CC BY
49
Денисов Н.Л., Иванов А.В., Иванова Н.В.
КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Денисов Н.Л., Иванов А.В., Иванова Н.В. УДК: 616.348-002.44-092
Национальный Медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургский клинический комплекс
CLINICAL, IMMUNOLOGICAL, GENETIC AND MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF THE PATHOGENESIS OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME AND ULCERATIVE COLITIS
Denisov N.L., Ivanov A.V., Ivanova N.V.
Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника и СРК
На сегодняшний день этиология язвенного колита (ЯК) не установлена. Как следствие этого - не всегда успешное лечение, формирование резистентности к базисным средствам терапии, присоединение тяжелых, опасных для жизни осложнений. Социальная значимость проблемы ЯК определяется существенным снижением качества жизни больных, частой утратой трудоспособности и выходом на инвалидность лиц молодого возраста, высокими экономическими затратами [1].
Такой эпидемиологический показатель, как распространенность, при ЯК установить трудно. Организация скрининговых исследований при этом сложна, трудоемка и требует больших финансовых вложений. Большинство авторов исходят из того, что практически у всех больных отмечаются клинические симптомы заболевания, вынуждающие обращаться за медицинской помощью. Таким образом, регистрация подобных обращений адекватно отражает истинную частоту воспалительных заболеваний кишечника [1].
По данным, приведенным в различных источниках, распространенность ЯК в разных регионах мира колеблется в широких пределах [1]. Число больных ЯК составляет от 1 до 20 случаев на 100000 человек в год, а распространенность от 8 до 246 на 100000 человек в год [15]. В последние годы во всем мире, особенно в промыш-ленно развитых странах с высоким уровнем жизни, наблюдается тенденция к росту всех нозологических форм, отнесенных к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК). Ожидается «эпидемия» ВЗК в странах Восточной Европы и России [1, 17].
Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенной и, соответственно, широко изучаемой патологией желудочно-кишечного тракта. Актуальность проблемы СРК определяется его распространенностью. На земном шаре от проявлений СРК страдают около миллиарда жителей.
В настоящее время активно изучается постинфекционная этиология данного заболевания. Связь кишечной инфекции и последующего формирования СРК была выявлена в ретроспективных исследованиях еще в 1950 и 1962 годах. В работах, посвященных изучению функциональных расстройств, было определено, что постинфекционная форма составляет, в среднем, от 6% до 17% среди всех случаев СРК и от 7% до 33% больных, перенесших острую кишечную инфекцию, страдают впоследствии от симптомов заболевания [6]. Острые воспалительные заболевания толстой кишки обладают определенным клиническим сходством с СРК и часто предшествуют его развитию [24]. Было показано, что у половины больных, перенесших дизентерию и другие острые кишечные инфекции, в последующем возникает дисфункция кишечника (боли в животе и нарушения стула) [6].
ВЗК характеризуются неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки. При ЯК воспаление, как правило, не покидает пределов слизистой оболочки, распространяется непрерывно по толстой кишке, как правило, в проксимальном направлении.
Причины развития ВЗК до настоящего времени окончательно не установлены. В основе патогенеза лежат грубые повреждения иммунных механизмов, но антигены, вызывающие эти изменения, на сегодняшний день неизвестны. Обсуждаются 4 основные этиологические гипотезы ЯК.
1. Наличие специфического неидентифицированного инфекционного возбудителя. Однако многократные попытки доказать инфекционную природу ЯК успехом не увенчались. Тем не менее, изменения в кишечном микробиоценозе рассматриваются как один из главных стимулов, приводящих к извращенному иммунному ответу.
2. Повышенная проницаемость кишечного барьера и последующая избыточная активация постэпителиальных иммунных механизмов нормальным внутрипрос-ветным антигеном (скорее всего - микробным).
Денисов Н.Л., Иванов А.В., Иванова Н.В. КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
3. Приобретенный срыв (отмена) иммунологической толерантности к нормальному внутрипросветному антигену (пищевому или микробному).
4. Генетически обусловленная аномалия местного иммунного ответа на нормальный внутрипросветный антиген (или антигены).
Возможно также сочетание этих факторов (наследуемое несовершенство механизмов контроля иммунологической толерантности и интенсивности иммунного ответа в сочетании с повышенной проницаемостью кишечной стенки [1], нарушением в работе микробно-тка-невого комплекса [4]). В результате формируется каскад иммунных и аутоиммунных реакций в стенке кишки и организме в целом [1, 2, 10, 26].
Адаптивный иммунитет и генетические факторы в развитии ЯК и СРК
Детальное изучение звеньев патогенеза воспаления при ЯК позволит идентифицировать конкретные причины, вызывающие активацию той или иной субпопуляции лимфоцитов, и определить специфические подходы к лечению[1].
Нарушение цитокинового баланса считается характерным для патогенеза тяжелого хронического воспаления желудочно-кишечного тракта человека. При язвенном колите преобладают клетки с цитокиновым профилем, характерным для ^2-клеток, которые се-кретируют ИЛ-4, -5, -6, -10 и -13 и стимулируют синтез В- лимфоцитами иммуноглобулинов, особенно IgG1, IgE
и IgA [4].
Перспективным представляется исследование генетического полиморфизма, определяющего особенности экспрессии регуляторных цитокинов при ВЗК [1].
Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к ЯК, активно изучаются гены фактора некроза опухоли а (TNF-a), рецепторов моноцитов CD14. Защита на местном уровне после попадания в ткани патогена создается путем развития типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями - гиперемия, отек, нарушение функций. Начало этой реакции связано с первичным распознаванием клетками миеломоноцитарного ряда сходных структурных компонентов различных патогенов, называемых молекулярными паттернами - PAMP (pathogen-associated molecular patterns).
Примером молекулярного паттерна служат липо-полисахариды (ЛПС) грамотрицательных бактерий. Кишечник является их главным источником в организме человека. Небольшие дозы ЛПС считаются полезными вследствие их способности повышать неспецифическую резистентность к инфекциям и опухолям. Барьерная функция кишечника предотвращает проникновение потенциально-патогенной флоры в кровоток, однако нарушения в этом механизме приводят к транслокации ЛПС, а иногда и целых бактерий, из кишечника в близлежащие лимфоузлы и кровь.
Установлено, что и позитивные, и негативные эффекты ЛПС опосредуются эндогенными клеточными медиаторами. В транспорте и связывании ЛПС участвуют гликопротеины СD14 - растворимая форма, локализованная в плазме и обеспечивающая взаимодействие ЛПС с немиелоидными клетками (эндотелиальными и эпителиальными), и мембраносвязанная, функционирующая в качестве рецептора ЛПС на миелоидных клетках, в том числе моноцитах (макрофагах). Клеточный рецепторный комплекс для ЛПС состоит из нескольких молекул: основной компонент данного комплекса TLR-4 обеспечивает распознавание ЛПС, мембранная рецепторная молекула CD14 повышает аффинность комплекса к ЛПС, адаптер-ная молекула MD2 стабилизирует весь комплекс. Рецептор CD14 не имеет внутриклеточной части, нужной для проведения активационного сигнала. Его функция сводится к связыванию ЛПС и формированию высокоаффинного рецепторного комплекса вместе с TLR-4. Несмотря на отсутствие функции непосредственного проведения сигнала, без молекулы CD14 не формируется высокоаффинный рецепторный комплекс и распознавание ЛПС нарушается. Кроме того, CD14 связывает компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий (пеп-тидогликаны и липотейхоевую кислоту) и способствует их распознаванию TLR-2 [1, 20].
Ген рецептора моноцитов CD14 локализован в длинном плече 5-й хромосомы. В настоящее время изучается связь генетического полиморфизма указанного гена с ВЗК, но данные немногочисленны и часто неоднозначны для разных популяций [1, 19].
ТОТ-а - провоспалительный и иммунорегуляторный цитокин, синтезируемый моноцитами, макрофагами и Т-клетками. Он участвует в индукции лихорадки, обладает цитотоксической функцией против опухолей и клеток, инфицированных бактериями и вирусами [1, 21].
Ген ТОТ-а, секвенированный и клонированный в 1985 г., локализован на коротком плече 6-й хромосомы, состоит из четырех экзонов. Продукт гена - белок из 157 аминокислот, многофункциональный провоспали-тельный цитокин. Одним из самых мощных индукторов ТОТ-а считают бактериальные липополисахариды, которые в избытке находятся в просвете кишки как при ЯК, поэтому нарушение микрофлоры, сопутствующее ВЗК, может быть причиной его избыточной экспрессии. Полиморфизм промоторной части гена Т/А определяет интенсивность экспрессии ТОТ-а . Показана связь полиморфизма с индивидуальными особенностями воспаления, предрасположенностью к различным заболеваниям (например, хронической обструктивной болезни легких, сахарному диабету I типа, псориазу и др.) и к тяжести их течения. Получены данные о влиянии генетического полиморфизма гена ТОТ-а на клиническое течение ВЗК, но результаты исследований противоречивы [1,11,12].
С другой стороны доказательством активного участия иммунной системы в патогенезе СРК является то, что практически у всех пациентов с длительным (многолет-
Денисов Н.Л., Иванов А.В., Иванова Н.В.
КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
ним) течением СРК выявляются признаки лимфоидной гиперплазии слизистой кишечника [7, 6].
Проведены исследования, в которых была выявлена связь СРК с генами TLR9, IL-6 и CDH1 [13].
Местная иммунная система и микробиоценоз при ЯК и СРК
Возникновение и развитие хронических воспалительных заболеваний кишечника обусловлено нарушениями в единой трехмерной системе взаимодействий между эпителиальной выстилкой пищеварительного тракта, его микрофлорой и местной иммунной системой [5] .
Весь механизм местной иммунной системы защиты слизистой оболочки можно условно разделить на 3 компонента: иммунное исключение или первая линия защиты, иммунная регуляция и иммунная элиминация или вторая линия защиты.
Иммунное исключение - это защита слизистой оболочки, ответ всех звеньев местного иммунитета, однако ведущим фактором, по мнению всех исследователей, служит sIgA . Он синтезируется плазматическими клетками в lamina propria. Интестинальные эпителиальные клетки продуцируют секреторный компонент, который защищает молекулу иммуноглобулина от протеолиза и экспрессируют рецепторы для полимерного IgA на базолатеральном конце, которые облегчают акцепцию и трансцеллюлярный транспорт IgA к апикальной поверхности ИЭК. Секретируемый продукт называется секреторным IgA (sIgA).
Этот иммуноглобулин благодаря своим уникальным свойствам обеспечивает иммунное исключение микроорганизмов и многочисленных чужеродных веществ. При этом длительно сохраняет свою структуру, так как не расщепляется микробными протеазами. Таким образом, sIgA ограничивает индукцию системного ответа, исключая массивное проникновение антигенов во внутреннюю среду организма.
Иммунная регуляция - это клетки, напрямую не относящиеся к иммунной системе, но выполняющие многочисленные иммунотропные функции в слизистой оболочке. Например, клетки эпителия пищеварительного тракта, а также эндотелий капилляров и венул. Данные клетки обладают соответствующим рецепторным аппаратом и вырабатывают иммунотропные цитокины, с помощью которых принимают активное участие в регуляции местной иммунной системы. Ключевую роль в регуляции иммунной системы играют антигенпре-зентирующие клетки и Т-лимфоциты. Стимулом для первой линии защиты является контакт с различными антигенами, в основном с микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности (липополисахаридами, токсинами и т.д.).
Иммунная элиминация - это механизм удаления чужеродных антигенов, которые проникают через эпителиальный барьер. Иммунная элиминация обуславливается сбалансированными реакциями гуморальной
(иммуноглобулины А, G и М) и клеточной (располо-женныые в собственной пластинке слизистой оболочки мононуклеарные и полиморфноядерные фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические лимфоциты и К-клетки) природы. IgA ингибирует неблагоприятные воспалительные и цитотоксические реакции, вызываемые IgG-антителами, является антагонистом и в отношении воспалительного эффекта IgE [4].
При патологических состояниях нарушения кишечной флоры характеризуются чаще всего дефицитом бифидобактерий, бактероидов, лактобацилл, изменением ферментативных свойств E.coli и повышением содержания условно-патогенных микроорганизмов. Развитие синдрома избыточного бактериального роста при хронических воспалительных неинфекционных заболеваниях ассоциируется с усилением пролиферации условно-патогенных микроорганизмов в тонкой кишке, в основном относящихся к фекальной флоре - Klebsiella, Citrobacter, Euterobacter, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Pectobact-erium, Staphylococcus, Candida . Изменения в микрофлоре кишечника определяются у 75-90% больных с острыми и хроническими гастроэнтерологическими заболеваниями и практически у всех пациентов с острыми кишечными инфекциями [3].
У здоровых людей продукция IgA в пищеварительном тракте значительно превышает синтез остальных классов иммуноглобулинов. У пациентов, страдающих ЯК, концентрация данного иммуноглобулина и его субпопуляций в крови значительно превосходит таковую при острых кишечных инфекциях, а также при СРК. В основном происходит наработка антител к непатогенным штаммам E.coli, B.fragilis, K.aerogenes, Ent.faecalis и C.perfringens. По мнению многих исследователей, ЯК обусловлен чрезмерной реакцией местной иммунной системы против бактериальных антигенов кишечного просвета и нарушением толерантности к нормальной резидентной флоре [9]. При ЯК в lamina propria присутствуют активированные Т-клетки, повышена продукция IgG антител специфичных к бактериям-комменсалам, снижена секреция секреторного компонента и sIgA и при этом повышена концентрация мономерного IgA. В целом, чрезмерный IgG-опосредованный иммунный ответ в интестинальной слизистой направлен против нормальной флоры кишечника и антигенов эпителиальных клеток. Факторы, усиливающие проницаемость кишечной слизистой (инфекция, стресс), которая проявляется усилением контактов с микробными антигенами, могут провоцировать рецидив ЯК.
В последнее десятилетие получило распространение представление о том, что антигены не только патогенной, но и резидентной гастроинтестинальной флоры могут играть роль в патогенезе неинфекционных хронических воспалительных заболеваний ЖКТ. Антигены наиболее часто встречающихся возбудителей кишечных инфекций (шигелл, сальмонелл, иерсиний) были выявлены в копро-фильтратах и в составе ЦИК у 60% больных с хрониче-
Денисов Н.Л., Иванов А.В., Иванова Н.В. КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
скими заболеваниями кишечника (чаще в осенне-зимний период, чем в весенние месяцы). Установлено, что 23% пациентов с ЯК позитивны по Н.р., из них у 80% были определены антитела к белку CagA, т.е. распространение Н.р. у больных с ЯК относительно ниже, но экспрессия антител к CagA значительно выше, чем в контрольной группе. Таким образом, иммунный ответ на Н.р. у пациентов с ЯК изменен.
В исследованиях некоторых авторов указывается на патогенетическую роль Listeria, E.coli и Streptococcus, а также некоторых вирусов при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Они считают, что в ряде случаев у генетически предрасположенных индивидов представители резидентной флоры могут вызвать хронические воспалительные заболевания. Частота выявления бактериальных L-форм некоторых представителей данной флоры в биоптатах пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона высокодостоверно превышает таковую в контрольных биоптатах. Индукции L-форм может способствовать высокий уровень сывороточного лизоцима, присущий пациентам ЯК.
Продукты патогенных штаммов E.coli ингибируют продукцию лимфокинов митоген-активированными мононуклеарами периферической крови [8]. В работе J.-T. Klapproth et al. (1995) доказано, что патогенные штаммы E.coli могут секретировать факторы, ингибирующие продукцию лимфоцитами слизистой провоспалитель-ных цитокинов, и тем самым вмешиваться в патогенез заболевания [8],
U. Pirzer et al. [18] исследовали иммунный ответ на стимулирующие антигены - убитые нагреванием E.coli, Candida albicans, Mycobacterium tuberculosis, анатоксин столбняка и рекомбинантный белок HSP65 из семейства белков теплового шока, способных активировать иммунную систему у пациентов с ЯК и БК.Аналогичные результаты были получены в исследовании R. Duchmann et al. [16]. Они сделали вывод, что продукты кишечной микрофлоры поддерживают хронический и иммунологически сбалансированный воспалительный ответ в кишечнике - «физиологическое воспаление». Мононуклеары из пе-риф ерической крови и lamina propria здоровых и больных ЯК в ремиссии не пролиферируют in vitro. Напротив, в этих же условиях они демонстрируют выраженный про-лиферативный ответ на экспозицию с гетерологичным бактериальным гомогенатом.
При обострении хронических воспалительных заболеваний пищеварительного тракта Т-лимфоциты, мигрируя в слизистую оболочку, активируются в ответ на антигены резидентной микрофлоры, на основании чего было предположено, что чрезмерная иммунная активность при этих заболеваниях ассоциирована с потерей толерантности к кишечной микрофлоре [4].
У больных с СРК без диареи на фоне нормальной слизистой оболочки тонкой кишки концентрация sIgA близок к норме. У пациентов с СКР с диареей, синдромом мальабсорбции sIgA снижается, а нарушения в микробио-
ценозе увеличиваются. Активность секреции sIgA находится в положительных корреляционных взаимоотношениях с морфометрическими показателями нормальной слизистой оболочки тонкой кишки. При этом отмечено тесное сопряжение процессов синтеза мономерного ^А и его секреторной формы, а также реципроктные взаимоотношения с продукцией IgG. Указанные взаимосвязи, но выраженные в большей степени, характерны и для больных с синдром раздраженного кишечника с диареей, у таких пациентов снижается синтез sIgA.
При СРК изменения количественных и качественных параметров кишечной микрофлоры минимальными или умеренно выраженны. Для этих больных характерно наличие взаимосвязи между активностью секреции слизистой оболочки тонкой кишки sIgA как со степенью ее обсемененности аэробными бактериями, так и с концентрацией в кале лактобактерий, которая в том числе находится в обратной зависимости с IgG. При заболеваниях тонкой кишки и ЯК значительно более выражена обсемененность проксимального отдела тонкой кишки по сравнению с СРК. Подобное разделение пациентов с хроническими заболеваниями кишечника совпадает с активностью функции иммунного исключения тонкой кишки и выраженностью атрофических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки [4].
Заключение
Таким образом, на современном этапе изучения этиологии и патогенеза СРК и ЯК остается ряд нерешенных вопросов: недостаток знаний касательно изменений в иммунной системе, свойственных той или иной нозологической форме [4, 23, 22,14], неизвестны антигены, инициирующие эти изменения. Недостаточно исследованы генетические факторы в этиологии. Учитывая отсутствие закономерных теоретических представлений о причинах возникновения ЯК, представляется логичным поиск патогенетических состояний или заболеваний, предрасполагающих к развитию ЯК. Иными словами, корректно предположить существование преморбидного состояния в кишечнике человека, приводящего в условиях генетически детерминированных нарушений в иммунной системе к развитию ВЗК. Очевидно, что, если это возможно, то в отношение, по крайней мере, только одного заболевания - синдрома раздраженного кишечника (СРК), который сопровождается, хотя и на порядок менее выраженными, но хроническими воспалительными изменениями в слизистой оболочке толстой кишки [25].
Литература
1. Валуйских Е.Ю., Светлова И.О., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Максимов В.Н., Воевода М.И. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника // Российский журнал гастроэнтерологоии. - 2008.
- Т. 18. - №6. - С. 68-74.
2. Громова А.Ю. , Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1.
- С. 12-17.
3. Денисов Н.Л. Причины возникновения и пути коррекции дисбактериоза кишечника. - СПб.: Б.и., 1997. - 16 с.
Денисов Н.Л., Иванов А.В., Иванова Н.В.
КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
4. Денисов Н. Л. Иммунная система и микробиоценоз пищеварительного тракта при хронических заболевания желудка и кишечника. // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - 2011. - С. 51-55.
5. Денисов Н.Л., Ивашкин В.Т. Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях кишечника // РЖГГК. - 2009. - Т. 19. - №6. - С. 11-16.
6. Мартынов А.И., Макарова И.А., Шилов А.М. Синдром раздраженного кишечника - патогенетические механизмы // Лечащий врач, 2010. - № 5. С. 52-56.
7. Осина В.А., Рогозина В.А., Сильвестрова С.Ю. Синдром раздраженного кишечника: некоторые аспекты состояния абсорбционной функции толстой кишки // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2000. № 4. - С. 64-66.
8. Abraham J.M., Donnenberg M.S., James S.P., Klapproth J.-T. Secreted products of enteropathogenic E. coli (EPEC) inhibit lymphokine production by mucosal lymphocytes // Infect Immun.- 1995 June; 63(6): 2248-2254.
9. Agüero R., Lin H.C., Othman M. Alteration in intestinal microbial flora and human disease// Curr. Opin. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 24, N1. - P. 11-16.
10. Ahmad T., Satsangi J. et al. The genetics of inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 15, N 6. - P. 731-748.
11. Bernstein C.N., Cantor M.J., Nickerson P. The role of cytokine gene polymorphisms in determining disease susceptibility and phenotype in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N 5. - Р. 1134-1142.
12. Bid H.K., Gho-shal U.C., Mittal R.D., Manchanda P.K. Analysis of polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in inflammatory bowel disease: study from northern India // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22, N 6. - Р. 920-924.
13. Burton D, Busciglio I, Camilleri M, Carlson P, McKinzie S, Zucchelli M, D'Amato M, Zinsmeister AR. Genetic susceptibility to inflammation and colonic transit in lower functional gastrointestinal disorders: preliminary analysis.// Neuroga-stroenterol Motil. - 2011. - 0ct;23(10): 935-e398.
14. Byrne B., Carton J., Madrigal-Estebas L. et al. CD4+CD8+ human small intestinal T cells are decreased in coeliac patients, with CD8 expression downregulated on intra-epithelial T cells in the active disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004.
- Vol.16, N 10. - P. 957-958.
15. Danese, S., Fiocci, C. Ulcerative colitis. //The New England Journal of Medicine,
- 2011. - 365-1713-1725.
16. Duchmann R., Hermann E. Kaiser I. et al. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatoty bowel disease // Clin. Exp. Immunol.
- 1995. - Vol. 102, N 3. - P. 448-455.
17. Ekbom A. The IBD epidemiology // A report from the 1st International meeting on chronic inflammatory bowel disease. - Madrid, 2000. - May 4-5.
18. Fleischer B., Hermann E., Meyer zum Buschenfelde K.H., Pirzer U., Schas-anhaar A. Reactivity of infiltrating T lymphocytes with microbial antigens in Crohn's disease // Lancet. - 1991. - Vol. 338, N 8777. - P. 1238-1239.
19. Griga T., Klein W., Tromm A. et al. Interaction of polymorphisms in the CARD15 and CD14 genes in patients with Crohn disease // Scand. J. Gastroenterol. - 2003.
- Vol. 38, N 8. - P. 834-836.
20. Henderson B., Poole S., Wilson M. Bacterial modulins: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis // Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 60, N 2. - P. 316-341.
21. Holmes C.L., Russell J.A., Walley K.R. Genetic polymorphisms in sepsis and septic shock: role in prognosis and potential for therapy // Chest. - 2003. - Vol. 124.
- P. 1103-1115.
22. Lin H.C. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome // JAMA. - 2004. - Vol.292, N 7. - P. 852-858.
23. Shi H.N., Walker A. Bacterial colonization and the development of intestinal defences // Can J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18, N8. - P. 493-500.
24. Spiller RC. Overlap between irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease //Digestive diseases. - 2009. - 27 Suppl 1:48-54
25. Wouters M.M. New insight in the pathogenesis of functional gastrointestinal disorders: association between genetics and colonic transit.// Neurogastroenterol Motil. 2011 Oct; 23(10):893-7.
26. Zeitz M. Role of immunological mechanisms in inflammatory bowel disease // Innovative concepts in inflammatory bowel diseases. Falk Symposium -N 105, 1998.
- P. 33.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru
