оказалась характерной и для других представителей условно-патогенной микрофлоры. Концентрация протея при ЯК и СРК достоверно превышала аналогичный показатель в контроле соответственно 3,69 ± 0,18 Lg КОЕ/г и 1,58 ± 0,21 Lg КОЕ/г против 0,38 ± 0,13 Lg КОЕ/г. Сравнение между группами выявило достоверное усиление пролиферации протея в направлении СРК - ЯК.
При изучении концентрации дрожжеподобных грибов рода Кандида у больных хроническими заболеваниями кишечника достоверные различия были получены при сравнении групп исследования, как между собой, так и с группой контроля (0,92 ± 0,18 Lg КОЕ/г). Наиболее интенсивный рост Candida albicans наблюдался у больных ЯК (3,13 ± 0,02 Lg КОЕ/г), несколько менее выраженный у пациентов с СРК (1,78 ± 0,18 Lg КОЕ/г) .
Проведено исследование показателей местного иммунитета у больных с СРК (73 человека) и ЯК (51 человек) на основании анализа sIgA кишечного содержимого, контрольная группа составила 27 человек. В контрольной группе уровень sIgA составил 0,6 ± 0,045, у пациентов с СРК
0.54 ± 0,07, у пациентов с ЯК 0,32 ± 0,031 при уровне достоверности Р< 0,001. Так, у больных ЯК концентрация sIgA в содержимом проксимального отдела тощей кишки была почти в 2 раза меньше чем в контроле и у больных СРК.
Признаки синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) и изменения микробного пейзажа кишечника присутствовали в обеих группах исследования больных с СРК и ЯК и были тесно взаимосвязаны с активностью функции иммунного исключения тонкой кишки и выраженностью атрофических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТнК). При СРК изменения количественных и качественных параметров кишечной флоры были минимальными или умеренно выраженными. Для этих больных оказалось характерным наличие взаимосвязи между активностью секреции СОТнК sIgA, как со степенью ее обсеме-ненности аэробными бактериями (г = 0,29; p > 0,05), так и с концентрацией в кале лактобактерий (г = 0,47; p = 0,006). ЯК характеризовался значительно более выраженной обсеме-ненностью проксимального отдела тонкой кишки по сравнению с СРК. Достоверное ослабление функции иммунного исключения у больных с ЯК сопровождалось избыточным ростом условно-патогенной флоры и депрессией симбио-тических микроорганизмов. При этом возникло принципиально новое взаимоотношение между инфекционным и иммунным фактором, а именно - происходила замена положительной на отрицательную корреляционную связь между микробным числом сока тонкой кишки и концентрацией sIgA (г = -0,63; р = 0,001).
Выводы
1. По данным анализа кала на дисбиоз при СРК и при ЯК в большей степени наблюдаются нарушения микрофлоры кишечника, характеризующиеся дефицитом бифидобактерий, бактероидов, лактобацилл, изменением ферментативных свойств E.coli и повышением
содержания условно-патогенных микроорганизмов. Проявления СИБР в микробиоценозе кишечника при хронических заболеваниях кишечника зависят от локализации и тяжести патологического процесса.
2. При СРК и особенно ЯК уровень пролиферативной активности кишечного эпителия значительно (в разы) превышает таковой по сравнению с результатом практически здоровых людей.
3. В исследовании было установлено, что у пациентов, страдающих язвенным колитом, по сравнению с контролем и пациентами, страдающими СРК, отмечалось развитие достоверной депрессии функции иммунного исключения.
Литература
1. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Никулина И.В., и др. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - № 2. - С. 67-71.
2. Валуйских Е.Ю., Курилович С.А., Светлова И.О. и др. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - 2 (136). - С. 81-89.
3. Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г., Ткачев А.В. Оценка распространенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в Ростовской области. - Гастроэнтерология Юга России, г. Ростов-на-Дону, 2009. - C. 103-104.
4. Денисов Н.Л. Иммунная система и микробиоценоз пищеварительного тракта при хронических заболевания желудка и кишечника // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - 2011. - С. 51-55.
5. Зотина М.М., Логинов А.С., Царегородцева Т.Н. Иммунная система и болезни органов пищеварения // М.: Медицина, 1986. - 256 с.
6. Кононов А.В., Мальков П.Г., Харенко О.А. Экспрессия тканевых антигенов и лимфопролиферативный ответ при хеликобактер-ассоциированных заболеваниях желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. - Т. VII, № 5. - С. 30-31.
7. Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Иммунная система и заболевания желудочно-кишечного тракта // Вестн. РАМН. - 1997. - №11. - С.13-17.
8. Balfour R., Mazmanian PhD, Sartor M.D., Sarkis K. Intestinal Microbes in Inflammatory Bowel Diseases // The American journal of gastroenterology supplements.
- 2012. - N1. - P. 15-21.
9. Belousova E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia // Falk Symposium. - 2006.- P. 31.
10. Brandtzaeg P. Role of J chain and secretory component in receptor mediated glandular and hepatic transport of immunoglobulins in man // Scand. J. Immunol.
- 1985. - Vol. 22, N2. - P.111-146.
11. Brandtzaeg P., Haraldsen G., Rugtveit J. Immunopathology of human inflammatory bowel disease // Springer Semin. Immunopathol. - 1997. - Vol. 18, N4. - P. 555-589.
12. Brandtzaeg P., Scott H., Valnes K. et al. The human gastrointestinal secretory immune system in health and disease // Scand. J. Gastroenterology. - 1985.
- Vol. 20, Suppl. 114. - P. 17-38.
13. Doe W.F. The intestinal system // Gut. - 1989. - Vol. 30, N12. - P.1679-1685.
14. Eckburg P.B., Relman D.A. The role of microbes in Crohn's disease.//Clinical Infectious Diseases. - 2007. - Vol 44, N2. - P. 256-262.
15. Gardet A., Khor B., Xavier R.J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease // Nature. - 2011. Vol 474, P. 307-317.
16. Sartor R.B. Microbial influences in inflammatory bowel diseases.Gastroenterolo-gy// - 2008. - 134(2), P. 577-594.
17. Sartor R.B. Genetics and environmental interactions shape the intestinal microbio-me to promote inflammatory bowel disease versus mucosal homeostasis// Gastroenterology. - 2010. - 139(6), P. 1816-1819.
18. Stempak J.M., Waterman M., Xu W. et al. Distinct and overlapping genetic loci in Crohn's disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis// Inflammatory Bowel Diseases. - 2011. 17(9), P. 1936-1942.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
e-mail: nmhc@mail.ru
